ΑΝΑ Χ. ΑΘ. ΚΑΛΑΪΤΖΉΣ // Καθηγητής Ουρολογίας Παν. Θράκης 2 ADVANCED PROSTATE CANCER CONSENSUS CONFERENCE (APCCC) 2015 IN ST. GALLEN C. THOMAS, M. BÖGEMANN, F. KÖNIG, S. MACHTENS, M SCHOSTAK, T STEUBER, A. HEIDENREICH Εισαγωγή Η θεραπεία του μεταστατικού ευνουχοάντοχου καρκίνου του προστάτη (mcrpc) βίωσε την τελευταία δεκαετία σημαντικές αλλαγές. Ενώ οι θεραπευτικές δυνατότητες που είχαμε στη διάθεσή μας μέχρι το 2004 είχαν μόνο μια παρηγορητική δράση, χωρίς να αυξάνουν την ολική επιβίωση, μπορεί σήμερα να επιτευχθεί ένας μέσος χρόνος ολικής επιβίωσης περί τα 3 έτη με τη διαδοχική χορήγηση μοντέρνων φαρμάκων. Στα φάρμακα που βελτιώνουν το προσδόκιμο ζωής ανήκουν εκτός των Ταξανών Δοσιταξέλη και Καμπαζιταξέλη οι καινοτόμες ενδοκρινικές ουσίες Αμπιρατερόνη και Ενζαλουταμίδη όπως επίσης και το Ράδιο-223. Το δίλλημα όμως, ότι δεν υπάρχουν ακόμα προοπτικές συγκριτικές μελέτες μεταξύ αυτών των φαρμάκων και ότι έτσι δεν μπορεί να διασαφηνιστεί ποιο φάρμακο οφείλει να χορηγηθεί από ποια χρονική στιγμή και με ποια σειρά συνεχίζει να παραμένει. Επίσης και η παρακολούθηση της νεοπλασματικής θεραπείας όπως επίσης και οι παράμετροι για την εκτίμηση της προόδου της νόσου οφείλουν να προσδιοριστούν με σαφήνεια. Όχι μόνο στο στάδιο της ευνουχοαντοχής αλλά ακόμα και στον ορμονοάθικτο μεταστατικό καρκίνο του προστάτη υπάρχει ανάγκη αποσαφήνισης της ορθής θεραπείας. Ασαφές παραμένει ακόμα το αν κάποιος οφείλει να αρχίσει με ένα μέγιστο ανδρογονικό αποκλεισμό (CAB) ή με μια ανδρογονική στέρηση (ADT) ως μονοθεραπεία. Εκτός αυτού τα αποτελέσματα των μελετών είναι αντικρουόμενα, αναφορικά με μια εξαρχής συνδυαστική θεραπείας με Ταξάνες και ADT. Για να συζητηθούν οι άνω αναφερόμενες διαμάχες γύρω από το μεταστατικό καρκίνο του προστάτη, το Μάρτιο αυτού του έτους συναντήθηκε στο St. Gallen της Ελβετίας μια ομάδα εμπειρογνωμόνων, αποτελούμενη από 41 άτομα από 17 χώρες. Σκοπός αυτού του συνεδρίου για την επίτευξη συμφωνίας (Advanced Prostate Cancer Consensus Conference (APCCC) ήταν να διατυπωθούν οδηγίες αναφορικά με τη διαγνωστική και τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του προστάτη (ορμονοάθικτου και ευνουχοάντοχου). Τα αποτελέσματα δημοσιεύτηκαν στο περιοδικό Annals of Oncology (1). Ενώ ένα μέρος των συστάσεων είναι κατανοητό, κάποιες τοποθετήσεις, λαμβάνοντας υπόψη την επίκαιρη βιβλιογραφία, πρέπει να αξιολογηθούν με προσοχή. Στα δημοσιευμένα στοιχεία παίρνουμε τώρα θέση ως γερμανική επιτροπή εμπειρογνωμόνων, η οποία παρακολούθησε το συνέδριο. Ο μεταστατικός ορμονοάθικτος καρκίνος του προστάτη Οι αντικρουόμενες θέσεις αναφορικά με τη θεραπεία του μεταστατικού ορμονοάθικτου καρκίνου του προστάτη (mhpca) μπορούν να επικεντρωθούν σε 4 σημεία. 1. Αποσαφήνιση της αξίας της διακοπτόμενης ανδρογονικής στέρησης (ADT) στην κλινική καθημερινότητα, 2. Ερώτημα για τον εξ αρχής μέγιστο ανδρογονικό αποκλεισμό (CAB), 3. Ένδειξη για συνδυασμό μεταξύ ADT και Ταξανών ως αρχική θεραπεία και επίσης 4. Ένδειξη για τη χρήση οστεοπροστατευτικών φαρμάκων. Μια σημαντική διατύπωση των εμπειρογνωμόνων στο St. Gallen είναι, ότι οφείλει πλέον να χρησιμοποιείται ο όρος «hormonnaive» (ορμονοάθικτος) και όχι «ορμονοευαίσθητος» ή «ευνουχοευαίσθητος». Ο λόγος είναι ότι όχι όλα τα ορμονοάθικτα καρκινώματα του προστάτη είναι ταυτόχρονα και ορμονο- ή ευνουχοευαίσθητα. 28
Διακοπτόμενη vs συνεχόμενη ανδρογονική στέρηση σε μεταστατικό ορμονοάθικτο καρκίνο του προστάτη Μέχρι σήμερα θεωρείτο, ότι ο διακοπτόμενος ανδρογονικός αποκλεισμός είναι ισάξιος του συνεχόμενου αναφορικά με το ογκολογικό αποτέλεσμα. Αυτό όμως έρχεται να ανατρέψει η μελέτη SWOG- 9346 με 1500 τυχαιοποιημένους ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη (2). Η ολική επιβίωση ήταν μεγαλύτερο σε ασθενείς με συνεχόμενη ανδρογονική στέρηση από ότι σε αυτούς με διακοπτόμενη 5,8 vs 5,1 έτη. Σε ασθενείς με μικρό καρκινικό φορτίο η διαφορά ήταν μάλιστα μεγαλύτερη 6,9 vs 5,4 έτη. 76% των ειδικών στο St. Gallen θα πρότεινε το διακοπτόμενο ανδρογονικό