Κλινική σημασία της αντοχής του πνευμονιόκοκκου στην πνευμονία της κοινότητας

Κλινική σημασία της αντοχής του πνευμονιόκοκκου στην πνευμονία της κοινότητας Κατερίνα Μανίκα Λέκτορας Πνευμονολογίας Μονάδα Αναπνευστικών Λοιμώξεων Πνευμονολογική Κλινική ΑΠΘ

S. pneumoniae Συχνότητα αντοχής Μηχανισμοί εμφάνισης αντοχής σε: Κλινικές επιπτώσεις αντοχής β-λακτάμες μακρολίδες κινολόνες Πιθανές ερμηνείες για τη διάσταση μεταξύ αντοχής in vitro και in vivo - in vitro / in vivo paradox

Streptococcus pneumoniae Απομονώθηκε το 1881 Gram θετικός κόκκος με λογχοειδές σχήμα Διατάσσεται κατά ζεύγη και σχηματίζει αλυσίδες μικρού μήκους Διαθέτει έλυτρο με πολυσακχαρίτες που του προσδίδουν αντιγονικές ιδιότητες Έχουν διαπιστωθεί 91 ορότυποι Domain: Bacteria Phylum: Firmicutes Class: Bacilli Order: Lactobacillales Family: Streptococcaceae Genus: Streptococcus Species: S. pneumoniae

Streptococcus pneumoniae Είναι παθογόνος αποκλειστικά για τους ανθρώπους Αποτελεί το σημαντικότερο αίτιο πνευμονίας της κοινότητας και θανάτων από πνευμονία της κοινότητας Δεν θεωρείται ιδιαίτερα μεταδοτικός και η απομόνωση των ασθενών ενδείκνυται σπάνια Ανευρίσκεται στο οροφάρυγγα υγιών ατόμων -10% των ενηλίκων, 20-40% των παιδιών και 60% των βρεφών σε βρεφονηπιακούς σταθμούς Οι φορείς αποτελούν πηγή μετάδοσης Van der Poll et al. Lancet 2009;374:1543 Γονιδίωμα: κυκλικό DNA και μικρά πλασμίδια, 2-2,1 10 6 ζεύγη βάσεων, 1553 γονίδια απαραίτητα για την επιβίωση, 154 γονίδια για τη λοιμογόνο δύναμη και 176 γονίδια για τον μη διεισδυτικό φαινότυπο

Κλινικές μορφές πνευμονιοκοκκικών λοιμώξεων Πνευμονιοκοκκικές λοιμώξεις Διεισδυτικές Μη διεισδυτικές Μικροβιαιμία / Σήψη Πνευμονία (Εμπύημα) Πνευμονία Μέση ωτίτιδα Άλλες εστιακές Μηνιγγίτιδα Παραρινοκολπίτιδα

Συχνότητα αντοχής, ΗΠΑ Richter SS et al. Clin Infect Dis 2009;48:e23

Αντοχή στην πενικιλίνη, Ευρώπη 2004 2008 Adapted from EARSS Annual Report 2008. http://www.rivm.nl/earss/images/earss%202008_final_tcm61-65020.pdf /. Accessed April 19, 2010.

Συχνότητα αντοχής, Ελλάδα Ενήλικες 2001-2008 Παιδιά 14 ετών, 2001-2004 2001-04 Πενικιλίνη Ι 17% 2005-08 31,1% Πενικιλίνη R 12,4% 16,7% Μακρολίδες 27,6% 38,9% Maraki S et al. Chemotherapy 2010;56:325 Paraskakis I et al. Clin Microbiol Infect 2006;12:490

Μηχανισμοί πρόκλησης αντοχής σε Gram (+) βακτήρια Μεταφορά γενετικού υλικού Πλασμίδια: κυκλικά τμήματα DNA, χωριστά από το βακτηριακό χρωμόσωμα Transposons: τμήματα DNA, χωρίς αυτόνομη ικανότητα αντιγραφής μετακινούνται μεταξύ πλασμιδίων ή χρωμοσωμάτων αντοχή στις μακρολίδες Βακτηριοφάγοι: ιοί με δυνατότητα μετακίνησης γονιδίων μεταξύ βακτηρίων Μεταμόρφωση: ικανότητα πρόσληψης ελεύθερου DNA απότοπεριβάλλον αντοχή στην πενικιλίνη Rice LB. Clin Infect Dis 2000;31:762

