Νευρολογικές Επιπλοκές της Ηπατίτιδας C Scott Letendre, MD Associate Professor of Medicine in Residence HIV Neurobehavioral Research Center and Antiviral Research Center University of California, San Diego 7 October 2006 Hepatology Research Retreat HCV και Νευρολογικές Επιπλοκές Ηπατική εγκεφαλοπάθεια Πρόσθια οπτική νευροπάθεια Αγγειίτιδα του ΚΝΣ (με ισχαιμικό ή αιμορραγικό εγκεφαλικό) Κρανιακή νευροπάθεια Μυέλωμα Σύνδρομο ανήσυχων ποδιών Tembl, Neurology, 1999; Marie, et al 2000; Grewal, J N Sci, 2004 Γένος Hepacivirus Ιός της Ηπατίτιδας C Γένος Φλαβοϊών Κροτωγενής ιός Ομάδα Βοοειδών Κροτωγενής Εγκεφαλίτιδα Αιμορραγικός πυρετός του Omsk Άλλα Ιοί των πτηνών Οικογένεια Flaviviridae Γένος Φλαβοϊών (συν) Ιοί που μεταδίδονται με τα κουνούπια Δάγκειος ιός Ιαπωνική εγκεφαλίτιδα Ιός του Δυτικού Νείλου Εγκεφαλίτιδα St. Louis Εγκεφαλίτιδα Murray Valley Ιός του Κίτρινου Πυρετού 5 ακόμη ομάδες Ιοί που δεν μεταδίδονται από γνωστά αρθρόποδα 3 ομάδες 1
Υποδοχείς και Πιθανά Στοχοκύτταρα Αρκετές πρωτεΐνες εμπλέκονται ως υποδοχείς για τον HCV CD81, SR-B1, HDL-R, DC-SIGN (CD209), L-SIGN, κ.ά. Ηπατοκύτταρα Κύριος στόχος Παραγωγική λοίμωξη Λεμφοκύτταρα, Μονοκύτταρα/Μακροφάγοι Μπορούν να παράγουν μολυσματικά ιικά σωματίδια Μικρογλοια και Αστροκύτταρα Δεν υπάρχουν δημοσιευμένα στοιχεία αλλά μπορεί να εκφραστεί στο λεμφοκύτταρο CD81 και στον υποδοχέα SR-B1 Νευρώνες Μη δημοσιευμένα στοιχεία Λοίμωξη των of Κυκλοφορούντων Κυττάρων & Μακροφάγων Το 1992 αναφέρθηκε ύπαρξη αρνητικού κλώνου RNA 1 και Πυρηνικού Αντιγόνου 2 Το ποσοστό μολυσμένων κυκλοφορούντων κυττάρων ενδέχεται να κυμαίνεται από 8 έως 83% σε διαφορετικά άτομα 3 Σε ασθενείς με συνυπάρχουσες παθήσεις η τιμή ήταν υψηλότερη του 80% Ο HCV μπορεί να μεταδοθεί in vitro από μολυσμένα μακροφάγα 4 Ο HCV μπορεί να εμμένει σε μονοκύτταρα και μακροφάγα ακόμη και μετά από μια φαινομενικά αποτελεσματική θεραπεία 5 1 Zignego et al, J Hepatol, 1992; 2 Bouffard et al, JID, 1992; 3 Lerat et al, Blood, 1998; 4 Revie et al, Virol J, 2005; 5 Radkowski, et al, Hepatology, 2005; Ύπαρξη HCV RNA στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF) 12 HCV+ Άτομα Συγκρίθηκε το quasi-species του HCV από το CSF και το πλάσμα HCV RNA υπήρχε στο CSF σε 5 από 5 HIV+ και σε 2 από 7 HIV- Σε 3 ζευγάρια CSF-πλάσματος, ο γονότυπος HCV καθώς και τα quasi-species ήταν παρόμοια, κάτι που υποδηλώνει ότι το ιικό φορτίο του CSF μπορεί να προήλθε από το πλάσμα Maggi et al, J Neurovirol, 1999; 2
Το HCV RNA στο CSF είναι όμοιο με τα PBMC Σε 8 από 13 δείγματα CSF από HCV+ άτομα, εντοπίστηκε HCV RNA Η αλληλουχία περιλαμβάνει όλη την 5 μημεταφραζόμενη περιοχή του ιικού φορτίου απομονωμένη από PBMC και CSF Σε 4 περιπτώσεις, ο ιός που προήλθε από το CSF ήταν όμοιος με αυτόν που εντοπίστηκε στα PBMC, κάτι που υποδηλώνει ότι τα PBMC μπορεί να μεταφέρουν τον HCV στον εγκέφαλο Laskus, et al, J Virol, 2002; HCV μπορεί να αναπτυχθεί στον εγκέφαλο ανεξάρτητα Σε 3 άτομα που πρόκειται να πεθάνουν από HCV Χρησιμοποιήθηκαν μέθοδοι RT-PCR, κλωνοποίηση και διαδικασία προσδιορισμού της αλληλουχίας για να οριστούν τα quasispecies για τη λειτουργία HCV IRES και HVR1 (E2) στον εγκέφαλο, το