αποκλεισμό μόνο σε επιλεγμένα περιστατικά. Κατά 94% επικράτησε όμως ομοφωνία μεταξύ των ειδικών, ότι η δυνατότητα μιας διακοπτόμενης ανδρογονικής στέρησης οφείλει να συζητηθεί με τον ασθενή. Τοποθέτησης της γερμανικής ουρολογικής εταιρείας Συμμεριζόμαστε τις απόψεις των ειδικών στο St. Gallen, ότι η συνεχόμενη ανδρογονική στέρηση οφείλει να διενεργείται στο μεγαλύτερο μέρος των ασθενών με μεταστατικό ορμονοάθικτο καρκίνο του προστάτη. Τα δεδομένα της μελέτης SWOG-9346 δεν επιτρέπουν μια καθολική σύσταση για διακοπτόμενη ανδρογονική στέρηση στην καθημερινή πράξη, διότι αυτή υπολείπεται αναφορικά με το ογκολογικό αποτέλεσμα και ένα πιθανό όφελος σε ποιότητα ζωής είναι οριακό. Εάν οι ασθενείς παρουσιάσουν σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες υπό ανδρογονική στέρηση, η διακοπτόμενη μορφή της είναι μια επιλογή και οφείλει να συζητηθεί με όλα της τα πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα. Σε περίπτωση που ληφθεί απόφαση για διενέργεια μιας διακοπτόμενης ανδρογονικής στέρησης τότε είναι πτώση της τιμής του PSA μέσα στους 7 πρώτους μήνες ένας καλός καταλυτικός δείκτης. 75 μήνες επί ενός PSA ναδίρ <0,2 ng/ml 44 μήνες επί ενός PSA ναδίρ 0,2 4 ng/ml 13 μήνες επί ενός PSA ναδίρ > 4 ng/ml ΑΝΑ Ενώ σε ένα PSA ναδίρ <0,2 ng/ml μια διακοπτόμενη ανδρογονική στέρηση θα ήταν, λόγω της εξαιρετικής πρόγνωσης, μια εν δυνάμει επιλογή, σε ένα PSA ναδίρ > 4 ng/ml οφείλει να διενεργείται ένας συνεχόμενος ανδρογονικός αποκλεισμός. Εάν η ανδρογονική στέρηση χορηγήθηκε λόγω μιας προόδου του PSA μετά από μια τοπική θεραπεία, μπορεί να αυτή να διενεργείται σε διακοπτόμενη μορφή χωρίς κανένα μειονέκτημα αναφορικά με την επιβίωση (3). Μέγιστος ανδρογονικός αποκλεισμός εξ αρχής ή μονοθεραπεία ανδρογονικής στέρησης; Εάν διενεργείται μια ανδρογονική στέρηση, αυτή διενεργείται με τη μορφής ενός χειρουργικού ή ενός φαρμακευτικού ευνουχισμού. Εναλλακτικά δύναται να χορηγηθεί μονοθεραπεία με ένα μη στεροειδές αντιανδρογόνο σε υψηλές δόσεις. Τα ερώτημα είναι, εάν ένα μέγιστος ανδρογονικός αποκλεισμός, δηλαδή ευνουχισμός (χειρουργικός ή φαρμακευτικός) συν ένα αντιανδρογόνο προσφέρει κάποια πλεονεκτήματα αναφορικά με το ογκολογικό αποτέλεσμα ή όχι. Μεταναλύσεις επί του θέματος έδειξαν, ότι ο μέγιστος ανδρογονικός αποκλεισμός παρέχει ένα σημαντικό πλεονέκτημα περίπου 3-5% μετά από 5 έτη θεραπείας και 1-2% μετά από 10 έτη θεραπείας αναφορικά με την ολική επιβίωση των ασθενών (4-6) Το 50% των ειδικών στο St. Gallen τάχθηκε κατά ενός μέγιστου ανδρογονικού αποκλεισμού, το 35 % θα το έκανε σε ειδικές περιπτώσεις και το 15% από την αρχή. >> Στη μελέτη SWOG-9346 φάνηκε ότι το ναδίρ του PSA μετά από 7 μήνες συνδέεται με την ολική επιβίωση. Η ολική επιβίωση ανερχόταν σε: 29
ΑΝΑ Τοποθέτηση της γερμανικής Ουρολογικής εταιρείας Συνολικά υπάρχουν 4 μόνο προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες επί του θέματος, 3 από αυτές είναι 19-25 έτη παλιές και δείχνουν αντικρουόμενα αποτελέσματα (7) Εδώ πρέπει όμως να σημειωθεί ότι σε αυτές τις μελέτες χρησιμοποιήθηκε ως αντιανδρογόνο Φλουταμίδη ή Νιλουταμίδη. Σε μια πιο επίκαιρη μελέτη από την Ιαπωνία το 2009 σε 203 ασθενείς χρησιμοποιήθηκε ως αντιανδρογόνο Μπικαλουταμίδη (8) Αυτή η μελέτη δείχνει ένα μικρό μεν αλλά σημαντικό όφελος από το μέγιστο ανδρογονικό αποκλεισμό έναντι της ανδρογονικής στέρησης μόνο. Συνοψίζοντας δεν μπορεί να δοθεί σήμερα, λόγω του περιορισμένου αριθμού αξιόλογων μελετών, κάποια ασφαλή σύσταση για μέγιστο ή όχι ανδρογονικό αποκλεισμό. Ταξάνες συν ανδρογονική στέρηση vs μονοθεραπεία ανδρογονικής στέρησης ως αρχική θεραπεία Ενώ στη γαλλική μελέτη GETUG-15 (385 ασθενείς) δεν διαφάνηκε κάποιο πλεονέκτημα στην ολική επιβίωση σε ασθενείς με αρχικό συνδυασμό Ταξάνες συν ανδρογονική στέρηση έναντι ανδρογονικής στέρησης μόνο, στη βορειοαμερικανική μελέτη ECOG-E3805 (HCAARTED-μελέτη) διαφάνηκε ένα ενδιάμεσο σημαντικό πλεονέκτημα ολικής επιβίωσης >12 μήνες για τους ασθενούς στο βραχίονα με το συνδυασμό (9,10). Κατά την