Μηχανισμοί εμφάνισης αντοχής Avery OT et al. J Exp Med 1944;79:137 Ελεύθερο DNA Μεταμόρφωση S. pneumoniae

Μηχανισμοί αντοχής: β-λακτάμες Ο S. pneumoniae διαθέτει 6 πρωτεΐνες του κυτταρικού τοιχώματος (PBP) (1a,1b,2a,2b,2x,3) που καταλύουν τη σύνθεσή του και με τις οποίες συνδέεται η πενικιλίνη Η αντοχή του S. pneumoniae στις β-λακτάμες οφείλεται στη μεταβολή μίας ή περισσότερων PBP που συνδέονται με την πενικιλίνη Μεταβολές στις 2b, 2x, 1a έχουν ως αποτέλεσμα ελαττωμένη συγγένεια για τις β-λακτάμες - απαιτούνται μεγαλύτερες συγκεντρώσεις για τη σύνδεση και αναστολή τηςδράσηςτους Πολύ υψηλές MIC οφείλονται σε μεταβολή και των τριών PBP Lynch J et al. Semin Respir Crit Care Med 2009;30:210 Jones R et al. Intern j Antimicrob Agents 2010;36:197

Μηχανισμοί αντοχής: μακρολίδες Οι μακρολίδες εμποδίζουν τη σύνθεση των πρωτεϊνών του S. pneumoniae μέσω σύνδεσης με τα ριβοσώματα μεθυλίωση της θέσης σύνδεσης [erm (B)] MIC>64μg/ml αντοχή σε μακρολίδες, λινκοσαμίδες, στρεπτογραμίνες -MLS αντλία εκροής [mef (E), mef (A)] MIC 1-32μg/ml αντοχή σε μακρολίδες, αλλά όχι σε λινκοσαμίδες, στρεπτογραμίνες αντοχή στην ερυθρομυκίνη σημαίνει αντοχή σε αζιθρομυκίνη και κλαριθρομυκίνη Lynch J et al. Semin Respir Crit Care Med 2009;30:210 Gay K et al. J Infect Dis 2000;182:1417

Μηχανισμοί αντοχής: μακρολίδες Τα γονίδια erm(b) και mef(α ήe) ευθύνονται για το 97% της αντοχής του S. pneumoniae στις μακρολίδες Κάποια στελέχη διαθέτουν και τα δύο γονίδια Η συχνότητα αυτών των γονιδίων ποικίλλει: erm(b): >70% Ευρώπη, Ν. Αφρική, Ασία mef(α ήe): 61-85% Β. Αμερική, Φινλανδία Ηεπίπτωσητηςαντοχήςστιςμακρολίδεςστηνέκβαση πρέπει να εξετάζεται μέσα στο πλαίσιο των μηχανισμών της αντοχής που επικρατούν στο συγκεκριμένο πληθυσμό File TM. Clin Microbiol Infect 2006;12(S3):31

Μηχανισμοί αντοχής: κινολόνες Οι φθοριοκινολόνες εμποδίζουν τη σύνθεση του DNA, μέσω σύνδεσης με την τοποϊσομεράση ΙΙ και IV που διαθέτουν περιοχές αλληλεπίδρασης με τις κινολόνες (QRDR) Η αντοχή στις κινολόνες προκύπτει ως αποτέλεσμα νέων αυτόματων μεταλλάξεων που αφορούν τις QRDR ελάττωση συγγένειας parc, gyra: κωδικοποιούν τις υποομάδες Α των τοποϊσομερασών pare, gyrb: κωδικοποιούν τις υποομάδες Β των τοποϊσομερασών Brown SD et al. J Clin Microbiol 2004;42:4980 Κλωνική διασπορά S. pneumoniae ανθεκτικών στις κινολόνες έχει αναφερθεί Pletz M et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:3491 Άλλος μηχανισμός αντοχής είναι η ύπαρξη αντλίας εκροής, που επάγεται από έκθεση σε χαμηλές συγκεντρώσεις κινολονών El Garch F et al. J Antimicrob Chemother 2010;65:2076

