Νεφρική νόσος και ΣΔ: Ποια φάρμακα επιτρέπονται τελικά;

Νεφρική νόσος και ΣΔ: Ποια φάρμακα επιτρέπονται τελικά; Αντώνης Αλαβέρας Διευθυντής Παθολόγος Γ Παθολογικό Τμήμα Γενικό Νοσοκομείο Κοργιαλένειο-Μπενάκειο ΕΕΣ

Τα 5 στάδια της ΧΝΝ Νεφρική βλάβη Νεφρική νόσος Στάδιο 1 2 3 4 5 Νεφρική βλάβη με φυσιολογικό ή GFR Νεφρική βλάβη με ήπια GFR Μέτρια GFR Σημαντική GFR Νεφρική ανεπάρκεια >60-90 60-89 30-59 15-29 <15 ή αιμοκάθαρση GFR (ml/min/1.73m 2 ) National Kidney Foundation. Am J Kidney Disease 2007

Αρ. ασθενών σε αιμοκάθαρση (χιλιάδες) Διαβήτης: Η συχνότερη αιτία ΤΣΝΑ Πρωτοπαθή διάγνωση ασθενών που αρχίζουν αιμοκάθαρση Άλλα Σπειραματονεφρίτιδα 700 Διαβήτης 50.1% 10% 13% Υπέρταση 27% Αρ ασθενών Προέκταση 95% CI 600 500 400 300 200 100 0 243,524 520,240 281,355 r 2 =99.8% 1984 1988 1992 1996 2000 2004 2008 United States Renal Data System. Annual data report. 2000.

Χαμηλό GFR σχετίζεται με αυξημένα καρδιαγγειακά συμβάματα και θνητότητα Go AS et al. New Engl J Med 2004

Ερωτήματα 1. Η καλή μεταβολική ρύθμιση μειώνει τη νοσηρότητα και θνητότητα στη ΧΝΝ; 2. Πως ορίζεται η καλή μεταβολική ρύθμιση ; 3. Πως επιταχύνεται η καλή μεταβολική ρύθμιση;

Η ρύθμιση της γλυκόζης και η πρόληψη της ΔΝ DCCT (ΣΔΤ1) - 1993 7.2 vs. 9.1% UKPDS (ΣΔΤ2) - 1998 HbA1c 7.0 vs 7.9% Kumamoto (ΣΔΤ2 αγωγή με ινσουλίνη) -1995 HbA1c 7.2 vs. 9.4%

Γλυκαιμική ρύθμιση και επιβίωση σε αιμοκαθαιρόμενα άτομα με ΣΔ Μελέτες παρατήρησης Morioka et al. Diabetes Care 2001 Oomichi et al. Diabetes Care 2006 Πρόγνωση καλύτερη με HbA1c <7.5%

Επιλέγοντας το κατάλληλο αντιδιαβητικό στη ΧΝΝ Χρόνια Νεφρική Νόσος Μειωμένη αποβολή φαρμάκου Παράταση χρόνου ημισείας ζωής ινσουλίνης Διαταραγμένη νεφρική νεογλυκογένεση Αυξημένος κίνδυνος υπογλυκαιμίας Απαιτείται μεγαλύτερη προσοχή στην παρακολούθηση και επιλογή σκευασμάτων

Στόχος της HbA1c στο ΣΔ; <7% γενικά στο άτομο με ΣΔ χωρίς επιπλοκές (Α) <6.5% επιλεγμένα άτομα, χωρίς υπογλυκαιμίες ή άλλες ανεπιθύμητες φαρμακευτικές παρενέργειες Μάλλον άτομα με βραχύ ιστορικό ΣΔ, μεγάλο προσδόκιμο επιβίωσης, χωρίς σημαντική καρδιαγγειακή νόσο (C) <8% δηλαδή λιγότερο αυστηροί στόχοι σε άτομα με σημαντική υπογλυκαιμία, περιορισμένο χρόνο επιβίωσης, εκτεταμένες μικρο ή μακροαγγειακές επιπλοκές, εκτεταμένες συν-νοσηρότητες (Β) ADA Suppl Diabetes Care 2013

Στόχος γλυκαιμικής ρύθμισης στη ΧΝΝ Στόχος ± 7.5% Προκλήσεις στο άτομο με ΧΝΝ Πολλά αντιδιαβητικά δεν έχουν μελετηθεί Πολλές ουσίες αντενδείκνυται Μεγάλη επιρρέπεια σε υπογλυκαιμία Με προσοχή η εκτίμηση γλυκαιμικής ρύθμισης με Hba1c