αξιολόγηση των υποομάδων διαφάνηκε μάλιστα ένα μεγαλύτερο ενδιάμεσο πλεονέκτημα >17 μηνών σε ασθενείς με μεγάλο ογκολογικό φορτίο 4 οστικές μεταστάσεις, 1 εκ των οποίων εκτός του σκελετικού κορμού, ή σπλαχνικές μεταστάσεις, ενώ ασθενείς με μικρό ογκολογικό φορτίο δεν παρουσίασαν κάποιο όφελος στο σύντομο χρόνο παρακολούθησης των 29 μηνών. Σε μια μετανάλυση της μελέτης GETUG-15 (11) μπόρεσε να διαφανεί επί του ιδίου νεοπλασματικού φορτίου ένα στην τάση αλλά όχι σημαντικό πλεονέκτημα ολικής επιβίωσης στο συνδυαστικό βραχίονα έναντι της μονοθεραπείας ανδρογονικής στέρησης (60,9 vs 46,5 μήνες, P=0,44). Μια πιθανή εξήγηση για την απόκλιση στις μελέτες είναι ότι στη μελέτη GETUG-15 47,5% των ασθενών παρουσίαζαν ένα μεγάλο νεοπλασματικό φορτίο και το 80% των ασθενών στο βραχίονα της μονοθεραπείας έλαβε Ταξάνες σε περίπτωση προόδου της νόσου, ενώ στη μελέτη ECOG-E3805 υπήρχε μόνο σε 65% των ασθενών υψηλό νεοπλασματικό φορτίο και μόνο 33% των ασθενών στο βραχίονα της μονοθεραπείας έλαβαν Ταξάνη επί προόδου της νόσου. Η ομάδα των ειδικών αποφάνθηκε σε ένα ποσοστό 50% ότι σε περίπτωση υψηλού νεοπλασματικού φορτίου συνιστάται ο συνδυασμός ανδρογονική στέρηση και Ταξάνη. Σε ασθενείς με χαμηλό νεοπλασματικό φορτίο 74% των ειδικών τάχθηκε υπέρ της μονοθεραπείας ανδρογονικής στέρησης σε ορμονοάθικτο μεταστατικό καρκίνο του προστάτη. Κατά την χρονική στιγμή της συνάντησης στο St. Gallen δεν είχαν δημοσιευθεί τα αποτελέσματα της μελέτης STAMPEDE (12). Αυτά τα αποτελέσματα είναι όμως υψίστης σημασίας για την τοποθέτησή μας, διότι μπόρεσε να καταδειχθεί, ότι ο συνδυασμός Ταξάνη συν ανδρογονική στέρηση προσφέρει ένα σημαντικό όφελος επιβίωσης έναντι της ανδρογονικής στέρησης μόνο. Συνοψίζοντας, δύο προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτης (ECOG E 3805 και STAMPEDE) δείχνουν, ότι ο συνδυασμός Ταξάνη συν ανδρογονική στέρηση έχει μια σημαντική θέση στο μεταστατικό ορμονοάθικτο καρκίνο του προστάτη. Έτσι ο συνδυασμός οφείλει να προσφέρεται σε ασθενείς σε καλή γενική κατάσταση, ιδιαίτερα με μεγάλο νεοπλασματικό φορτίο. Αξία της οστεοπροφύλαξης με ζολεδρονικό οξύ ή δενοσουμάμπη Το διφωσφονικό ζολεδρονικό οξύ και ο αναστολέας RANKL Denosumab έχουν πάρει ένδειξη για την αποφυγή οστικών επιπλοκών σε ασθενείς με οστικά μεταστατικό καρκίνο του προστάτη (13, 14). Συχνά ξεχνάμε όμως το γεγονός, ότι σε αμφότερες τις μελέτες για να πάρουν ένδειξη έλαβαν μέρος μόνο ασθενείς με μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη. Υπάρχει μόνο μια μελέτη που εξετάζει την αξία της οστεοπροστασίας σε οστικά μεταστατικό ορμονοάθικτο καρκίνο του προστάτη (15). Σε αυτήν την μελέτη διαφάνηκε ότι η χρήση ζολεδρονικού 30
οξέος έναντι εικονικού φαρμάκου δεν μπόρεσε να επηρεάσει ούτε το χρόνο μέχρι την εμφάνιση οστικών επιπλοκών ούτε τον ολικό χρόνο επιβίωσης. Έτσι η πλειοψηφία των ειδικών στο St. Gallen απορρίπτει την πρώιμη χρήση ζολεδρονικού οξέος ή δενοσουμάμπης (81%). Λόγω των θετικών αποτελεσμάτων της μελέτης για λήψη ένδειξης του ζολεδρονικού οξέος σε ασθενείς με οστικά μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη, η ένδειξη διευρύνθηκε από το έτος 2002 και μετά και σε ασθενείς με ορμονοάθικτο μεταστατικό καρκίνο του προστάτη. Η γνώση, ότι το ζολεδρονικό οξύ στο αρχικό στάδιο του μεταστατικού καρκίνου του προστάτη δεν επιβραδύνει την εμφάνιση οστικών επιπλοκών υφίσταται από το 2014 (16). Έτσι λόγω των αρνητικών αποτελεσμάτων από τη μελέτη CALGB-90202 οφείλουμε να ξανασκεφτούμε τη θέση μας, ιδιαίτερα και λόγω επιπλοκής της οστεονέκρωσης της κάτω γνάθου που αυξάνει λογαριθμικά με τη χρήση του ζολεδρονικού οξέος ή της δενοσουμάμπης (17, 18). Επίσης η πρώιμη χρήση ζολεδρονικού οξέος δεν είχε καμία επίδραση στο ολικό προσδόκιμο ζωής στη μελέτη STAMPEDE (12). Κατά την άποψη της γερμανικής ουρολογικής εταιρείας, η χορήγηση αμφοτέρων των φαρμάκων οφείλει να λαμβάνει χώρα μόνο σε οστικά μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη. Η πρώιμη χορήγησής τους παραμένει όμως στην