Αντιδιαβητική αγωγή με αναστολείς DPP4: Ιδιαίτερα χαρακτηριστικά και ιδιότητες της Λιναγλιπτίνης

Transcript

1 Αντιδιαβητική αγωγή με αναστολείς DPP4: Ιδιαίτερα χαρακτηριστικά και ιδιότητες της Λιναγλιπτίνης Θεόδωρος Αλεξανδρίδης Καθηγητής Παθολογίας-Ενδοκρινολογίας Διευθυντής Ενδοκρινολογικού Τμήματος Πανεπιστημίου Πατρών

2 Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Οι παρουσιάσεις στοχεύουν σε εκπαιδευτικούς σκοπούς και μόνο και δεν αντικαθιστούν την ανεξάρτητη επιστημονική κρίση Χορηγείται τιμητική αμοιβή για τη συγκεκριμένη ομιλία Ο ομιλητής έχει λάβει τιμητική αμοιβή την τελευταία διετία από τις ακόλουθες εταιρείες: ASTRA-ZENECA, ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-LILLY, NOVARTIS, VIANEX, MSD, ABBOTT, NOVO-NORDISK, BOEHRINGER-INGELHEIM, SANOFI-AVENTIS, ANGELINI

3 Κα Μ.K., συνταξιούχος, ζει μόνη 68 ετών Βάρος: 58 κιλά, ύψος 1,58 εκ. ΒΜΙ: 24 kg/m 2 Κρεατινίνη : 1,2mg/dL egfr: 47,5 ml/min/1.73m 2 ΗbA 1c : 7,2% Αγωγή : μετφορμίνη 850mg 2, γλιμεπιρίδη 3mg Το απόγευμα συχνά έχει βαρύ κεφάλι, ανησυχία, εκνευρισμό και αδυναμία συγκέντρωσης.

4 Θεραπεία Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2: Βασικοί Στόχοι Αντιμετώπιση της Υπεργλυκαιμίας Νηστείας Μεταγευματικής Προστασία του β-κυττάρου Πρόληψη των Επιπλοκών Μικροαγγειοπάθειας Μακροαγγειοπάθειας

5 Στόχοι γλυκαιμικού ελέγχου ADA IDF ACE HbA1c (%) <7.0 <6.5 <6.5 Γλυκόζη νηστείας (mg/dl) Γλυκόζη 2 ώρες μετά γεύμα (mg/dl) <100 <110 Μέγιστη τιμή <180 <135 <140 Χωρίς υπογλυκαιμία ADA: American Diabetes Association IDF: International Diabetes Federation ACE: American College of Endocrinology

6 Κα Μ.K., συνταξιούχος, ζει μόνη 68 ετών Βάρος: 58 κιλά, ύψος 1,58 εκ. ΒΜΙ: 24 kg/m 2 Κρεατινίνη : 1,2mg/dL egfr: 47,5 ml/min/1.73m 2 ΗbA 1c : 7,2% Αγωγή : μετφορμίνη 850mg 2, γλιμεπιρίδη 3mg Το απόγευμα συχνά έχει βαρύ κεφάλι, ανησυχία, εκνευρισμό και αδυναμία συγκέντρωσης.

7 Μετά την μετφορμίνη? Σουλφονυλουρία Μεγλιτινίδη Πιογλιταζόνη Αναστολέας DPP-4 Αναστολέας SGLT-2 GLP-1 αγωνιστής Ινσουλίνη

8 Οι μείζονες ανεπιθύμητες ενέργειες των συνηθισμένων θεραπειών για τον ΣΔ ΙΙ περιορίζουν την αποτελεσματικότητα Μετφορμίνη 1 SU 1 Μεγλιτινίδες 1 TZD 1,2 ΓΕΣ (ναυτία, διάρροια), γαλακτική οξέωση (σπάνια) Υπογλυκαιμία, αύξηση βάρους, καρδιαγγειακά, αντιρρόπηση υπογλυκαιμίας Αύξηση βάρους, οίδημα, κατάγματα, καρδιακή ανεπάρκεια Αναστολείς α- γλυκοζιδάσης 1 Μιμητικά ινκρετίνης 3 6 Αναστολείς SGLT-2 ΓΕΣ (τυμπανισμός, διάρροια) ΓΕΣ (ναυτία, έμετος, διάρροια) Λοιμώξεις ουρογεννητικού συστήματος 1. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287: Dormandy JA, et al. Lancet. 2005;366: Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28: Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28: Kolterman OG, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2005;62:

9 Ασθενείς με υπογλυκαιμία** (%) Σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια Υπογλυκαιμικά επεισόδια με τις συμβατικές θεραπείες ADOPT 1,2 39% 15 VADT 3 Ανά 100 ασθενείς ανά έτος p<0.05 σουλφονυλουρία* vs. ροσιγλιταζόνη % 12% Ροσιγλιταζόνη Μετφορμίνη Σουλφονυλουρία * * Σουλφονυλουρία = γλιβενκλαμίδη/γλυμπουρίδη ** Αυτο-αναφορές ασθενών 1.Riddle et al. Diabetes Care 2003;26: Kahn et al. NEJM 2006;355: Συμβατική Εντατική P<0,01