Σημασία του υπογλυκαιμικού κινδύνου Η βαριά υπογλυκαιμία συνοδεύεται προφανώς από σημαντικούς κινδύνους Η νεφρική ανεπάρκεια αποτελεί την 2 η ποιο συχνή αιτία υπογλυκαιμίας, μετά τη χρήση ινσουλίνης Η υπογλυκαιμία που οφείλεται σε φάρμακο που αποβάλλεται από το νεφρό μπορεί να είναι ιδιαίτερα παρατεταμένη Στο ΤΣΝΑ, υπογλυκαιμία που οφείλετε σε σουλφονυλουρία μπορεί να διαρκέσει >10 ημέρες Fischer NEJM 1996, Krepinsky Am J Kidney is 2000

Οι κύριες ομάδες από του στόματος αντιδιαβητικών Αναστολείς α-γλυκοσιδάσης (καθυστερούν πέψη και απορρόφηση υδατανθράκων από το έντερο) Μετφορμίνη (μειώνει σύνθεση ηπατικής γλυκόζης και αυξάνει περιφερική πρόσληψη γλυκόζης) Σουλφονυλουρίες και ταχέως δρώντα εκκριτικών (διεγείρουν έκκριση ινσουλίνης) Αναστολείς εντερικής λιπάσης (αναστέλλουν απορρόφηση ΕΛΟ από το έντερο) Θειαζολινιδεόνες (μειώνουν αντίσταση ινσουλίνης στους ιστούς στόχο) αdpp-4/ανάλογα GLP1 (διεγείρουν μεταγευματική έκκριση ινσουλίνης από παγκρεατικό β-κύτταρο και μειώνουν έκκριση γλυκαγόνης από α-κύτταρο)

Μετφορμίνη Η μετφορμίνη αποβάλλεται αυτούσια από το νεφρό FDA/ADA Αντένδειξη επί νεφρικής βλάβης (SCr >1.5mg/dl σε άνδρες, 1.4mg/dl σε γυναίκες) Κίνδυνος γαλακτικής οξέωσης Θνητότητα από γαλακτική οξέωση απότοκος μετφορμίνης = έως 50% ΕΔΕ & NICE Χρήση με προσοχή εφόσον GFR 60-45ml/min/1.73m2 Μείωση δόσης εφόσον GFR 30-45ml/min/1.73m2 Διακοπή εφόσον GFR <30ml/min/1.73m2

Μετφορμίνη Συμπεράσματα H μετφορμίνη δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί με χαμηλό GFR Το σημείο διακοπής εξακολουθεί να αποτελεί σημείο συζήτησης Το FDA αναγνωρίζει ως σημεία διακοπής την τιμή κρεατινίνης 1.4 γυναίκες / 1.5mg/dl άνδρες

Σουλφονυλουρίες Ορισμένες με νεφρική κυρίως έκκριση (γλιβενκλάμίδη, χλωροπροπαμίδη) Γλιβενκλαμίδη (Daonil) δεν συνιστάται με Cr CL <50ml/min. 50% αποβάλλεται αναλλοίωτη από το νεφρό, ενεργοί μεταβολίτες αποβάλλονται εξολοκλήρου από το νεφρό Γλιμεπιρίδη (Soloza) παρουσιάζει αλλαγές κινητικής με Cr CL <50ml/min. 60% αποβάλλεται αναλλοίωτη από το νεφρό, μερικώς ενεργοί μεταβολίτες αποβάλλονται εξολοκλήρου από το νεφρό Γλικλαζίδη (Diamicron) η προτιμητέα SU στη ΧΝΝ Εκτεταμένη ηπατική αποβολή ανενεργών μεταβολιτών

Σουλφονυλουρίες και υπογλυκαιμία Η SU/ες σχετίζονται με βαριές και παρατεταμένες υπογλυκαιμίες στη ΧΝΝ & ΤΣΝΑ Θνητότητα 5-7% Μόνιμες νευρολογικές βλάβες 1.5-6% Αγωγή με ΕΦ γλυκόζη μπορεί να είναι απαραίτητη για μερικές μέρες Παράγοντες κινδύνου υπογλυκαιμίας: Υποθρεψία (υποσιτισμός) Οξεία νόσος Ηπατική νόσος Αλκοολισμός