ευχέρεια του κάθε ουρολόγου. Ο μεταστατικός ευνουχοάντοχος καρκίνος του προστάτη. Αντικρουόμενη ήταν η συζήτηση για την επιλογή της σωστής σειράς και το ερώτημα για την ένδειξη των λεγόμενων εκλεκτών φαρμάκων (vintage drugs), όπως και η παρακολούθηση και η αξιολόγηση της προόδου της νόσου. Ένα στοιχειώδες ερώτημα ήταν με ποιο τρόπο ορίζεται προς το παρόν ο μεταστατικός ευνουχοάντοχος καρκίνος του προστάτη. Στο St. Gallen υπήρχε ομοφωνία (96%), ότι η τεστοστερόνη οφείλει να είναι <50 ng/dl και το PSA να έχει αυξητική τάση σε μια επαναλαμβανόμενη μέτρηση (τουλάχιστον μετά από 3 εβδομάδες) για να μπορεί ένας καρκίνος που βρίσκεται υπό ανδρογονική στέρηση να οριστεί ως ευνουχοάντοχος. Η αξία του δευτερογενούς ορμονικού χειρισμού με τα εκλεκτά φάρμακα (vintage drugs) Πριν από την αδειοδότηση της Αμπιρατερόνης και της Ενζαλουταμίδης σε ασθενείς με μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο ΑΝΑ του προστάτη χορηγούνταν συχνά τα ονομαζόμενα vintage drugs για το δευτερογενή ορμονικό χειρισμό. Επί αυτού επρόκειτο για τα αντιανδρογόνα πρώτης γενεάς (Φλουταμίδη, Μπικαλατουταμίδη, φωσφατική Εστραμουσθίνη) κορτικοστεροειδή (Πρεδνιζολόνη, Δεξαμεθαζόνη και τον αναστολέα της CYP-17 Κετοκοναζόλη. Όλα αυτά τα σκευάσματα έχουν ως κοινό ότι παρουσιάζουν μεν μια αντινεοπλασματική δράση δεν έδειξαν όμως ποτέ κάποιο πλεονέκτημα στην ολική επιβίωση. Στο St. Gallen επικράτησε ομοφωνία, ότι αυτά τα φάρμακα οφείλουν να χορηγούνται μόνο εάν δεν υπάρχει δυνατότητα χορήγησης Αμπιρατερόνης ή Ενζαλουταμίδης. Αναφορικά με τα σκευάσματα η σύσταση ήταν 63% για Μπικαλουταμίδη, 25% για Δεξαμεθαζόνη και 6% για Κετοκοναζόλη. Συμφωνούμε με τις θέσεις των ειδικών στο St. Gallen. Για τη χορήγηση Μπικαλουταμίδης σε υψηλές δόσεις (150 mg) οφείλει να σημειωθεί, ότι το όφελος είναι ανεπαίσθητο, εάν προηγουμένως διενεργούνταν ολικός ανδρογονικός αποκλεισμός με 50 mg Μπικαλουταμίδης (19). Αναφορικά με τα στεροειδή η Δεξαμεθαζόνη 0,5 mg/ημερ. έχει καλύτερη αντινεοπλασματική δράση από ότι η Πρεδνιζολόνη 10 mg/ημερ. όμως μόνο βραχείας διάρκειας και χωρίς κανένα πλεονέκτημα στην ολική επιβίωση (20). Η Κετοκαζόλη δεν υπάρχει πλέον στο ευρωπαϊκό χώρο, άρα είναι εκτός συζήτησης. Θεραπεία πρώτης γραμμής του ασυμπτωματικού ή ήπια συμπτωματικού μεταστατικού ευνουχοάντοχου καρκίνου του προστάτη Για τη θεραπεία πρώτης γραμμής σε έναν ασυμπτωματικό ή ήπια συμπτωματικό μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνου του προστάτη έχουν πάρει ένδειξη τόσα τα νέα φάρμακα Αμπιρατερόνη και >> 31
ΑΝΑ Ενζαλουταμίδη, όσο και οι Ταξάνες. Οι ειδικοί στο St. Gallen ήταν σύμφωνοι (88%), ότι η Αμπιρατερόνη και η Ενζαλουταμίδη πρέπει να είναι τα φάρμακα πρώτης επιλογής στον ασυμπτωματικό ή ήπια συμπτωματικό μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνου του προστάτη. Σε αυτό το στάδιο της νόσου δεν βλέπουν την ανάγκη μιας χημειοθεραπείας. (Ενζαλουταμίδη) μπορούν να εφαρμοστούν και στους συμπτωματικούς ασθενείς. Μάλιστα το 88% ήταν της άποψης ότι η χρήση Αμπιρατερόνης μπορεί είναι μια επιλογή πριν τη χημειοθεραπεία και επί σπλαχνικών μεταστάσεων. Δοξιταξέλη συνεστήθει από το 41% των ειδικών ως θεραπεία πρώτης γραμμής στο συμπτωματικό μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη. Ράδιο 223 ως θεραπεία πρώτης γραμμής απορρίφθηκε από το 33% των ειδικών, επιφυλακτικό ήταν το 55% των ειδικών. Στην μελέτη PREVALL και COU-AA-302 διαφάνηκε, ότι με τη χρήση Αμπιρατερόνης ή Ενζαλουταμίδης σε ασυμπτωματικό ή ήπια συμπτωματικό μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνου του προστάτη μπορεί να επιτευχθεί μια ολική επιβίωση 3 ετών (21-23). Λόγω της υψηλής αντινεοπλασματικής δράσης επί ενός χαμηλού προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών θεωρούμε και εμείς τα φάρμακα αυτά ως τα καταλληλότερα για τη θεραπεία πρώτης γραμμής του ασυμπτωματικού ή ήπια συμπτωματικού μεταστατικού ευνουχοάντοχου καρκίνου του προστάτη. Δεν συμμεριζόμαστε όμως την αρνητική στάση των ειδικών στο St. Gallen αναφορικά