Aντοχή στην πενικιλίνη: κλινική σημασία Ναι Turett GS. Clin Infect Dis 1999 Metlay JP. Clin Infect Dis 2000 Feikin DR. Am J Public Health 2000 Lujan M. Crit Care Med 2004 Tleyeh IM. Clin Infect Dis 2006 Chen CJ. Diagn Microbiol Infect Dis 2009 Όχι Pallares R. N Engl J Med 1995 Friedland IR. Pediatr Infect Dis J 1995 Frankel RE. Clin Infect Dis 1996 Tan TQ. Pediatrics 1998 Choi EH. Clin Infect Dis 1998 Silverstein M. Pediatr Infect Dis J 1999 Ewig S. Am J Respir Crit Care Med 1999 Deeks SL. Pediatrics 1999 Castillo EM. Am J Infect Control 2000 Henriques B. J Infect Dis 2000 Kaplan SL. Pediatr Infect Dis J 2001 Doern GV. Antimicrob Agents Chemother 2001 Pallares R. Am J Med 2002 Maugein J. Clin Microbiol Infect 2003 Yu VL. Clin Infect Dis 2003 Schrag SJ. Antimicrob Agents Chemother 2004 Aspa J. Clin Infect Dis 2004 Falco V. J Antimicrob Chemother 2004 Valles X. CHEST 2006 Reechaipichitkul W. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2006 Mufson MA. Am J Med Sci 2007 Gomez-Barreto D. Salud Publica Mex 2010

Aντοχή στην πενικιλίνη: κλινική σημασία Σε 919 ασθενείς με βακτηριαιμία από S. pneumoniae PNSSP 27% η θνητότητα ήταν ανεξάρτητη του επιπέδου αντοχής Η θνητότητα της BCAP παραμένει σταθερή εδώ και δεκαετίες 21,3% MIC<0,1μg/mL 16,7% MIC 0,1-1 μg/ml 25,6% MIC 1μg/mL 20,9% MIC 2μg/mL Maugein J et al. Clin Microbiol Infect 2003;9:280 13% 1964 12% 1996 12% 2000 Austrian R et al. Ann Intern Med 1964;60:759, Fine MJ et al. JAMA 996;10:134 Feikin DR et al. Am J Public Health 2000;90:223 Παρά τον αριθμό των λοιμώξεων από στελέχη ανθεκτικά στην πενικιλίνη, δεν έχουν αναφερθεί βακτηριολογικά επιβεβαιωμένες αποτυχίες θεραπείας της πνευμονίας με πενικιλίνη ή αμπικιλίνη Feldman C. J Lab Clin Med 2004;143:269

PNSSP: PRSP (MIC 2μg/mL) και PISP (MIC 0.12-1 μg/ml) Adjusted for age, comorbidities and severity of illness

Πού μπορεί να οφείλεται η αύξηση της θνητότητας; H χορήγηση αγωγής που τελικά αποδείχθηκε μη δραστική με βάση το αντιβιόγραμμα σε πνευμονία από PNSSP δε συνέβαλε στην αύξηση της θνητότητας Concordant: εμπειρική αγωγή κατά τις πρώτες 2 μέρες από τη δειγματοληψία με in vitro δραστικότητα Discordant: εμπειρική αγωγή κατά τις πρώτες 2 μέρες από τη δειγματοληψία χωρίς in vitro δραστικότητα

Επίπεδα πενικιλίνης σε σχέση με MIC Υψηλές δόσεις πενικιλίνης μπορούν να υπερβούν σχετικά υψηλά επίπεδα αντοχής Bryan CS et al. CHEST 1997;112:1657 Η συντριπτική πλειονότητα τωνστελεχώντουs. pneumoniae (>95%) έχουν τέτοια MIC, ώστε να μπορούν να αντιμετωπισθούν με υψηλή δόση πενικιλίνης Jones RN et al. Int J Antimicrob Agents 2010;36:197

Από ποια MIC και πάνω έχει σημασία ηαντοχή; Σε 6570 περιστατικά διεισδυτικής πνευμονίας από S. pneumoniae διαπιστώθηκε συσχέτιση μεταξύ του αριθμού των θανάτων μετά την 4 η μέρα νοσηλείας και λοίμωξης από στελέχη με MIC για την πενικιλίνη 4μg/mL και με MIC για την κεφοταξίμη 2μg/mL Feikin DR et al. AM J Public health 2000;90:223 Weinstein MP et al. Clin Infect Dis 2009;48:1596

Νέος ορισμός της αντοχής του S. pneumoniae στην πενικιλίνη Jones RN et al. Int J Antimicrob Agents 2010;36:197