Μεγλετινίδες Διευκολύνουν ινσουλινο-εξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης - Παρόμοια με SU, βραχύτερη διάρκεια δράσης Κίνδυνος υπογλυκαιμίας αυξημένη επί ΧΝΝ Μπορούν να χορηγηθούν επί επιδεινούμενης GFR Δεν επηρεάζονται το ίδιο παρουσία νεφρικής βλάβης Νατεγλινίδη* οξειδώνεται στο ήπαρ από το CYP2C9 - Ενεργοί μεταβολίτες συσσωρεύονται επί νεφρικής βλάβης *Starlix 60mg,120mg,180mg Ρεπαγλινδίδη**: οξειδώνεται στο ήπαρ από το CYP3A4 - Κινητική δεν μεταβάλλεται πολύ στη ΧΝΝ, ακόμα μεγαλύτερη υπογλυκαιμία επί ΧΝΝ **Novonorm 0.5mg,1mg,2mg

Σουλφονυλουρίες και μεγλιτινίδες Συμπεράσματα Οι σουλφονυλουρίες και οι μεγλιτινίδες γίνονται επικίνδυνες όσο μειώνεται το GFR λόγω υπογλυκαιμίας Η γλικλαζίδη αποτελεί μάλλον την προτιμητέα σουλφονυλουρία στη ΧΝΝ, ωστόσο φρόνιμο είναι ο τακτικός έλεγχος γλυκόζης νηστείας Οι μεγλιτινίδες, ιδιαίτερα η ρεπαγλινίδη, πιθανώς να έχουν ορισμένα πλεονεκτήματα έναντι των σουλφονυλουριών όσον αφορά τα υπογλυκαιμικά επεισόδια

Ρητίνες ανταλλαγής ιόντων (δέσμευση χολικών οξέων) Κολεσεβελάμη Μείωση HbA1c κατά 0.5% vs εικονικό Δεν συσχετίζεται γενικά με αύξηση βάρους ή υπογλυκαιμίες Ελάχιστη απορρόφηση από ΓΕΣ οπότε και δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης επί νεφρικής βλάβης Λογική πρόσθετη θεραπεία σε ασθενείς με ΧΝΝ και υπερχοληστερολαιμία

Αναστολείς α-γλυκοσιδάσης Ακαρβόζη Βιοδιαθεσιμότητα 34%, Μεταβολίτες αποβάλλονται από τα νεφρό Ασθενείς με ClCr<25mL/min, συγκέντρωση αυξάνει κατά x 5 Αναφορές ηπατοτοξικότητας Ασαφές αν η νεφρική βλάβη επηρεάζει κίνδυνο Συσσώρευση επί ΧΝΝ Δεν συνιστάται με κρεατινίνη >2mg/dl

Θειαζολινεδιόνονες Πολλαπλοί προβληματισμοί ανεξαρτήτως νεφρικής βλάβης Καρδιακή ανεπάρκεια, κατάγματα, καρκίνος ουροδόχου κύστεως Ο κίνδυνος καρδιακής ανεπάρκειας αυξάνεται έτι περαιτέρω επί: ΧΝΝ Χρήση ινσουλίνης Προηγούμενο ΕΜ Αυξημένος κίνδυνος κατάγματος στη ΧΝΝ, λόγω οστικής βλάβης στη ΧΝΝ Οι TZDs αυξάνουν την νεφρική απέκκριση Ca ++

Σύνολο επίπτωσης (%SE) Χρόνος έως πρόκληση κατάγματος 10 Ροζιγλιταζόνη (185 συμβάματα) 8 6 4 2 0 Μετφορμίνη/SU (118 συμβάματα) 0 1 2 3 4 5 6 Χρόνια Home PD et al. Lancet 2009

Θειαζολιδινεδιόνες Περίληψη συμπεράσματα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των TZDs πιθανώς να είναι πιο έντονες σε ασθενείς με ΧΝΝ Πιθανός επιπρόσθετος κίνδυνος κατάγματος στη οστική νόσο στη ΧΝΝ Αυξημένος κίνδυνος συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας στη ΧΝΝ Δεν απαιτείται δοσολογική αναπροσαρμογή στη νεφρική ανεπάρκεια, αλλά απόφαση χορήγησης πρέπει να λάβει υπόψη τους κινδύνους

Ινκρετινκή ιδιότητα α-dpp4 Ανάλογα GLP1 GIP Ahren B Nat Rev Dug Discov 2009

Εξενατίδη - άμεσης απελευθέρωσης Κυρίως νεφρική αποβολή Xωρίς μεταβολή δόσης εφόσον ClCr >50ml/min Βαθμιαία αύξηση δόσης κατά 5-10mg εφόσον ClCr 30-50ml/min Νεφρική νόσος δυνατόν να αυξήσει κίνδυνο υπογλυκαιμικών επεισοδίων ιδιαίτερα με ταυτόχρονη λήψη SU Νεφρική βλάβη έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με Ν/Ε/Δ με ή και χωρίς αφυδάτωση FDA: Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με βαριά νεφρική νόσο (<30ml/min) ή ΤΣΝΑ. Πολύ προσοχή σε άτομα με μεταμόσχευση νεφρού Προσοχή κατά την έναρξη χρήσης ή αύξηση της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική βλάβη Hamilton CA. J Renal Care 2012