με τη χορήγηση Δοξιταξέλης στον ασυμπτωματικό ή ήπια συμπτωματικό μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνου του προστάτη. Αν και επί αυτού δεν υπάρχουν προοπτικές τυχαιοποιημένες συγκριτικές μελέτες μεταξύ των νέων αυτών φαρμάκων και της Δοξιταξέλης, σε προγνωστικά μη ευνοϊκούς παραμέτρους, όπως σπλαχνικές μεταστάσεις (στην μελέτη COU-AA-302 αυτές ήταν κριτήριο αποκλεισμού), ή σε μια μόνο βραχεία ανταπόκριση στην ανδρογονική στέρηση οφείλει να χορηγείται Δοξιταξέλη. Σε αρκετές μελέτες διαφάνηκε ότι υφίσταται ακόμα μια αντινεοπλασματική δράση της Δοξιταξέλης παρ όλων των μη ευνοϊκών παραμέτρων (24-26) Θεραπεία πρώτης γραμμής του συμπτωματικού μεταστατικού ευνουχοάντοχου καρκίνου του προστάτη Συμπτωματικοί ασθενείς με μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη συμπεριλήφθηκαν μόνο στην μελέτη TAX327 (Δοξιταξέλη) και ALSYMPCA) Ράδιο 223) (23, 27). Στη συνάντηση στο St. Gallen οι ειδικοί ήταν κατά 77% σύμφωνοι, ότι τα αποτελέσματα της μελέτης COU-AA-302 (Αμπιρατερόνη) και PREVAIL Η εφαρμογή των αποτελεσμάτων των μελετών COU- AA-302 (Αμπιρατερόνη) και PREVAIL (Ενζαλουταμίδη) και σε συμπτωματικούς ασθενείς με μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη δεν είναι κατανοητή. Σε αμφότερες τις μελέτες αποκλείστηκε εξαρχής αυτή η ομάδα των ασθενών (21, 22). Επιπλέον, η Αμπιρατερόνη δεν είχε σε ασθενείς με ένα αρχικό BPI-SF (brief pain inventory-short form) 2-3 καμιά σημαντική επίδραση στην ολική επιβίωση σε σχέση με τη Πρεδιζολόνη (22). Επίσης μη κατανοητή είναι και η θέση των ειδικών στο St. Gallen, να θεωρήσουν κατά 88% την Αμπιρατερόνη ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε σπλαχνικές μεταστάσεις. Αυτή η ομάδα ασθενών δεν λήφθηκε υπόψη στη μελέτη COU-AA 302. Αντιθέτως δοκιμάστηκε σε ασθενείς με σπλαχνικές μεταστάσεις τόσο η Δοξιταξέλη (24), όσο και η Ενζαλουταμίδη (28) και μπόρεσαν να δείξουν ένα πλεονέκτημα στην ολική επιβίωση (HR 0,82 και 0.87 αντιστοίχως). Η επιφυλακτική στάση των ειδικών στο St. Gallen αναφορικά με το Ράδιο 223 στη θεραπεία πρώτης γραμμής μπορεί να εξηγηθεί με το περιορισμένο πεδίο ενδείξεων (απουσία σπλαχνικών μεταστάσεων) και με τη μέχρι σήμερα μικρή εμπειρία με αυτό το φάρμακο έξω από κλινικές μελέτες. Συνοψίζοντας δεν μπορούμε να κατανοήσουμε τη διεύρυνση της ένδειξης των νέων ενδοκρινικών φαρμάκων (ιδιαίτερα της Αμπιρατερόνης), διότι λείπουν επί αυτού τα αντίστοιχα δεδομένα. Για αυτήν την ομάδα ασθενών η Δοξιταξέλη οφείλει να είναι το στάνταρτ, ενναλακτικά Ράδιο 223 σε αποκλειστικά οστικές μεταστάσεις. Αμπιρατερόνη και Ενζαλουταμίδη μπορούν να έχουν θέση μόνο σε περίπτωση που αντενδείκνυται μια θεραπεία με Δοξιταξέλη. 32
Θεραπεία δεύτερης γραμμής σε μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη. Μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν κάποιες συγκριτικές μελέτες μεταξύ των τελευταίων φαρμάκων στη θεραπεία 2ης γραμμής. Εκτός από την Καβαζιταξέλη ελέγχθηκαν όλα τα φάρμακα έναντι της <Best supportive Care> (29). Με τις υπαρκτές μελέτες δεν μπορεί να εκφραστεί αντικειμενικά γνώμη υπέρ του ενός ή του άλλου φαρμάκου. Έτσι συστάσεις των ειδικών στο St. Gallen είναι υποκειμενικές απόψεις. Αναφορικά με το ερώτημα, εάν κατά τη θεραπεία 2ης γραμμής οφείλει να ακολουθήσει ένας ενδοκρινικός χειρισμός με τα νέα φάρμακα, όταν μια χορήγησή τους κατά τη θεραπεία 1η γραμμής απέτυχε ελήφθησαν οι εξής αποφάσεις: Σε περίπτωση μιας πρωτογενούς ανθεκτικότητας στη θεραπεία 1ης γραμμής το 55% δεν θα συνιστούσε έναν άμεσο επακόλουθο ορμονικό χειρισμό και το 42% μόνο σε εξειδικευμένες περιπτώσεις. Όσον αφορά τη θεραπεία 2ης γραμμής με Καβαζιταξέλη μετά την αποτυχία της θεραπείας με Δοσιταξέλη θα το έκανε το 57% μόνο σε εξειδικευμένες περιπτώσεις, μόνο το 9% στην πλειονότητα των περιπτώσεων και το 31% δεν θα το έκανε σε καμία περίπτωση Στην θεραπεία 3η γραμμής το 73% θα χρησιμοποιούσε όμως στην πλειονότητα των περιπτώσεων Καβαζιταξέλη. Οι μελέτες για τους μηχανισμούς εξέλιξης μιας ανθεκτικότητας του καρκίνου του προστάτη υπό ανδρογονική στέρηση βρίσκονται σήμερα στο προσκήνιο. Δια της κατάδειξης των παραλλαγών (splice variants) του ανδρογονικού υποδοχέα (π.