10 Συνολική συχνότητα εμφάνισης Υπογλυκαιμίας (%) Λιναγλιπτίνη vs. γλιμεπιρίδη: Συχνότητα εμφάνισης Υπογλυκαιμιών σε συγχορήγηση με μετφορμίνη p-value < 0,0001 % ασθενών με 4 Υπογλυκαιμικά επεισόδια % ασθενών με 2-3 Υπογλυκαιμικά επεισόδια % ασθενών με 1 Υπογλυκαιμικό επεισόδιο ΑΕ που ο Ερευνητής τις ορίζει σαν σχετιζόμενες με το φάρμακο 0 Γλιμεπιρίδη Λιναγλιπτίνη Οριζόμενη από τον Ερευνητή Υπογλυκαιμία: λιναγλιπτίνη + μετφορμίνη= 7,5% and γλιμεπιρίδη + μετφορμίνη= 36,1% Ασθενείς με σοβαρή υπογλυκαιμία*: λιναγλιπτίνη + μετφορμίνη= 1 και γλιμεπιρίδη + μετφορμίνη= 12 Σε αγωγή: λιναγλιπτίνη + μετφορμίνη n=776; γλιμεπιρίδη + μετφορμίνη n=775 *Περιστατικά που απαιτούν βοήθεια από άλλο άτομο να παρεμβαίνει και διαχειρίζεται υδατάνθρακες, γλυκαγόνη ή άλλες resuscitative actions 1 1 ADA Workgroup on hypoglycemia. Diabetes Care 2005;28: Source: Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB

11 Κα Μ.K., συνταξιούχος, ζει μόνη 68 ετών Βάρος: 58 κιλά, ύψος 1,58 εκ. ΒΜΙ: 24 kg/m 2 Κρεατινίνη : 1,2mg/dL egfr: 47,5 ml/min/1.73m 2 ΗbA 1c : 7,2% Αγωγή : μετφορμίνη 850mg 2, γλιμεπιρίδη 3mg Το απόγευμα συχνά έχει βαρύ κεφάλι, ανησυχία, εκνευρισμό και αδυναμία συγκέντρωσης.

12 Διάρκεια των ημερήσιων μεταβολικών συνθηκών σε υγιή άτομα Breakfast Lunch Dinner 0000h 0400h Breakfast Μεταγευματική Απορρόφηση Νηστεία Monnier L. Eur J Clin Invest 2000;30(Suppl.2):3 11

13 ΠΟΣΟ ΣΥΜΜΕΤΕΧΕΙ ΤΟ ΣΑΚΧΑΡΟ ΝΗΣΤΕΙΑΣ ΚΑΙ ΤΟ ΜΕΤΑΓΕΥΜΑΤΙΚΟ ΣΤΗΝ HbA1c; HbA1c <7,3 7,3-8,4 8,5-9,2 9,3-10,2 >10,2 FPG 30% 50% 55% 60% 70% PPPG 70% 50% 45% 40% 30% Monnier L. et al. Diabetes Care 2003

14 PG (mg/dl) Η HbA1c συσχετίζεται καλύτερα με τη μεταγευματική γλυκόζη 500 Γλυκόζη νηστείας r = 0, Μεταγευματική γλυκόζη r = 0, PG (mg/dl) HbA 1c (%) HbA 1c (%) Avignon A et al. Diab Care 1997;20: N=66 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2

15 Η Λιναγλιπτίνη μειώνει σημαντικά την γλυκόζη νηστείας Προσαρμοσμένη FPG (mg/dl) μέση (SE) 190 Λιναγλιπτίνη (n = 318) Placebo (n = 149) mg/dl Αρχική κατάσταση Εβδομάδα 6 Εβδομάδα 12 Εβδομάδα 18 Εβδομάδα 24 Η διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο μεταβολή της FPG για τη λιναγλιπτίνη στις 24 εβδομάδες ήταν 23.3 mg/dl (p < ) Αρχικής κατάστασης FPG: mg/dl ομάδα λιναγλιπτίνης; mg/dl ομάδα placebo; FAS, LOCF. Πηγή: Del Prato S, et al. ADA 2010, Abstract 695-P; Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:

16 Η Λιναγλιπτίνη μειώνει περισσότερο την μεταγευματική γλυκόζη ως μονοθεραπεία Διορθωμένη προς placebo, προσαρμοσμένη μέση (SE) μεταβολή 2hPPG (mg/dl) από αρχική κατάσταση στις 24 εβδομάδες , Placebo n = 29 Λιναγλιπτίνη n = 73 Διορθωμένη προς *** placebo n = 73 Η μέση μεταβολή από την αρχική κατάσταση της 2hPPG (μεταγευματική γλυκόζη) για τη λιναγλιπτίνη στις 24 εβδομάδες 58.4 mg/dl (*** p < ) έναντι placebo Αρχική 2hPPG: mg/dl ομάδα λιναγλιπτίνης; mg/dl ομάδα placebo; Πηγή: Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:

17 Η Λιναγλιπτίνη μειώνει σημαντικά την μεταγευματική γλυκόζη όταν προστίθεται στη μετφορμίνη Διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο, προσαρμοσμένη μέση μεταβολή της 2hPPG (mg/dl) από την αρχική κατάσταση την εβδομάδα , Μετφορμίνη + Placebo Λιναγλιπτίνη 5 mg + Μετφορμίνη 67.1 *** Διορθωμένη προς το placebo n = 78 Μέση μεταβολή από την αρχική κατάσταση της 2hPPG στην ομάδα λιναγλιπτίνης την 24 η εβδομάδα 58.4 mg/dl (***p < ) έναντι placebo Σημείωση: Αρχική 2hPPG: mg/dl ομάδα λιναγλιπτίνης; mg/dl ομάδα placebo; Πηγή: Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65 74.