Λοιμογόνος δύναμη και αντοχή Η αντοχή προκύπτει ως αποτέλεσμα μιας μεταβολής στο γενετικό υλικό του μικροβίου ή ως απόκτηση ξένου γενετικού υλικού από το περιβάλλον στην πρώτη περίπτωση διαφοροποιείται μία εξελικτικά άριστη λειτουργία, ενώ στη δεύτερη απαιτείται κόστος διατήρησης του ξένου γενετικού υλικού Η αντοχή στα αντιβιοτικά είναι λογικό να συνδέεται με ένα κόστος επιβίωσης του μικροβίου Andersson KI et al. Curr Opin Microbiol 1999;2:489 Martinez JL et al. Clin Microbiol Rev 2002;15:647 Τα ανθεκτικά στελέχη είναι λιγότερο παθογόνα από τα ευαίσθητα και τα στελέχη που απομονώνονται σε μικροβιαιμία είναι λιγότερο ανθεκτικά από αυτά που απομονώνονται σε βλεννογόνους

Από ποιους παράγοντες εξαρτάται η έκβαση; Κλινική κατάσταση-βαρύτητα νόσου Ηλικία Συνοδά νοσήματα Θήλυ φύλο Ορότυπος 19 Προηγηθείσα λήψη κορτικοειδών Νοσηλεία τις τελευταίες 12wks Ανοσοανεπάρκεια Διαταραχή επιπέδου συνείδησης Υπεζωκοτική συλλογή Διηθήσεις σε πολλούς λοβούς Λοίμωξη από ανθεκτικά στελέχη Lujan M et al. Intensive Care Med 2006;32:971 Choi EH. Clin Infect Dis 1998, Turett GS. Clin Infect Dis 1999 Gomez-Barreto D. Arch Med Res 2000, Castillo EM. Am J Infect Control 2000 Pallares R. Am J Med 2002, Maugein J. Clin Microbiol Infect 2003 Fernandez Guerrero ML. Int J Infect Dis 2003, Aspa J. Clin Infect Dis 2004 Lujan M. Crit Care Med 2004, Valles X. Chest 2006

Παράγοντες κινδύνου για λοίμωξη από PNSSP Προηγούμενη χρήση αντιβιοτικών (όχι μόνο β- λακταμών) Πρόσφατη νοσηλεία Διαμονή σε ίδρυμα Νοσοκομειακή πνευμονία Πνευμονία τον τελευταίο χρόνο Αλκοολισμός Πολύ μικρή ή μεγάλη ηλικία Βρεφονηπιακός σταθμός Επαφή με μικρά παιδιά Συνοδά νοσήματα Λοίμωξη από HIV Ανοσοανεπάρκεια Αιματολογικός καρκίνος Σπληνεκτομή Ορότυπος 14 και 19 Pallares R et al. N England J Med 1987;317:18 Campell GD et al. Clin Infect Dis 1998;26:1188 Falco V et al. J Antimicrob Chemother 2004;54:481

Αντοχή στις β-λακτάμες σε άλλες λοιμώξεις Η αντιμετώπιση άλλων λοιμώξεων από S. pneumoniae επηρεάζεται αρνητικά από την παρουσία αντοχής Οξεία μέση ωτίτιδα: υψηλά επίπεδα κλινικής αποτυχίας της θεραπείας σε παρουσία ανθεκτικού S. pneumoniae Μηνιγγίτιδα: συνιστάται ο συνδυασμός βανκομυκίνης και κεφοταξίμης ή κεφτριαξόνης Dagan R. Antimicrob Agents Chemother 2000, Dagan R. Pediatr Infect Dis J 1996, Klugman KP. Antimicrob Agents Chemother 1995, Hameed N. Curr Infect Dis Rep 2010 Dagan R et al. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:43

Aντοχή στις μακρολίδες: κλινική σημασία Σε αντίθεση με ό,τι ισχύει για τις β-λακτάμες, υπάρχουν αρκετές αναφορές μικροβιολογικής και κλινικής αποτυχίας των μακρολιδών και θάνατοι - σε ασθενείς με λοίμωξη από S. pneumoniae ανθεκτικό στις μακρολίδες Μικροβιολογικές αποτυχίες μακρολιδών σε αναπνευστικές λοιμώξεις από ανθεκτικό S. pneumonaie Σε κάποιες περιπτώσεις έχει αναφερθεί ανάπτυξη μικροβιαιμίας κατά τη θεραπεία ή αμέσως μετά τη διακοπή της Kelley MA. Clin Infect Dis 2000, Fogarty C. Clin Infect Dis 2000, Lonks JR. Clin Infect Dis 2002, Van Kerhoven D. J Antimicrob Chemother 2003, Lonks JR. Curr Infect Dis Rep 2004 Klugman KP. Eur Respir J 2002;36Suppl:3s