χ. AR-V7) των μεταλλάξεων του ανδρογονικού υποδοχέα με τη βοήθεια του καρκινικού DNA στο πλάσμα προκύπτουν κατανοητές ερμηνείες για τη χιαστή ανθεκτικότητα μεταξύ των νέων ορμονικών θεραπειών στον ορμονοάντοχο μεταστατικό καρκίνο του προστάτη (30, 31). Επίσης υπάρχουν οι πρώτες ενδείξεις, ότι η ύπαρξη των παραλλαγών (splice variants) δεν συμβαδίζουν με μια ανθεκτικότητα στις Ταξάνες (32). Εάν και στο εμπόριο δεν υπάρχουν ακόμα αμφότεροι οι βιοδείκτες οφείλει να ληφθεί υπόψη η ύπαρξη αυτού του μηχανισμού ανάπτυξης ανθεκτικότητας στη συνεχιζόμενη ανδρογονική στέρηση (π. χ. κατά την αλλαγή από Αμπιρατερόνη σε Ενζαλουταμίδη και αντιθέτως, κατά τη θεραπεία 1ης γραμμής) στο μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη. Μέχρι σήμερα υπάρχουν μόνο 3 μελέτες που εξετάζουν τη δράση της Ενζαλουταμίδης μετά από αποτυχία της Αμπιρατερόνης στη ΑΝΑ θεραπεία 1ης γραμμής (33-35). Όλες αυτές οι μελέτης δείχνουν, ότι η αντινεοπλασματική δράση της Ενζαλουταμίδης μετά από Αμπιρατερόνη είναι περιορισμένη (μερική ύφεση του PSA 11%, 25% και 34%). Αν και η ομάδα των ειδικών στο St. Gallen διαχωρίζει κατανοητά μεταξύ αρχικής (άμεση πρόοδος του PSA κατά τη θεραπεία 1ης γραμμής) και δευτερογενούς ανθεκτικότητας (αρχική ανταπόκριση του PSA ακολουθούμενη από πρόοδο κατά τη θεραπεία 1ης γραμμής) κατά τη θεραπεία με τα νέα ενδοκρινικά φάρμακα, η σύσταση για ένα νέο ορμονικό χειρισμό (με 55% κατά την αρχική ανθεκτικότητα και 23% κατά την δευτερογενή) είναι χαμηλότερη από τη αναμενόμενη. Η σύστασή μας είναι, ότι σε περίπτωση μιας αποτυχίας ενός ορμονικού χειρισμού κατά τη θεραπεία 1ης γραμμής, ανεξάρτητα, αν πρόκειται για αρχική ή δευτερογενή ανθεκτικότητα, να χορηγείται Δοξιταξέλη κατά τη θεραπεία 2ης γραμμής στο μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη. Κατά την post hoc ανάλυση 265 ασθενών από τη μελέτη COU-AA302, οι οποίοι έλαβαν κατά τη θεραπεία 2ης γραμμής Δοξιταξέλη μετά από αποτυχία της Αμπιρατερόνης η συχνότητα μερικής ύφεσης του PSA κείτονταν στο 47% και το διάστημα ελεύθερο προόδου 7,6 μήνες (36). Επειδή σύμφωνα με τα τελευταία στοιχεία η μερική ύφεση του PSA μετά από ένα νέο ορμονικό χειρισμό αναμένεται μεγίστως στο 25%, αυτή η πρακτική οφείλει να διενεργείται σε ασθενείς που λόγω της γενικής κατάστασής των δεν μπορούν να λάβουν χημειοθεραπεία. Ακατανόητη είναι η επιφυλακτική στάση των ειδικών στο St. Gallen να χορηγήσουν Καμπαζιταξέλη μετά από αποτυχία θεραπείας με Δοσιταξέλη. Σχεδόν 1/3 των ερωτηθέντων δεν θα χορηγούσαν Καμπαζιταξέλη, παρόλο που στη μελέτη TROPIC φάνηκε ένα σημαντικό πλεονέκτημα στην ολική επιβίωση των ασθενών που έλαβαν Καμπαζιταξέλη, έναντι αυτών που έλαβαν Μιτοξαντρόνη (29). Αυτό έρχεται σε αντίθεση με τη σύσταση (73% σύμφωνοι) να χορηγείται Καμπαζιταξέλη επί καλής γεν. κατάστασης ως >> θεραπεία 3ης γραμμής. Σε μια μεγάλη σειρά (>900 ασθενείς) αναδρομικής μελέτης του Maines και συναδέλφων διαφάνηκε, ότι η χορήγηση Καμπαζιταξέλης όχι μόνο ως διαδοχική θεραπεία αλλά προπάντων η έγκαιρη και πρώιμη χορήγησή 33
ΑΝΑ της συνοδευόταν από έναν σημαντικό πλεονέκτημα στην ολική επιβίωση μετά από 1 έτος (37). Η σύστασή μας είναι, ότι επί μιας καλής γενικής κατάστασης του ασθενούς και αν η προηγηθείσα θεραπεία με Ταξοτέλη ήταν καλά ανεκτή και λαμβάνοντας υπόψη την γαστρεντερική και αιματική τοξικότητα, μια θεραπεία με Καμπαζιταξέλη κατά τη θεραπεία 2ης γραμμής οφείλει να συζητείται. Σταδιοποίηση, παρακολούθηση και εκτίμηση της προόδου Η σταδιοποίηση του μεταστατικού ευνουχοάντοχου καρκίνου του προστάτη αποτελεί έξω από κλινικές μελέτες ακόμα πρόβλημα. Οι περισσότερες κατευθυντήριες οδηγίες δεν δίνουν μια σαφή γραμμή. Η ομάδα εργασίας 2 για τον καρκίνο του προστάτη (Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2) συνιστά ένα σπινθηρογράφημα οστών και μια αξονική τομογραφία λαμβάνοντας υπόψη την