ήπαρ, τους λεμφαδένες και τον ορό Αρνητικός κλώνος RNA εντοπίστηκε σε ιστούς του εγκεφάλου Ένδειξη ενεργούς αντιγραφής Ενδείξεις διαμερισματοποίησης των ιστών στον εγκέφαλο δύο ασθενών 24-55% των αλληλουχιών που προήλθαν από IRES του εγκεφάλου δεν εντοπίζονταν περιφερειακά Forton, et al, J Virol, 2004; Μόλυνση των Αστροκυττάρων και Μακροφάγων του Detection of HCV mrna in the brains of HIV HCV+ by nested PCR εγκεφάλου Detection of HCV antigens in heparin columns by WB Εντοπισμός του HCV σε αστροκύτταρα περιστατικών HIV+ HCV+ GFAP HCV HCV- HCV+ Ο HCV μολύνει κυρίως τα αστροκύτταρα in vitro Control HCV HCV+ Courtesy E. Masliah CALIFORNIA NEUROAIDS TISSUE NETWORK 3
Ο HCV σχετίζεται με Φλεγμονή των Νευρώνων Median HCV HIV METH Model P, R 2 CCL2 2.71.05.002 - <.001,.17 stnfr-ii 2.39.08.006* <.001* <.001,.14 scd14 5.09.004 <.001.06* <.001,.09 Letendre, et al, Manuscript in Preparation; Αζωτούχος Ακετυλοασπαρτάμη Βλάβη ή απώλεια των νευρώνων Κρεατίνη (Cr) Δείκτης κυτταρικού μεταβολισμού Χωλίνη (Cho) Αναδόμηση της μεμβράνης ΜΥΟ-ινοσιτόλη (MI) Πολλαπλασιασμός των αστροκυττάρων Μεταβολές της ώσμωσης Ο HCV σχετίζεται με Φλεγμονή του Εγκεφάλου HCV+ Ήπια νόσος του ήπατος Αυξημένα επίπεδα Cho/Cr σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου Υγιείς εθελοντές και ασθενείς με HBV Δεν σχετίζεται με Ηπατική Εγκεφαλοπάθεια IVDU Forton et al, Lancet, 2001; 4
Ο HCV σχετίζεται με βλάβη των νευρώνων 26 άτομα που διέφεραν σχετικά με τον HCV & METH 6 HCV+METH+HIV- 10 HCV-METH+HIV- 10 HCV-METH-HIV- Τα άτομα που ήταν HCV+ είχαν χαμηλότερα επίπεδα NAA στη μετωπιαία λευκή ουσία Taylor, et al, J Int Neuropsychol Soc, 2004; Ο HCV σχετίζεται με Ανωμαλίες στη Λευκή Ουσία Ο HCV σχετίζεται με ανωμαλίες στη Λευκή Ουσία στη δομική MRI Τα υψηλότερα επίπεδα HCV RNA σχετίζονται με χαμηλότερα επίπεδα NAA στη FWM Ο HCV σχετίζεται με Μειωμένες Επιδόσεις 21 συμμετέχοντες με χρόνια μόλυνση HCV 1 Ο επιπολασμός όσον αφορά τις μειωμένες επιδόσεις κυμαίνεται από 9% έως 38%, ανάλογα με το τεστ Τα σοβαρότερα επίπεδα βλάβης στο ήπαρ σχετίζονται με χαμηλότερες επιδόσεις 47 HCV+ και 29 HCV+HIV+ συμμετέχοντες 2 Ο HCV σχετίζεται με μειωμένη προσοχή, συγκέντρωση και ψυχοκινητική αντίδραση Ανεξάρτητα από συν-λοίμωξη με HIV Σοβαρή περίπτωση ίνωσης σχετίζεται με χαμηλότερες επιδόσεις 1 Hilsabeck, et al, J Int Neuropsychol Soc, 2003; 2 Perry et al, AIDS, 2005; 5
Μειωμένες Επιδόσεις μη σχετιζόμενες με Ηπατική Νόσο 116 HIV+ άτομα (67 HCV+, 49 HCV-) σε προχωρημένο στάδιο HIV και εγγεγραμμένοι στο Manhattan Brain Bank Τα άτομα HCV+HIV+ ήταν πιθανότερο να ήταν ή να είναι χρήστες διεγερτικών ή οπιούχων ουσιών Τα άτομα HCV+HIV+ ήταν πιο πιθανό να έχουν μειωμένες επιδόσεις σε εκτελεστικές λειτουργίες καθώς και να διαγνωστούν με άνοια που σχετίζεται με τον HIV Δεν σχετίζεται με μη-παρεμβατικούς δείκτες της ηπατικής νόσου Ryan et al, Neurology, 2004; Μειωμένες Επιδόσεις μη σχετιζόμενες με τις Ουσίες 220 γυναίκες εγγεγραμμένες στη Μελέτη Women s Interagency HIV Study (WIHS) HCV+HIV+ ~δύο φορές πιθανότερο να έχουν μειωμένες επιδόσεις από ότι οι HCV- ~5 φορές περισσότερες πιθανότητες όταν CD4 200/µL ~7 φορές περισσότερες