59 ασθενείς με ήπια ή μέτρια CAP έλαβαν αζιθρομυκίνη 500mgx1x3d 17 ασθενείς είχαν S. pneumoniae (MIC >2μg/mL σε 12/14) Μικροβιολογική έκβαση: τάση παραμονής του S. pneumoniae σε υψηλού βαθμού αντοχή Κλινική έκβαση: κακή έκβαση σε 1/7 ασθενείς με υψηλού βαθμού αντοχή και σε 3 ασθενείς με μέτριουβαθμούαντοχή Yanagihara K et al. Intern Med 2009;48:527

Γιατί η αντοχή in vitro δε σχετίζεται με την κλινική έκβαση; Καλή διεισδυτικότητα στους ιστούς αυτό θα εξηγούσε την έκβαση σε χαμηλού βαθμού αντοχή Επίδραση συγκεντρώσεων μακρολιδών χαμηλότερων της MIC στη λοιμογόνο δύναμη του S. pneumoniae Χαμηλές συγκεντρώσεις κλαριθρομυκίνης και αζιθρομυκίνης αναστέλλουν την παραγωγή πνευμολυσίνης από τον S.pneumoniae και ελαττώνουν τη δραστικότητά της in vitro, ελαττώνουν την πνευμολυσίνη σε πειραματόζωα και αυξάνουν την επιβίωσή τους Fukuda Y et al. Eur Respir J 2006;27:1020 Η ροξιθρομυκίνη τροποποιεί σε πειραματόζωα τη φλεγμονώδη αντίδραση των αεραγωγών ευνοώντας την αρχική απάντηση σε S.pneumoniae ανθεκτικούς στις μακρολίδες Tasuda Y et al. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:1741

Aντοχή στις μακρολίδες Είναι πιθανό ότι ο μηχανισμός πρόκλησης της αντοχής συνδέεται με την κλινική της σημασία Υψηλού επιπέδου αντοχή (μέσω του erm B - MIC 64μg/mL) απαιτεί πολύ υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και το ELF από αυτές που συνήθως επιτυγχάνονται Αντίθετα, οι συγκεντρώσεις των μακρολιδών στο σημείο της λοίμωξης μπορεί να υπερβαίνουν την ικανότητα των mef γονιδίων να προκαλούν αντοχή Lynch J et al. Semin Respir Crit Care Med 2009;30:210

Μακρολίδες Προηγουμένως υγιείς Χωρίς προηγούμενη χρήση αντιβιοτικών τους τελευταίους 3m Προηγούμενη χρήση αντιβιοτικών τους τελευταίους 3m Αμοξικιλίνη ± μακρολίδη Αμοξικιλίνη + μακρολίδη Αναπνευστική κινολόνη Κετολίδη Συννοσηρότητα Χωρίς προηγούμενη χρήση αντιβιοτικών τους τελευταίους 3m Προηγούμενη χρήση αντιβιοτικών τους τελευταίους 3m Αμοξικιλίνη + μακρολίδη Αναπνευστική κινολόνη Κετολίδη Αμοξικιλίνη + μακρολίδη Αναπνευστική κινολόνη Αμοξικιλίνη 1gx4 για 7-10d ΚΕΕΛΠΝΟ, Αθήνα 2007 Mandell LA et al. Clin Infect Dis 2007;44 (S2):S27

Αντοχή στις κινολόνες: κλινική σημασία Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις κλινικής αποτυχίας σε πνευμονία από S. pneumoniae ανθεκτικό στις κινολόνες (case reports) και συρροές κρουσμάτων από ανθεκτικά στελέχη Davidson R et al. N Engl J Med 2002;346:747 Ross JJ et al. N Engl J Med 2002;346:687 Low DE. Clin Infect Dis 2004;38 Suppl:357s Η αντοχή στις κινολόνες προκύπτει σε δύο φάσεις. Η εμφάνιση της 2 ης και κλινικά σημαντικής μετάλλαξης συμβαίνει ευκολότερα όταν προϋπάρχει η πρώτη, σιωπηλή μετάλλαξη Lynch JP III et al. Semin Respir Crit Care Med 2009;30:210