κινητική του PSA και τη συμπτωματολογία του ασθενούς (40). Πέραν από αυτά η κατευθυντήρια οδηγία του National-Cancer-Center-Network (NCCN) βλέπει μια MRI και ένα PET ως μια συμπληρωματική εξέταση κατά τη σταδιοποίηση, που έχει νόημα (41). Στο St. Gallen επικράτησε ομοφωνία (100%), ότι σε ασθενείς με μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη πριν από μια θεραπεία οφείλει να προηγείται μια επαρκής απεικονιστική διαγνωστική. Στο μεγαλύτερο μέρος των ασθενών οφείλει να διενεργείται μια αξονική τομογραφία κοιλίας/θώρακος (91%) όπως και ένα σπινθηρογράφημα οστών (83%). Το 17% των ειδικών συνέστησε στην πλειονότητα των ασθενών και το 54% σε ειδικές περιπτώσεις τη διενέργεια ενός MRΙ της σπονδυλικής στήλης. Αναφορικά με την παρακολούθηση υπό θεραπεία το 88% των ειδικών συνιστά τη μέτρηση της αλκ. Φωσφατάσης και 61% της LDH. Αναφορικά με το PSA συνεστήθει για το μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη μια μέτρηση του PSA σε τακτικά διαστήματα, 2-4 μήνες από το 62% των ειδικών. Πέραν τούτω υπήρξε συμφωνία κατά 78% ότι απαιτείται διενέργεια μιας αξονικής τομογραφίας σε τακτά χρονικά διαστήματα και χωρίς την ύπαρξη μιας κλινικής προόδου της νόσου. Αναφορικά με την αξονική τομογραφία το 47% συνέστησε μια τέτοια σε διαστήματα 2-4 μήνες, 31% κάθε 6 μήνες και το 19% μόνο επί αντίστοιχης κλινικής συμπτωματολογίας. Η διενέργεια ενός SCAN οστών συνεστήθει από το 27% των ειδικών κάθε 2-4 μήνες και από το 59% κάθε 6 μήνες. Υπό θεραπεία με Ταξάνες συνεστήθει από το 79% των ειδικών μια μέτρηση του PSA κάθε μήνα και από 21% κάθε 2-4 μήνες. Η σύσταση για διενέργεια μιας αξονικής ήταν όμοια με αυτή υπό θεραπεία με τα καινοτόμα ενδοκρινικά φάρμακα, όμως για την αξονική συνεστήθει ένα πιο μικρό διάστημα (από το 66% 2-4 μήνες και από το 14% σε εξάμηνη βάση). Δεν μπόρεσε να δοθεί κάποια σαφή σύσταση για την παρακολούθηση μετά από θεραπεία με Ράδιο 223. Πάντως υπήρχε ομοφωνία (82%) αναφορικά με τον ορισμό μιας προόδου της νόσου. Από τα τρία κριτήρια: Άνοδος του PSA, απεικονιστική πρόοδος και κλινική επιδείνωση πρέπει να συντρέχουν τουλάχιστον τα δύο. Αντίστοιχα με τη σύσταση της PCWG2 και τη συμφωνία των ειδικών στο ST. Gallen σε κάθε ασθενή με μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη οφείλει να διενεργείται μια αξονική τομογραφία κοιλίας/θώρακα και ένα SCAN οστών. Το MRI προσφέρει σε σχέση με την αναφερόμενη απεικόνιση μια κάπως μεγαλύτερη ευαισθησία κατά την ανίχνευση οστικών μεταστάσεων. Όμως από κάτι τέτοιο προκύπτει μόνο σπανίως μια αλλαγή της θεραπευτικής στρατηγικής, έτσι ώστε μια αξονική τομογραφία κοιλίας/θώρακα και ένα οστικό σπινθηρογράφημα να επαρκούν στις περισσότερες φορές. Δεν μπορεί να δοθεί καμία σαφή σύσταση σε ποια διαστήματα οφείλουν να γίνονται αυτές οι εξετάσεις στην καθημερινή κλινική πράξη. Αυτό το δίλλημα απεικονίζεται και στη μη ενιαία σύσταση για τα διαστήματα των ειδικών στο St. Gallen. Μόνο από τη μελέτη COU-AA 302 (21) υπάρχουν στοιχεία για τη χρήση του οστικού σπινθηρογραφήματος ως δείκτης ανταπόκρισης σε μια θεραπεία. Ο Morris και συνάδελφοι αναφέρουν σε μια τελευταία δημοσίευση, ότι μια πρώιμη απεικονιστική πρόοδος (οριζόμενη ως από 2 νέες εστίες μετά από 8 εβδομάδες συν 2 περαιτέρω στο οστικό σπινθηρογραφικό έλεγχο ή αντιστοίχως από 2 νέες εστίες μετά από 12 εβδομάδες είναι συμβατές με ένα σαφώς απεικονιστικά χειρότερο ελεύθερο προόδου προσδόκιμο και ολικό προσδόκιμο (42). Όμως μια τέτοια στενή απεικονιστική παρακολούθηση είναι δύσκολα να υλοποιηθεί στην καθημερινή πράξη. Εμείς θα προτείναμε να 34