πιθανότητες όταν δεν λάμβαναν ART Τα συμπτώματα εμμένουν ανεξαρτήτως ακαδημαϊκού επιπέδου, IQ, κατάθλιψης, χρήσης κατασταλτικών ουσιών, τραυματισμών του εγκεφάλου, εθνικότητας και ιστορικού χρήσης Richardson et al, AIDS, 2005; HCV Οροεπιπολασμός Μεγάλες διακυμάνσεις στον επιπολασμό στο 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% CHARTER Συνολικός Οροεπιπολασμός = 29% WUSTL UCSD UW UTMB MSSM JHU Cross-sectional CNS HIV ANTI-RETROVIRAL THERAPY EFFECTS RESEARCH 6
Μειωμένη Επίδοση μη σχετιζόμενη με METH+HIV % NP Impaired 100 80 60 40 20 0 66 56 41 25 # risk factors 0 1 2 3 Letendre et al, AIDS, 2005; Μειωμένη Επίδοση ανεξάρτητα από METH+HIV NP Impairment HCV HIV METH Model p Global.04 <.001.05 <.001 Motor NS NS.006.02 Recall.03.008 NS.002 Learning.02.07.09.006 Proc Speed.009 NS NS.057 Verbal NS.0002 NS.001 Abstraction NS.02.05.02 Attn/WM NS NS NS NS Cherner, et al, Neurology, 2005; HCV και εκτιμώμενη Ηπατική Ίνωση Τα υψηλότερα επίπεδα APRI σχετίζονταν με προβλήματα στην ταχύτητα επεξεργασίας και τις κινητικές βλάβες Στις πολυπαραγοντικές αναλύσεις αυτοί οι συσχετισμοί ήταν ανεξάρτητοι από HCV, HIV, και METH Letendre et al, Unpublished; 7
Οι μειωμένες επιδόσεις σχετίζονται με HCV RNA Letendre et al, AIDS, 2005; Η στο μέλλον hcv.lanl.gov Courtesy D.M. Smith, III Η στο μέλλον Διείσδυση της πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης και άλλων δοκιμαζόμενων φαρμάκων στον εγκέφαλο Εμμονή του ιού HCV σε μη-ηπατικούς ιστούς Ο ρόλος άλλων συνυπαρχόντων παραγόντων (αλκοόλ, διαταραχές διάθεσης) Γενετικοί παράγοντες κινδύνου του ξενιστή 8
Hepatitis C HCV RNA in CSF Similar to PBMCs Detected HCV RNA in 8 of 13 CSF specimens from HCV+ individuals Sequenced the 5 untranslated region of virions isolated from PBMCs and CSF In 4, CSF-derived virus was similar to that found in PBMCs, suggesting that PBMCs may carry HCV into the brain Laskus, et al, J Virol, 2002; Evolution of Therapy in HCV 1990 1999 2001 2011 2014 SVR (%) * 95 IFN 6m IFN 12m IFN/RBV 6m IFN/RBV 12m PEG/RBV 12m PEG/R/PI 6-12m DAA combo 2-3m * Difficult to treat populations Multiple Classes of Direct Acting Antiviral Agents 5 UTR Core E1 E2 P7 NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B 3 UTR Protease Polymerase Ribavirin NS3 protease inhibitors Telaprevir Boceprevir Simeprevir Asunaprevir ABT-450 MK-5172 Faldaprevir Sovaprevir ACH-2684 NS5A Replication Complex Inhibitors Daclatasvir Ledipasvir ABT-267 MK-8742 GS-5885 GS-5816 ACH-3102 PPI-668 GSK2336805 Samatasvir HIV NEUROBEHAVIORAL RESEARCH CENTER NS5B NUC Inhibitors Sofosbuvir VX-135 IDX20963 ACH-3422 NS5B Non-NUC Inhibitors ABT-333 Deleobuvir BMS-791325 PPI-383 GS-9669 TMC647055 9
What to Expect in Next 4 Years 2014 Genotype 2 and 3: Sofosbuvir + RBV (Dec 2013) Genotype 1: Genotype 1: Sofosbuvir + P/R (Dec 2013) Simeprevir + P/R (Nov 2013) Daclatasvir + P/R Faldaprevir + P/R 2015 Sofosbuvir + Ledipasvir +/- RBV ABT-450/r + ABT-267 + ABT- 333 + RBV Daclatasvir + Asunaprevir + BMS-325 2016-2018 At least 5 other regimens addressing HCV genotypes 1-6 By 2020: possible standardized pangenotypic 4 week regimen P/R = peg-ifn + ribavirin 10