Εξενατίδη παρατεταμένης απελευθέρωσης Κυρίως νεφρική αποβολή Xρήση χωρίς μεταβολή δόσης εφόσον ClCr >50ml/min Νεφρική νόσος δυνατόν να αυξήσει κίνδυνο υπογλυκαιμικών επεισοδίων ιδιαίτερα με ταυτόχρονη λήψη SU Νεφρική βλάβη έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με Ν/Ε/Δ με ή και χωρίς αφυδάτωση FDA: Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με βαριά νεφρική νόσο (<30ml/min) ή ΤΣΝΑ. Πολύ προσοχή σε άτομα με μεταμοσχευμένο νεφρό Αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς δόση 5mcg μη καλώς ανεκτή λόγω ΓΕ παρενεργειών Προσοχή κατά την έναρξη σε ασθενείς με ήπια νεφρική βλάβη Hamilton CA. J Renal Care 2012

Λιραγλουτίδη Προσοχή στη χρήση όταν ClCr <60 ml/min Μετα-ανάλυση 2011: Καμιά διαφορά σε αποτελεσματικότητα ή ανεπιθύμητες ενέργειες στην ήπια νεφρική βλάβη Μείωση καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου (ΣΒ, ΣΑΠστην ήπια νεφρική ανεπάρκεια Βαριά νεφρική βλάβη (Cl Cr <30ml/min) σχετίστηκε με αυξημένη ναυτία και υπογλυκαιμίες διατηρώντας ωστόσο την αποτελεσματικότητα της FDA: Ελάχιστη εμπειρία σε άτομα με ήπια, μέτρια και σημαντική νεφρική βλάβη συμπεριλαμβανομένου του ΤΣΝΑ. Αναφέρονται περιπτώσεις ΟΝΑ και επιδείνωση ΧΝΑ. Να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό. Δεν χρειάζεται τροποποίηση της δόσης επί νεφρικής βλάβης. Davidson JA Endocrine Pract 2011

Αγωνιστές GLP-1: Περίληψη και συμπεράσματα Οι αγωνιστές της GLP-1 έχουν ποικίλη δράση: Η εξενατίδη IR και η εξενατίδη ER δεν θα πρέπει αν χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με < ClCr <30ml/min Η δόση της εξενατίδης IR πρέπει να αυξάνεται με προσοχή επί ClCr 30-50ml/min Χρήση λιραγλουτίδης με προσοχή στη XNN λαμβάνοντας υπόψη τις ανεπιθύμητες ενέργειες IR: Immediate Release ER: Extended Release

Σιταγλιπτίνη σαξαγλιπτίνη - βιλνταγλιπτίνη Σιταγλιπτίνη: αποβολή κυρίως από το νεφρό Καμία μεταβολή δόσης με ClCr>50ml/min Μείωση δόσης σε 50mg/d όταν ClCr 30-50ml/min Σαξαγλιπτίνη: αποβολή από το νεφρό Καμία μεταβολή δόσης με ClCr>50ml/min Μείωση δόσης σε 2.5mg όταν ClCr<50ml/min Μείωση δόσης σε 25mg/d όταν ClCr <30ml/min

Σιταγλιπτίνη σαξαγλιπτίνη βιλνταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Λιναγλιπτίνη Αποβολή κυρίως από το νεφρό Καμία μεταβολή δόσης (50mg x2) με GFR >50ml/min Μείωση δόσης 50mg/d x1 με GFR <50ml/min Μείωση δόσης 25mg/d όταν ClCr <30ml/min Το μόνο αντιδιαβητικό μιας ισχύος με έγκριση x 1. Εμφανίζει ευνοϊκές ιδιότητες στη ΧΝΝ: Ελάχιστο μεταβολισμό CYP3A4, ελάχιστη νεφρική αποβολή (5%) Αποβολή από έντερο Καμία τροποποίηση δόσης επί ηπατικής ή νεφρικής βλάβης

Νεφρικά αποβαλλομένη αναλλοίωτη ουσία ή κύριο μεταβολίτη με DPP4 Graefe-Mody et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2011