διενεργείται στο μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη κάποια απεικόνιση κάθε φορά που υποψιαζόμαστε μία πρόοδο της νόσου, ή αλλιώς 2 με 3 φορές το χρόνο διότι η μέτρηση του PSA από μόνη της δεν επαρκεί ως κριτήριο προόδου της νόσου στο αρχικό τουλάχιστον στάδιο. Επί οστικών μεταστάσεων το οστικό σπινθηρογράφημα ως εξέταση παρακολούθησης οφείλει να διενεργείται ως εξής: Πρώτο οστικό σπινθηρογράφημα 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Επί προόδου της νόσου ( 2 εστίες) αλλαγή της θεραπείας, αλλιώς έλεγχος οστικού σπινθηρογραφήματος το νωρίτερο σε 6 μήνες. Αναφορικά με τους βιοδείκτες για την παρακολούθηση της νόσου μπορούν να μετρηθούν το PSA, η αλκ. Φωσφατάση και η LDH. Μια περαιτέρω απλή και όχι ακριβή εξέταση στην κλινική καθημερινότητα θα μπορούσε να είναι η μέτρηση της CRP στον ορό και η σχέση ουδετερόφιλων/ λεμφοκύτταρα (43). Συμφωνώντας με την άποψη των ειδικών στο St. Gallen συνιστούμε και εμείς επί θεραπείας με Ταξάνες ή με τα νέα ενδοκρινικά φάρμακα τη μέτρηση του PSA σε τακτά χρονικά διαστήματα 3-4 μηνών. Επί οστικών μεταστάσεων οφείλει να μετριέται στο ίδιο χρονικό διάστημα και η αλκ. φωσφατάση. Η LDH μπορεί επίσης να μετριέται, όμως οι μελέτες επί αυτού, σε αντίθεση με του άλλους βιοδείκτες, είναι πολύ περιορισμένες (44). Επίσης συμφωνούμε με την ομάδα των ειδικών στο St. Gallen αναφορικά με τη χρήση των βιοδεικτών επί θεραπείας με Ράδιο 223. Η μέτρηση του PSA εδώ δεν έχει μεγάλη αξία. Μόνο η αλκ. φωσφατάση θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως δείκτης. Μία μείωση της αλκ. φωσφατάσης > 30% είναι προγνωστικά θετική (27). Συνοψίζοντας, εμείς ως γερμανική ομάδα ειδικών για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του προστάτη συνιστούμε: Στο ορμονοάθικτο στάδιο συνιστούμε ως στάνταρτ τη συνεχή ανδρογονική στέρηση και μόνο σε ιδιαίτερες περιπτώσεις τη διακοπτόμενη. Λόγω των περιορισμένων μελετών δεν μπορούμε να κάνουμε καμία σύσταση για ένα μέγιστο ανδρογονικό αποκλεισμό. Ιδιαίτερα σε ασθενείς με υψηλό νεοπλασματικό φορτίο και καλή γεν. κατάσταση οφείλει να χορηγηθεί μέγιστος ανδρογονικός αποκλεισμός συν Ταξάνες. Μια οστεοπροστατευτική θεραπεία με ζολεδρονικό οξύ ή Δενοσουμάμπη ενδείκνυται σε οστικά μεταστατικό καρκίνο του προστάτη μόνο στο στάδιο της ορμονοαντοχής. Μια πρώιμη χορήγηση οφείλει να επιφυλάσσεται μόνο για ειδικές περιπτώσεις. Στο μεταστατικό ευνουχοάντοχο στάδιο τα «vintage φάρμακα» οφείλουν να χορηγούνται μόνο, αν τα νέα ενδοκρινικά φάρμακα δεν υπάρχουν σε διάθεση. Η Αμπιρατερόνη και η Ενζαλουταμίδη είναι τα φάρμακα εκλογής στο μεγαλύτερο μέρος των ασυμπτωματικών ΑΝΑ ή ελαφρώς μόνο συμπτωματικών ασθενών με μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη. Επί μη ευνοϊκών προγνωστικών παραγόντων (π.χ. βραχεία ανταπόκριση στον αρχικό μέγιστο ανδρογονικό αποκλεισμό ή ύπαρξη σπλαχνικών μεταστάσεων) οφείλει να σκεφθεί κάποιος μια πρώιμη θεραπεία με Ταξάνες. Τα αποτελέσματα των μελετών COU-AA 302 και PREVAIL δεν μπορούν να επεκταθούν έτσι απλά και σε συμπτωματικούς ασθενείς ή σε περίπτωση της Αμπιρατερόνης και σε ασθενείς με σπλαχνικές μεταστάσεις. Evidence 1ου βαθμού υπάρχει μόνο για τη Δοσιταξέλη και το Ράδιο 223. Η χρήση του Ράδιου 223 ως μονοθεραπεία περιορίζεται φυσικά μόνο σε ασθενείς με οστικές μεταστάσεις και απουσία σπλαχνικών μεταστάσεων. Στη θεραπεία 2ης γραμμής του μεταστατικού ευνουχοάντοχου καρκίνου του προστάτη δεν ενδείκνυται ένας δεύτερος ορμονικός χειρισμός επί αποτυχίας ενός πρώτου. Τελευταία στοιχεία δείχνουν, ότι λόγω διάφορων μηχανισμών ανθεκτικότητας μπορεί να αναμένεται μόνο ένα πολύ περιορισμένο όφελος. Αντιθέτως οι Ταξάνες δείχνουν ένα καλό αντινεοπλασματικό αποτέλεσμα μετά από αποτυχία μιας πρώτης γραμμής ενδοκρινικής θεραπείας. Μετά από μια αποτυχία της Δοσιταξέλης ως θεραπεία πρώτης γραμμής δύναται να χορηγηθεί Αμπιρατερόνη, Ενζαλουταμίδη, Καμπασιταξέλη ή Ράδιο 223. Σε ασθενείς με καλή γεν. κατάσταση η Δοσιταξέλη οφείλει να έχει σταθερή θέση στη διαδοχική θεραπεία. Για την πρωταρχική σταδιοποίηση του μεταστατικού ευνουχοάντοχου καρκίνου του προστάτη επαρκούν μια αξονική τομογραφία κοιλίας/θώρακος συν το σπινθηρογράφημα οστών. Μια εκ νέου απεικονιστική διαγνωστική συνιστάται επί προόδου της νόσου ή κάθε 4-6 μήνες. Αναφορικά με τους βιοδείκτες οφείλει να γίνεται μια μέτρηση του PSA, της ακλ. xx φωσφατάσης, ενίοτε της LDH, CRP και του κλάσματος ουδετερόφιλα/λεμφοκύτταρα, κάθε 2-4 μήνες. 35