Αντοχή στις κινολόνες Μία από τις «κινητήριες δυνάμεις» της εμφάνισης αντοχής στις κινολόνες είναι η χρήση κινολονών με οριακή αντιπνευμονιοκοκκική δραστικότητα Ο λόγος AUC/MIC είναι η παράμετρος που συνδέεται καλύτερα με τη δραστικότητα των κινολονών. Για τον S. pneumoniae πρέπει AUC/MIC >30 Low DE. Clin Infect Dis 2005;40:236

Διασταυρούμενη αντοχή Παρά το ό,τι οι μηχανισμοί αντοχής διαφέρουν για διαφορετικές τάξεις αντιβιοτικών ο PNSSP είναι συχνότερα ανθεκτικός σε μη β-λακταμικά αντιβιοτικά από τον PSSP Μακρολίδες Κλινδαμυκίνη Τετρακυκλίνες Χλωραμφενικόλη Τριμεθοπρίμη/ σουλφομεθοξαζόλη Η αντοχή στις κινολόνες συνήθως δε συνδυάζεται με αντοχή στην πενικιλίνη MDR-S. pneumoniae: αντοχή σε τουλάχιστον 3 τάξεις αντιβιοτικών Lynch JP III et al. Semin Respir Crit Care Med 2009;30:210

Συμπεράσματα - Ι Η αντοχή του S. pneumoniae αυξάνεται σε παγκόσμιο επίπεδο, ως συνέπεια της χρήσης των αντιβιοτικών Οι κλινικές επιπτώσεις του φαινομένου αυτού δεν είναι απολύτως σαφείς H αντοχή στις μακρολίδες συνδέεται με κλινική αποτυχία Το επίπεδο αντοχής στην πενικιλίνη φαίνεται ότι έχει μικρή σημασία για την έκβαση της πνευμονιοκοκκικής πνευμονίας, ωστόσο σε πολύ υψηλά επίπεδα αντοχής μπορεί να παρατηρηθούν κλινικές αποτυχίες Το μικρό ποσοστό αντοχής στις κινολόνες δε δικαιολογεί εφησυχασμό

Συμπεράσματα - ΙΙ Η αδικαιολόγητη χρήση των αντιβιοτικών εξαντλεί γρηγορότερα το διάστημα στο οποίο παραμένουν ωφέλιμα Τι μπορεί να γίνει; Χορήγηση αντιβιοτικών μόνο σε ασθενείς με βακτηριακή λοίμωξη Χρήση διαγνωστικών μεθόδων για τη διάκριση των βακτηριακών λοιμώξεων με στόχο την ελάττωση της χορήγησης αντιβιοτικών Χορήγηση του κατάλληλου αντιβιοτικού στην κατάλληλη δόση Χορήγηση αντιβιοτικών με βάση τα τοπικά δεδομένα πάνω στην αντοχή

Ευχαριστώ

Επίπεδα πενικιλίνης σε σχέση με MIC Η συντριπτική πλειονότητα των στελεχών του S. pneumoniae (>95%) έχουν τέτοια MIC, ώστε να μπορούν να αντιμετωπισθούν με υψηλή δόση πενικιλίνης Jones RN et al. Int J Antimicrob Agents 2010;36:197 Weinstein MP et al. Clin Infect Dis 2009;48:1596

Aντοχή στην πενικιλίνη: κλινική σημασία Σε 919 ασθενείς με βακτηριαιμία από S. pneumoniae PNSSP 27% η θνητότητα ήταν ανεξάρτητη του επιπέδου αντοχής 21,3% MIC<0,1μg/mL 16,7% MIC 0,1-1 μg/ml 25,6% MIC 1μg/mL 20,9% MIC 2μg/mL Maugein J et al. Clin Microbiol Infect 2003;9:280 H θνητότητα της BCAP δεν φαίνεται να αλλάζει με την πάροδο του χρόνου - 19,5% το 1964 Austrian R et al. Ann Intern Med 1964;60:759

Συχνότητα βακτηριαιμίας από S. pneumoniae Παρά την αύξηση των ποσοστών αντοχής το ποσοστό των περιπτώσεων βακτηριαιμίας από S. pneumoniae παραμένει σταθερό In vitro / in vivo paradox CDC, MMWR 2007

Falcó V et al 247 ασθενείς με διεισδυτική πνευμονία 51 στελέχη PI (MIC 0.12-1μg/mL) // 15 στελέχη PR (MIC 2 μg/ml) // 26,7% PNSSP Διαπιστώθηκε μία μη σημαντική αύξηση της θνητότητας στην πνευμονία από PNSSP. Η θεραπεία με πενικιλίνη δε σχετίστηκε με αύξηση της θνητότητας