18 Προσθήκη Λιναγλιπτίνης + Εμπαγλιφλοζίνης σε Μετφορμίνη ΒΣ ~ 3kg, ΣΑΠ ~ 3 mmhg και ΔΑΠ~ 2mmHg DeFronzo RA et al. Diabetes Care, Ahead of Print, January 12, 2015, DOI: /dc

19 Σημαντική σχετική μείωση βάρους και μικρότερη επίπτωση υπογλυκαιμίας με τη λιναγλιπτίνη σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη Μέση 1 μεταβολή στο σωματικό βάρος από την αρχική κατάσταση ± SE Kg - FAS (LOCF) Σημαντική σχετική απώλεια βάρους με τη λιναγλιπτίνη σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη (p < ) Λιναγλιπτίνη Γλιμεπιρίδη εβδομάδες Αριθμός ασθενών Αριθμός ασθενών με υπογλυκαιμία (% του συνόλου) Ασθενείς με σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια 3 (% των ασθενών με υπογλυκαιμία) Επίπτωση υπογλυκαιμίας 2 Ποσοστό ασθενών Θεραπευμένη ομάδα 0 Γλιμεπιρίδη (36) 12 (4) Λιναγλιπτίνη (7) 1 (2) 4.8x μικρότερη Σημαντικά μικρότερη επίπτωση της υπογλυκαιμίας με τη λιναγλιπτίνη σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη (p < ) 1. Περιγραφική στατιστική; 2. Υπογλυκαιμικό επεισόδιο οριζόμενο ως γλυκόζη αίματος 70 mg/dl; 3. Συμβάν που χρήζει βοήθεια από άλλο άτομο να χορηγήσει υδατάνθρακες, γλυκαγόνο ή άλλα μέσα ανάνηψης. Πηγή: Gallwitz B, et al. Lancet. 2012;380:

20 Οι υπογλυκαιμίες αυξάνουν τον Καρδιαγγειακό Κίνδυνο Diabetologia 2010 Sep, 53:2079 Ν Engl J Med 2010 Oct, 363:1410

21 Συνδυασμός SU + Μετφορμίνης: RR σε σύγκριση με SU ή Μετφορμίνη για ΚΑ θνησιμότητα & νοσηλεία Rao AD et al. Diabetes Care 31: , 2008

22 Μεταγευματική υπεργλυκαιμία όχι υπογλυκαιμίες Οι αναστολείς DPP-4 προκρίνονται στο α και β θεραπευτικό βήμα κυρίως για λόγους ασφαλείας (όχι υπογλυκαιμίες) και αντιμετώπισης της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας. Δίνεται προτεραιότητα στον συνδυασμό μετφορμίνης και αναστολέων DPP-4 (ή ινκρετινομιμητικών) λόγω του χαμηλότερου κινδύνου υπογλυκαιμιών, της μείωσης της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας και της πιθανής απώλειας βάρους AACE October 2009

23 Ασθενείς που χρειάζονται ιδιαίτερη προσοχή 1. Ηλικιωμένοι ασθενείς 2. Με καρδιακή ανεπάρκεια 3. Με στεφανιαία νόσο 4. Με χρόνια νεφρική νόσο 5. Με ηπατική νόσο

24 Ασθενείς που χρειάζονται ιδιαίτερη προσοχή 1. Ηλικιωμένοι ασθενείς 2. Με καρδιακή ανεπάρκεια 3. Με στεφανιαία νόσο 4. Με χρόνια νεφρική νόσο 5. Με ηπατική νόσο

25

26 Linagliptin: Σημαντική μείωση της HbA 1c σε ασθενείς ηλικίας άνω και κάτω των 75 ετών Change from baseline HbA 1c by age, placebo-corrected Adjusted mean (SE) change in HbA 1c at 24 weeks of treatment (%) 0,4 <75 years 75 years 0,1 0,2 0-0,2-0,4-0,01-0,6-0,8-0,59-0,58-0,62 Placebo Linagliptin Linagliptin placebo corrected -0,73-1 n p value < < Full-analysis set. Source: Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:

27 Σύνοψη των παρενεργειών της λιναγλιπτίνης σε άτομα που δεν ελάμβαναν σουλφονυλουρία 1 Linagliptin 5 mg n = 67 (100.0) Placebo n = 36 (100.0) Patients with any AE, n (%) 49 (73.1) 30 (83.3) Patients with severe AEs, n (%) 3 (4.5) 1 (2.8) Patients with investigator defined drug-related AEs, n (%) Patients with AEs leading to discontinuation of trial medication, n (%) 11 (16.4) 5 (13.9) 4 (6.0) 1 (2.8) Patients with serious AEs, n (%) 5 (7.5) 2 (5.6) Deaths, n (%) 0 (0.0) 0 (0.0) Needing admission to hospital 5 (7.5) 1 (2.8) Other 0 (0.0) 1 (2.8) Significant AE 2 CEC-confirmed cardiovascular event 1 (1.5) 0 (0.0) AE rates are comparable between the linagliptin and the placebo group when patients are not treated with a sulphonylurea CEC, cardiovascular events committee 1. Treated set. 2. Hypersensitivity reaction, renal adverse event, hepatic adverse event Source: Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:

28 Ασθενείς που χρειάζονται ιδιαίτερη προσοχή 1. Ηλικιωμένοι ασθενείς 2. Με καρδιακή ανεπάρκεια 3. Με στεφανιαία νόσο 4. Με χρόνια νεφρική νόσο 5. Με ηπατική νόσο

29

30

31

32

33 Ασθενείς που χρειάζονται ιδιαίτερη προσοχή 1. Ηλικιωμένοι ασθενείς 2. Με καρδιακή ανεπάρκεια 3. Με στεφανιαία νόσο 4. Με χρόνια νεφρική νόσο 5. Με ηπατική νόσο

34

35 Ασθενείς που χρειάζονται ιδιαίτερη προσοχή 1. Ηλικιωμένοι ασθενείς 2. Με καρδιακή ανεπάρκεια 3. Με στεφανιαία νόσο 4. Με χρόνια νεφρική νόσο 5. Με ηπατική νόσο

36

37 Κα Μ.K., συνταξιούχος, ζει μόνη 68 ετών Βάρος: 58 κιλά, ύψος 1,58 εκ. ΒΜΙ: 24 kg/m 2 Κρεατινίνη : 1,2mg/dL egfr: 47,5 ml/min/1.73m 2 ΗbA 1c : 7,2% Αγωγή : μετφορμίνη 850mg 2, γλιμεπιρίδη 3mg Το απόγευμα συχνά έχει βαρύ κεφάλι, ανησυχία, εκνευρισμό και αδυναμία συγκέντρωσης.

38 Στάδια Χρόνιας Νεφρικής Νόσου Στάδιο 1 Νεφρική βλάβη με φυσιολογικό/αυξημένο GFR (>90 ml/min/1.73m 2 ) Στάδιο 2 Νεφρική βλάβη με ήπια μείωση GFR (60-89 ml/min/1.73 m 2 ) Στάδιο 3Α Νεφρική βλάβη με μέτρια μείωση GFR (45-59 ml/min/1.73 m 2 ) Στάδιο 3Β Νεφρική βλάβη με μέτρια μείωση GFR (30-44 ml/min/1.73 m 2 ) Στάδιο 4 Νεφρική βλάβη με σοβαρή μείωση GFR (15-29 ml/min/1.73 m 2 ) Στάδιο 5 Νεφρική ανεπάρκεια (GFR <15 ml/min/1.73 m 2 ) ή αιμοκάθαρση National Kidney Foundation

39 4 στους 10 διαβητικούς πάσχουν από Χρόνια Νεφρική Νόσο % NHANES ασθενών με Χ.Ν.Ν. 39,6% 41,7% 39% από έχει μέτρια ή σοβαρή διαταραχή (στάδιο 3A-3B-4) n= 826 n= 299 Plantinga. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:673-82

40 Η Χρόνια Νεφρική Νόσος αυξάνει τον κίνδυνο σοβαρής Υπογλυκαιμίας Η μείωση της Νεφρικής λειτουργικότητας αυξάνει δραματικά τονκίνδυνο Υπογλυκαιμίας σε ασθενείς με Δτ2 Κίνδυνος για σοβαρές Υπογλυκαιμίες (incidence rate ratio) CKD + ΧΝΝ/ + + Diabetes Διαβήτης CKD ΧΝΝ/ + + Diabetes Διαβήτης + CKD ΧΝΝ / Διαβήτης Diabetes CKD ΧΝΝ/ Διαβήτης Diabetes Περίπου το 74% των προκαλούμενων από τις σουλφονυλουρίες σοβαρών περιστατικών Υπογλυκαιμίας (απώλεια συνείδησης) συμβαίνει σε ασθενείς με μειωμένη Νεφρική λειτουργικότητα ΧΝΝ= Χρόνια Νεφρική Νόσος Moen MF, et al. Clin J Am Soc Nephrol Jun;4(6):

41 Incidence per 100 patient-years Ο Καρδιαγγειακός κίνδυνος είναι μεγαλύτερος όταν συνυπάρχουν Σ. Διαβήτης και Χρόνια Νεφρική Νόσος 1 30 x 2, x 1,7 x 2,5 ΧΝΝ ΟΕΜ CVA/TIA PVD Θάνατος x 2,2 OEM CVA/ TIA PVD Θάνατος Χρόνια Νεφρική Νόσος Οξύ Έμφραγμα του Μυοκαρδίου cerebrovascular accident/transient ischemic attack Περιφερική Αγγειοπάθεια κάθε αιτιολογίας Δτ2+ / ΧΝΝ + Δτ2 + / ΧΝΝ Foley RN, et al. J Am Soc Nephrol. 2005;16:

42 Διορθωμένη μέση μεταβολή από τις αρχικές τιμές HbA 1c (%) στις 24 εβδομάδες αγωγής Η Λιναγλιπτίνη προσφέρει αξιόπιστη μείωση HbA 1c σε ασθενείς που καλύπτουν όλο το εύρος της Χρόνιας Νεφρικής Νόσου Μεταβολή από τις αρχικές τιμές HbA 1c με βάση τον βαθμό Νεφρικής βλάβης Placebo corrected, διορθωμένη μέση μεταβολή από τις αρχικές τιμές στις 24 εβδομάδες αγωγής Χωρίς Νεφρική Βλάβη Ήπια Νεφρική Ανεπάρκεια Μέτρια Νεφρική Ανεπάρκεια egfr 90 ml/min 60 έως <90 ml/min 30 έως <60 ml/min 0-0,01-0,06-0,13-0,5 n = ,61 Μεση Αρχ. Τιμή HbA 1c (%) 8,2 8,2 p-value -1 between group difference <0,0001 (versus placebo) -0, ,69 <0,0001-0, ,1 8,1 8,2 8,3 Pre-specified sub-group analysis on pooled data from από 4 πιλοτικές μελέτες Φάσης-III randomized placebo-controlled trials: Μονοθεραπεία, Προσθήκη σε Μετφορμίνη, Προσθήκη σε ΜΕΤ + SU, Αρχικός συνδυασμός με πιογλιταζόνη Cooper M, et al ADA Poster 1068-P -0,70 0,0023-0,57 Placebo Linagliptin Linagliptin placebo-corrected

43 HbA 1c reductions maintained over 52 weeks in patients with severe renal impairment Adjusted 1 HbA 1c (%) mean change (SE) 0.2 Placebo (n = 62) Linagliptin (n = 66) % -0.72% Treatment duration (weeks) 0.7% adjusted mean HbA 1c change versus baseline at 52 weeks (p < ) Note: Baseline HbA 1c linagliptin 8.2%, placebo 8.2%. Full analysis set, last observation carried forward. 1. Model includes treatment, continuous HbA 1c, creatinine clearance at baseline and background antidiabetes drugs. 2. Treatment difference after 52 weeks: 0.72 [95% CI 1.03, 0.41]; p< Source: McGill JB, et al. Diabetes Care. 2012;36:

44 Safety and tolerability results (52 weeks) Overall incidence of adverse events (AEs), % Treatment group Linagliptin (n = 68) Placebo (n = 65) Any AE Investigator-defined drug-related AE AE leading to discontinuation Serious AE Frequency of CV events confirmed by a clinical event committee (CEC), % Nonfatal stroke Nonfatal myocardial infarction CV death, MI, stroke, hospitalization for unstable angina Source: McGill JB, et al. Diabetes Care. 2012;36:

45 Ποσοστιαία μεταβολή της απώλειας λευκωματίνης στα ούρα Ποσοστιαία μεταβολή της UACR από την αρχική κατάσταση την εβδομάδα 12 και 24 Προσαρμοσμένος γεωμετρικός μέσος (95% CI) Εβδομάδα 12 Εβδομάδα * -32* Λιναγλιπτίνη διορθωμένο προς το εικονικό φάρμακο: -25% (95% CI -46 to 3), p = Placebo Λιναγλιπτίνη διορθωμένο προς το εικονικό φάρμακο: -28% (95% CI -47 to -2), p = Linagliptin n Μετά από 24 εβδομάδες, η ποσοστιαία μεταβολή της UACR από την αρχική κατάσταση, ήταν σημαντικά μεγαλύτερη με τη λιναγλιπτίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο; η μεταβολή στην UACR ήταν ανεξάρτητη της μείωσης της γλυκόζης Το μέγεθος της επίδρασης στη μείωση της πρωτεϊνουρίας από τη λιναγλιπτίνη, φάνηκε μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας 55 *p < 0.05 έναντι αρχικής κατάστασης. Προσαρμοσμένο για την αρχική κατάσταση UACR και επίδραση της μελέτης; Διάμεσες τιμές UACR στην αρχική κατάσταση ήταν: λιναγλιπτίνη 73.8 ( ) mg/g Cr; placebo 80.5 ( ) mg/g Cr. Groop PH, et al. Diabetes Care. 2013;36:1 9.

46 Λιναγλιπτίνη vs Γλιμεπιρίδη σε ΣΔτ2 με μέτρια ή σοβαρή ΧΝΝ: Μείωση HbA1c Laakso M et al. Diabetes Care 2015;38:e15 e17 DOI: /dc

47 Οι σύγχρονες θεραπευτικές αγωγές για τον ΣΔτ2 έχουν περιορισμούς όταν επιδεινώνεται η νεφρική λειτουργία Δισκία Ενέσιμα Ινσουλίνη Μείωση της δοσολογίας Λιραγλουτίδη Εξενατίδη Μείωση της δοσολογίας Λιναγλιπτίνη Σιταγλιπτίνη 2* >60 ml/min, 100 mg od 30-50ml/min, 50 mg od <30 ml/min, 25 mg od Βιλδαγλιπτίνη 3,** Σαξαγλιπτίνη 4* Μετφορμίνη Ακαρβόζη Ρεπαγλινίδη >50 ml/min, 50 mg bid < 50ml/min, 50 mg od >50 ml/min, 5 mg od 30-50ml/min, 2,5 mg od X Μείωση της δοσολογίας Μείωση της δοσολογίας Στην Αιμοδιάλυση** Γλιμεπιρίδη Γλικλαζίδη Μείωση της δοσολογίας Μείωση της δοσολογίας Πιογλιταζόνη > <30 Αιμοδιάλυση Μειωμένο GFR Βιβλιογραφία: 1. Deacon CF. Diabetes, Obes Metab. 2011;13(1):7 18 2, Sitagliptin: ΠΧΠ, 3.Vildagligliptin: ΠΧΠ, 4: Saxagliptin: ΠΧΠ, 5. Linagliptin: ΠΧΠ

48 Kidney disease with moderate to severe renal functional impairment is highly prevalent in type 2 diabetes Among the DPP-4 inhibitors, sitagliptin, vildagliptin, and saxagliptin share prominent renal elimination. In the face of advanced CKD, dose reduction is necessary One exception is linagliptin, which is predominantly eliminated enterohepatically. 48

49 Ασθενείς που χρειάζονται ιδιαίτερη προσοχή 1. Ηλικιωμένοι ασθενείς 2. Με καρδιακή ανεπάρκεια 3. Με στεφανιαία νόσο 4. Με χρόνια νεφρική νόσο 5. Με ηπατική νόσο

50 H Λιναγλιπτίνη στο μεγαλύτερο μέρος της απεκκρίνεται αμετάβλητη από την χολή και το γαστρεντερικό Δεν μεταβολίζεται στο ήπαρ Απορρόφηση Λήψη δισκίου: 5mg QD, ανεξάρτητα από λήψη τροφής Μεταβολισμός Απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα: ~30%, με ή χωρίς τροφή ~95% συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (ουσιαστικά DPP-4) ~10% (Αδρανείς) μεταβολίτες ~90% αποβάλεται αμετάβλητη Απέκκριση 1 : ~ 95% της χορηγούμενης από το στόμα Λιναγλιπτίνης απεκκρίνεται από την χολή & το γαστρεντερικό ~ 5% της χορηγούμενης από το στόμα Λιναγλιπτίνης απεκκρίνεται από τους νεφρούς 1 At steady state Source: US SmPc

51 Αύξηση της έκθεσης σε σχέση με την φυσιολογική Ηπατική λειτουργικότητα Η ηπατική ανεπάρκεια δεν επηρεάζει την φαρμακοκινητική της Λιναγλιπτίνης και τα επίπεδα της στο πλάσμα Ασθενείς με ήπια μέτρια και σοβαρή Ηπατική ανεπάρκεια (Κατάταξη κατά Child-Pugh [A-C]) Child-Pugh Grade βαθμοί A Well-compensated disease 5-6 Fold increase in exposure relative to normal hepatic function B Significant functional compromise 7-9 C Decompensated disease Υγιής Ήπια(Grade A) Μέτρια (Grade B) Σοβαρή (Grade C) Ηπατική Ανεπάρκεια (κατάταξη Child-Pugh) n=8 n=7 n=9 n=8 Δεν απαιτείται τιτλοποίηση της δοσολογίας Λιναγλιπτίνης για τους ασθενείς με ήπια μέτρια και σοβαρή Ηπατική ανεπάρκεια Source: Graefe-Mody et al. 4th International Congress on Prediabetes and the Metabolic Syndrome, Madrid, Spain, April 6-9, 2011

52 Προσθήκη λιναγλιπτίνης μειώνει σημαντικά την HbA 1c ανεξάρτητα από την ήδη λαμβανομένη θεραπεία Change from baseline HbA 1c by background therapy Adjusted mean (SE) change in HbA 1c at 24 weeks of treatment (%) 0,4 Metformin only SU ± Metformin Insulin ± OAD 0,14 0,2 0-0,2-0,01-0,4-0,6-0,12-0,8-1 -0,61-0,49-0,73-0,53-0,72-0,66 Placebo Linagliptin Linagliptin placebo corrected n p value < OAD, oral antidiabetic drug; SU, sulphonylurea. 1. Full-analysis set. Source: Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:

53 Η Λιναγλιπτίνη μείωσε σημαντικά την HbA 1c μετά από 24 εβδομάδες σε ασθενείς υπό σταθερή δόση βασικής ινσουλίνης Προσαρμοσμένη 1 μέση (SE) HbA 1c (%), Εβδομάδα 24 FAS (LOCF) 0, ,1 0-0,1-0,2-0,3-0,4-0,5-0,6-0,7-0,8 n = Αρχική κατάσταση HbA 1c, % Placebo ± ± Λιναγλιπτίνη Διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο Λιναγλιπτίνη 2 p < FAS,; LOCF, μεταβολή από την αρχική κατάσταση HbA 1c την εβδομάδα 24, κύριο τελικό σημείο. 1. Το μοντέλο περιλαμβάνει τη θεραπεία, την αρχική HbA 1c, νεφρική λειτουργία, παράλληλη από του στόματος αντιδιαβητική αγωγή 2. Οι αναλύσεις ευαισθησίας έδωσαν παρόμοια αποτελέσματα. Πηγή: Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013;36: Συμπληρωματικό υλικό.

54 Η προσθήκη λιναγλιπτίνης σε ινσουλίνη, δεν συνοδεύεται από αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας Ασθενείς με οριζόμενα από τον ερευνητή ΑΣ % ασθενών την εβδομάδα 24 (TS) Ασθενείς με οριζόμενα από τον ερευνητή ΑΣ % ασθενών την εβδομάδα 52 (TS) % 31.4% % 22.2% 20 0 Placebo Linagliptin 0 Placebo Linagliptin Ασθενείς, n Ο καλύτερος γλυκαιμικός έλεγχος με τη λιναγλιπτίνη, δεν αυξάνει τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας ΑΣ, ανεπιθύμητα συμβάντα ; TS, θεραπευμένη ομάδα (treated set). Πηγή: Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013;36:

55 Μεταβολή της HbA 1c (%) από τις αρχικές τιμές Η Λιναγλιπτίνη προσφέρει μείωση της HbA 1c που διαρκεί έως 102 εβδομάδες 1 Παρατεταμένη αποτελεσματικότητα χωρίς σημαντική μεταβολή της HbA 1c από την 24 η εβδομάδα έως την 102 η (p-value < 0,0001) 0,0 Διπλή-τυφλή ελεγχόμενη μεplacebo Ανοικτή Διάρκεια 0,8% HbA 1C Μείωση την 102 η εβδομάδα n = -1, Διάρκεια της αγωγής (εβδομάδες) Μετά από διπλή-τυφλή μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων και 4 ελεγχόμενες ανοικτές τυχαιοποιημένες μελέτες επέκτασης διάρκειας 78 εβδομάδων. Οι ασθενείς τοποθετηθήκαν σε 4 θεραπευτικές επιλογές: Λιναγλιπτίνη σε μονοθεραπεία (n=296); Σε συνδυασμό με Μετφορμίνη(n=457); Σε συνδυασμό με ΜΕΤ + SU (n=544) και σεέναρξη θεραπείας συνδυασμού με πιογλιταζόνη (n=234). 1. Pre-specified analysis of Λιναγλιπτίνη treatment in oral mono-, dual and triple combination therapy (full analysis set, observed cases). 2. Coefficient of durability (COD) is defined as HbA1c at week 102 visit subtracted by HbA1c at week 24 visit Source: Λιναγλιπτίνη data on file.

56 Η Λιναγλιπτίνη προσφέρει αξιόπιστη μείωση HbA 1c ανεξάρτητα από την διάρκεια του διαβήτη τύπου 2 Μεταβολή από τις αρχικές HbA 1c σε σχέση με τον χρόνο διάγνωσης του διαβήτη τύπου 2 Διορθωμένη μέση μεταβολή (%) την 24 η εβδομάδα της αγωγής Διορθωμένη μέση μεταβολή της HbA 1c (%) από τις αρχικές τιμές την 24 η εβδομάδα 0,5 0-0,5 1 έτος p <0,0001-0,17-0,49-0,66 > 1 έως 5 έτη > 5 έτη p <0,0001 p <0,0001 0,03-0,01-0,59-0,62-0,67-0,66-1 n = Αρχικές τιμές HbA 1c (%) 8,2 8,1 8,0 8,1 8,2 8,2 Pre-specified sub-group analysis on pooled data από 4 πιλοτικές μελέτες Φάσης-III randomized placebo-controlled trials: Μονοθεραπεία, Προσθήκη σε Μετφορμίνη, Προσθήκη σε ΜΕΤ + SU, Αρχικός συνδυασμός με πιογλιταζόνη p-values for between group difference (versus placebo) Source: data on file Λιναγλιπτίνης Placebo Λιναγλιπτίνη Λιναγλιπτίνη (διόρθωση placebo)

57 Η Λιναγλιπτίνη έχει υψηλή εκλεκτικότητα για την DPP-4 σε σύγκριση με τις QPP*/DPP-2, DPP-8 & DPP-9 QPP*/DPP-2 DPP-8 DPP-9 Λιναγλιπτίνη > > Σιταγλιπτίνη > > > 5,500 Βιλνταγλιπτίνη > Σαξαγλιπτίνη > Αλογλιπτίνη > > > * Quiescent cell proline dipeptidase Deacon CF. Diabetes, Obes Metab. 2011;13(1):7 18.

58 Αναστολή του DPP-4 i [%] Η Λιναγλιπτίνη παρέχει αναστολή του DPP-4 που διαρκεί σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 Σταθερά επίπεδα πλάσματος επιτυγχάνονται μετά την 3 η χορήγηση δόσης παρέχοντα αναστολή του DPP-4 >91% στα μέγιστα επίπεδα Χρόνος μετά την χορήγηση της δόσης (h) Σταθερά επίπεδα Λιναγλιπτίνης 5mg χορηγούμενης 1φ/ημ σε δισκίο Λήψη δισκίου Λιναγλιπτίνη 5 mg Λήψη δισκίου Λιναγλιπτίνη 5 mg Adapted from Heise T et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11(8):786 94

59 Η λιναγλιπτίνη δεν έχει κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Φάρμακα που συνήθως χρησιμοποιούνται για τη μείωση της γλυκόζης Μετφορμίνη Γλιβενκλαμίδη Πιογλιταζόνη Καρδιαγγειακά φάρμακα που συνήθως χρησιμοποιούνται Διγοξίνη Βαρφαρίνη Σιμβαστατίνη Η λιναγλιπτίνη είναι ένας ασθενής έως μέτριος αναστολέας του CYP ισοενζύμου CYP3A4, αλλά δεν αναστέλλει, ούτε ενισχύει, άλλα ισοένζυμα CYP, που περιλαμβάνουν CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, και 4A11. Μελέτες In vivo studies έδειξαν στοιχεία of a low propensity για πρόκληση αλληλεπιδράσεων με υποστρώματα CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp και τον οργανικό κατιονικό μεταφορέα (OCT). Βάσει των αποτελεσμάτων των περιγραφόμενων φαρμακοκινητικών μελετών δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας της λιναγλιπτίνης. P-glycoprotein/CYP 3A4 inducer: Η αποτελεσματικότητα της λιναγλιπτίνης μπορεί να μειωθεί όταν συγχορηγείται (πχ. με ριφαμπικίνη). Η χρήση των εναλλακτικών θεραπειών συνιστάται έντονα. Source: Linagliptin US prescribing information

60 Σε προοπτική, προκαθορισμένη μετα-ανάλυση, η Λιναγλιπτίνη δεν συσχετίστηκε με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο Συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων 1 Αριθμός και ποσοστό των ασθενών Risk ratio 0,34 95% CI (0,15/0,74) p<0,05 Από 3,319 ασθενείς = 0,3% Από 1,920 ασθενείς = 1,2% Λιναγλιπτίνη Ομάδα σύγκρισης 2 Years of exposure ΚΡΔ συμβάματα όπως ορίζονται από το κύριο Τελικό σημείο; ασθενείς έλαβαν placebo, 781 γλιμεπιρίδη, 162 voglibose Johansen O-E., et al. ADA 2011 Late breaker 30-LB

61 Λιναγλιπτίνη & καρδιαγγειακή μετα-ανάλυση: Ο χρόνος εμφάνισης του πρώτου κύριου τελικού σημείου Η καμπύλη Kaplan-Meier σε σχέση με τον χρόνο εμφάνισης του κύριου τελικού σημείου (Λιναγλιπτίνη vs συνδυασμένη ομάδα σύγκρισης) 3,0 Λιναγλιπτίνη 2,7 Συνδυασμένη ομάδα σύγκρισης 2,4 2,1 1,8 1,5 1,2 0,9 0,6 0,3 0,0 Ασθενείς σεκίνδυνο: Λιναγλιπτίν ησυνδ. ομάδα Χρόνος (εβδομάδες) Σημείωση σύγκρισης : Οι αριθμοί των ασθενών μειώνονται, καθώς αποτυπώνονται μόνο οι ασθενείς που συμμετείχαν σε οποιαδήποτε μελέτη που συμπεριλάμβανε η μετάανάλυση σε δεδομένη χρονική περίοδο. Οι περισσότερες μελέτες ολοκληρώθηκαν μετά από 24 εβδομάδες και ως εκ τούτου οι ασθενείς δεν παρακολουθήθηκαν περαιτέρω. Johansen O-E., et al. ADA 2011 Late breaker 30-LB

62 H Λιναγλιπτίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί χωρίς ανάγκη για τιτλοποίηση της δόσης σε ειδικούς πληθυσμούς ασθενών Μειωμένη νεφρική λειτουργία Στεφανιαία Νόσος Ηπατική Ανεπάρκεια Χωρίς περιορισμούς Χωρίς ανάγκη για τιτλοποίηση της δόσης Σε ολες τις ηλικιακές ομάδες (+ Υπερήλικες) Ανεξάρτητα από Εθνικότητα Παχύσαρκους & Αδύνατους Μεγάλη διάρκεια νόσου Source: Λιναγλιπτίνη US PI

63 Κα Μ.K., συνταξιούχος, ζει μόνη 68 ετών Βάρος: 58 κιλά, ύψος 1,58 εκ. ΒΜΙ: 24 kg/m 2 Κρεατινίνη : 1,2mg/dL egfr: 47,5 ml/min/1.73m 2 ΗbA 1c : 7,2% Αγωγή : μετφορμίνη 850mg 2, γλιμεπιρίδη 3mg Το απόγευμα συχνά έχει βαρύ κεφάλι, ανησυχία, εκνευρισμό και αδυναμία συγκέντρωσης.

64 Προχωράμε γρήγορα σε συνδυασμούς Προτιμάμε τον συνδυασμό φαρμάκων σε υπομέγιστες δόσεις Προτιμάμε τον συνδυασμό φαρμάκων με διαφορετικό τρόπο δράσης Στην έναρξη τις θεραπείας με HbA1c κοντά ή εντός στόχου αποφεύγουμε φάρμακα που μπορεί να προκαλέσουν υπογλυκαιμία

65 Reduction vs. placebo, HbA1c (%) GI Distress Patients (%) Αποτελεσματικότητα και παρενέργειες της μετφορμίνης ανάλογα με την δόση Dose Δοσοεξαρτώμενη εμφάνιση παρενεργειών από το ΓΕΣ Riddle M. Combining sulfonylureas and other oral agents. Am J of Med. 2000; 108(6A):15S-22S.

66