Αγωγή με ινκρετίνες: Καρδιαγγειακοί παράγοντες κινδύνου Μελέτες αναφέρουν πιθανά καρδιαγγειακά οφέλη επί των καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου με χρήση GLP-1 - Μείωση βάρους - Λιπίδια - Αρτηριακό πίεση - Δείκτες οξειδωτικού στρες Θεραπεία Συμβάματα που περιέλαβε η ανάλυση RR, IR, HR 95% CI Εξενατίδη KAN (ευρεία συμβάματα) * 0.69 RR 0.46-1.04 Λιραγλουτίδη MACE 0.73 IR 0.38 1.41 Σιταγλιπτίνη MACE 0.68 RR 0.41 1.12 Σαξαγλιπτίνη ΚΑ συμβάν 0.43 RR 0.22 0.86 Λιναγλιπτίνη ΚΑ καταληκτικό** 0.34 HR 0.16-0.70 * ΕΜ/ισχαιμία/ΑΕΕ,καρδ. θάνατος/αρρυθμία/επαναγγείωση, καρδ ανεπάρκεια ** ΚΑ θάνατος/ μη θανατηφόρο ΑΕΕ/ΕΜ/νοσηλεία ασταθή στηθάγχη MACE Major adverse cardiovascular events RR: relative risk, IR: incidence Ratio HR: hazard ratio

Αναστολείς DPP-4 Συμπεράσματα Ως τάξη οι α-dpp-4 είναι σχετικά ασφαλής με ελάχιστες αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Δεν φαίνεται να σχετίζονται με παγκρεατίτιδα ή νεοπλασίες Αυξανόμενα επίπεδα α-dpp-4 στον ορό μπορεί να είναι πρόβλημα όσο μειώνεται το GFR Η λιναγλιπτίνη, που αποβάλλεται κυρίως από το έντερο, μπορεί ωστόσο να χρησιμοποιηθεί χωρίς κίνδυνο

Ινσουλίνη Όλες οι μορφές ινσουλίνης εμφανίζουν διαταραχές της κινητικής τους στη ΧΝΝ Νεφρική αποβολή έως 50% σε ορισμένες μορφές Χρόνος έως μέγιστης ράσης πιθανώς παρατεταμένος στη ΧΝΝ Ταχεία σκευάσματα επηρεάζονται λιγότερα από βασικές ινσουλίνες Οξείες μεταβολές νεφρικής λειτουργίας απαιτούν έλεγχο γλυκόζης αίματος και ενδεχομένως μείωση δόσης ινσουλίνης Αντλίες ενδεχομένως προτιμητέες αντί ενέσιμα

Ινσουλίνη Συστάσεις τροποποίησης ινσουλίνης όσο μειώνεται η ClCr CrCl 10-50 ml/min: μείωση δόσης κατά 25% CrCl <10ml/min: μείωση δόσης κατά 50% Αιμοκαθαιρούμενοι ενδεχομένως να χρειάζονται λιγότερη ινσουλίνη λόγω μειωμένης αντίστασης στην ινσουλίνη (;) Όλες οι τροποποιήσεις πρέπει να συνοδεύονται από κατάλληλη παρακολούθηση Charpentier G et al. Diabetes Metabol 2000

Ινσουλίνη Συμπεράσματα Η ινσουλίνη θεωρείται ασφαλής, ωστόσο πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό, ιδιαιτέρα όσο μειώνεται το GFR

Στάδιο ΧΝΝ egfr(ml/min) 1-2 >60 3a 60-45 3b 45-30 4 30-15 Α5 Αιμοκάθαρση Ινσουλίνη Μετφορμίνη Γλιβενκλαμίδη Γλιμεπιρίδη Γλικλαζίδη Σιταγλιπτίνη Σαξαγλιτίνη Βιλνταγλιπτίνη Λιναγλιπτίνη Ρεπαγλινλιδη Νατεγλινίδη Εξανετίδη Λιραγλουτίδη Πιογλιταζόνη Ακαρβόζη

Τελικά συμπεράσματα Οι γλυκαιμικοί στόχοι δεν διαφέρουν σημαντικά στη ΧΝΝ (HbA1c <8%) Ωστόσο η αντιγλυκαιμική αγωγή μπορεί αν είναι πρόκληση Η αdpp-4 είναι ασφαλή φάρμακα στη ΧΝΝ Η πιογλιταζόνη και η λιναγλιπτίνη δεν απαιτούν δασολογική αναπροσαρμογή Η ινσουλίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με πολύ προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό