ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ-ΦΩΣΦΟΡΟΥ

ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ-ΦΩΣΦΟΡΟΥ ΜΑΡΙΑΝΝΑ Α. ΝΤΑΛΑΜΑΓΚΑ ΙΑΤΡΟΣ ΒΙΟΠΑΘΟΛΟΓΟΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΒΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΧΗΜΕΙΑΣ- ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΒΙΟΧΗΜΕΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

ΚΕΦΑΛΑΙΑ Ρύθμιση του μεταβολισμού του ασβεστίου και του φωσφόρου Δομή και δράση της παραθορμόνης, καλσιτονίνης και βιταμίνης D Μηχανισμός δράσης και ρύθμισης της έκκρισης των ορμονών Κλινικο-εργαστηριακά παραδείγματα και προβλήματα 2

ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ-ΦΩΣΦΟΡΟΥ ΣΤΟΝ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟ 3

ΠΟΙΕΣ ΤΡΟΦΕΣ ΕΙΝΑΙ ΠΛΟΥΣΙΕΣ ΣΕ ΑΣΒΕΣΤΙΟ; 4

5

6

ΠΩΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΕΙ ΤΟ ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΣΤΟ ΑΙΜΑ; ΩΣ ΔΙΣΘΕΝΕΣ ΙΟΝ (47.5%) (βιολογική δράση, ιονισμένο ασβέστιο) ΔΕΣΜΕΥΜΕΝΟ ΜΕ ΛΕΥΚΩΜΑΤΑ (46.5%) (δεν εμφανίζει βιολογική δράση) ΕΝΩΜΕΝΟ ΜΕ ΤΟ ΚΙΤΡΙΚΟ ΟΞΥ ΚΑΙ ΑΛΛΑ ΟΞΕΑ (3.3%) ΆΛΛΕΣ ΜΟΡΦΕΣ 7

ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ Ιονισμένο Ασβέστιο (4.28-5.08 mg/dl ή 1.07-1.27 mmol/l) Ολικό ασβέστιο (8.6-10.6 mg/dl) (Alb 4.0 Alb ορού) * 0.8 + Ca ορού = ΔΙΟΡΘΩΜΕΝΟ Ca Αλβουμίνη ορού (3.5-5.1 g/dl) 8

Περίπτωση ασθενούς 72 ετών ασθενής με ιστορικό αλκοολισμού προσήλθε με σύγχυση Ασβέστιο ολικό 7.7 mg/dl (8.8-10.6) Αλβουμίνη 2.5 g/dl (3.5-5.0) (4.0 2.5) * 0.8 + 7.7 =1.5 * 0.8 + 7.7 = 1.2 + 7.7 = 8.9 Διορθωμένο Ca Φυσιολογικό 9

Η ΣΤΑΘΜΗ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΣΤΟ ΑΙΜΑ ΔΙΑΤΗΡΕΙΤΑΙ ΣΤΑΘΕΡΗ (9 ± 1.5 mg/dl) Η ΔΙΑΤΗΡΗΣΗ ΤΗΣ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΙΑΣ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΕΞΑΣΦΑΛΙΖΕΤΑΙ ΜΕ ΤΗ ΔΡΑΣΗ: ΠΑΡΑΘΟΡΜΟΝΗ ΚΑΛΣΙΤΟΝΙΝΗ ΒΙΤΑΜΙΝΗ D 10

ΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΕΙΣ ΑΔΕΝΕΣ (4) ΒΡΙΣΚΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΟΠΙΣΘΙΑ ΠΛΕΥΡΑ ΤΩΝ ΠΛΑΓΙΩΝ ΛΟΒΩΝ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ ΑΔΕΝΑ ΕΧΟΥΝ ΤΟ ΜΕΓΕΘΟΣ ΦΑΚΗΣ 11

12

ΔΟΜΗ ΤΗΣ ΠΑΡΑΘΟΡΜΟΝΗΣ ΠΕΠΤΙΔΙΚΗ ΟΡΜΟΝΗ ΜΕ 84 ΑΜΙΝΟΞΕΑ 13

ΜΟΝΟ ΤΑ ΠΡΩΤΑ 29 ΑΜΙΝΟΞΕΑ ΑΠΟ ΤΟ ΑΜΙΝΟΤΕΛΙΚΟ ΤΗΣ ΑΚΡΟ ΕΊΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΑ ΓΙΑ ΤΗ ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ 14

ΜΕΤΡΗΣΗ ΡΤΗ ΣΤΟΝ ΟΡΟ Ακέραια ΡΤΗ (intact): 1-84 N-terminal PTH mid-molecule PTH C-terminal PTH PTH-related protein Η συγκέντρωση της ΡΤΗ κυμαίνεται από 10-60 pg/ml 15

ΕΚΚΡΙΣΗ ΠΑΡΑΘΟΡΜΟΝΗΣ 16

ΕΡΕΘΙΣΜΑ ΓΙΑ ΕΚΚΡΙΣΗ ΡΤΗ ασβεστίου στον ορό φωσφόρου (φωσφορικού ασβεστίου) όπου μειώνει τη διέγερση των Ca-sensitive υποδοχέων (CaSr), πυροδοτώντας την έκκριση ΡΤΗ από τα κυστίδια των κυττάρων του παραθυρεοειδούς αδένα ήπια υπομαγνησιαιμία 17

ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΠΑΡΑΘΟΡΜΟΝΗΣ ΡΤΗR1 (οστά-οστεοβλάστες, νεφροί) ΡΤΗR2 (ΚΝΣ, πάγκρεας, όρχεις, πλακούντας) 18

ΤΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΔΡΑΣΗΣ ΤΗΣ ΡΤΗ ΜΠΟΡΟΥΝ ΝΑ ΑΝΑΠΑΡΑΧΘΟΥΝ ΜΕ ΧΟΡΗΓΗΣΗ C-AMP 19

ΕΠΙΠΕΔΑ ΡΤΗ ΣΤΟΝ ΟΡΟ 20

ΣΧΕΣΗ ΡΤΗ ΚΑΙ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ 21

ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΗΣ ΠΑΡΑΘΟΡΜΟΝΗΣ ΟΣΤΑ: ΚΙΝΗΤΟΠΟΙΗΣΗ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΑΠΟ ΤΑ ΟΣΤΑ (οστεοκλάστες). Ο υποδοχέας της PTH (PTHR1) βρίσκεται στους οστεοβλάστες. Οι οστεοβλάστες αυξάνουν την έκφραση RANKL και μειώνουν την έκφραση OPG. ΝΕΦΡΟΙ: 1) ελάττωση απέκκρισης Ca και αύξηση αποβολής Ph, 2) διέγερση της υδροξυλίωσης της 25- ΟΗ-καλσιφερόλης ΛΕΠΤΟ ΕΝΤΕΡΟ: αυξημένη απορρόφηση ασβεστίου 22

ΔΡΑΣΗ ΡΤΗ ΣΤΑ ΟΣΤΑ 23

ΠΕΡΙΛΗΠΤΙΚΑ Η ΡΤΗ: ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΦΩΣΦΟΡΟΥ 24

Η ΣΥΓΓΕΝΗΣ ΤΗΣ ΡΤΗ ΠΡΩΤΕΙΝΗ PTHrp Σύνδεση με τον υποδοχέα της ΡΤΗ (PTHR1) και ανάλογη δράση στα οστά Ανάλογη δράση στους ιστούς που εκφράζεται: δέρμα-τρίχες-μαστός Η PTHrp παράγεται σε μεγάλες ποσότητες σε κακοήθη νεοπλάσματα όπου προκαλεί υπερασβεσταιμία Η PTHrp παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του μαζικού αδένα, στη γαλουχία (μεταφορά Ca ++ στο γάλα) και στη μεταφορά Ca στον πλακούντα Είναι σημαντική στην ανατολή των δοντιών (ενδοοστική φάση) 25

26

ΥΠΟΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟΣ Συχνή αιτία η αφαίρεση παραθυρεοειδών αδένων κατά τη θυρεοειδεκτομή ΡΤΗ, ασβεστίου, φωσφόρου στο αίμα Τετανικές κρίσεις (αισθητικές διαταραχέςμυικές συσπάσεις) Νευροψυχιατρικές διαταραχές 27

Σημείο του «καρποποδικού σπασμού»-trousseau 28

ΠΑΡΑΤΑΣΗ ΤΟΥ QT ΔΙΑΣΤΗΜΑΤΟΣ ΛΟΓΩ ΥΠΑΣΒΕΣΤΙΑΙΜΙΑΣ 29

ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΥΠΕΡΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟΣ Αδένωμα (80-85%) ή διάχυτη υπερπλασία των παραθυρεοειδών αδένων (15%) ή καρκίνωμα των παραθυρεοειδών (1-3%) Μπορεί να είναι ασυμπτωματικός (υπερασβεσταιμία) Νευρομυϊκά συμπτώματα: αδυναμία, υποτονία ΓΕΣ συμπτώματα: ανορεξία, ναυτία, έμετοι Συμπτώματα από την ψυχική σφαίρα Παγκρεατίτιδα- πεπτικό έλκος Οστική νόσος: διάχυτη οστεοπενία-κυστική ινώδης οστεϊτιδα-οστικά άλγη Νεφρολιθίαση Πολύ συχνό σύμπτωμα υπερασβεσταιμίας η νυκτουρία 30

ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΥΠΕΡΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟΣ STONES (νεφρολιθίαση, νεφρασβέστωση) BONES (οστεοπόρωση, οστικά άλγη, κυστική ινώδης οστεΐτις) MOANS abdominal (ανορεξία, ναυτία, δυσκοιλιότητα) GROANS neuromuscular and psychic groans (Διαταραχή συγκέντρωσης & μνήμης, Σύγχυση, stupor, κόπωση, Μυϊκή αδυναμία) 31

ΚΥΣΤΙΚΗ ΙΝΩΔΗΣ ΟΣΤΕΪΤΙΔΑ 32

ΑΔΕΝΩΜΑ ΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΩΝ ΑΔΕΝΩΝ 33

Technetium 99m Sestamibi 34

35

Δ/Δ ΥΠΕΡΑΣΒΕΣΤΙΑΙΜΙΑΣ: Α ΘΗΣ ΥΠΕΡΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟΣ VERSUS KAKOΗΘΕΙΕΣ (Haden ST et al. Clin Endocrinol 2000;52:329) Haden ST et al. Clin Endocrinol 2000; 52:329 36

ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗΣ ΥΠΕΡΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟΣ ΥΠΕΡΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΩΝ ΑΔΕΝΩΝ ΛΟΓΩ ΥΠΑΣΒΕΣΤΑΙΜΙΑΣ ΠΟΙΚΙΛΗΣ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑΣ (ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ) ΕΛΑΤΤΩΣΗ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΚΑΙ ΑΥΞΗΣΗ ΠΑΡΑΘΟΡΜΟΝΗΣ 37

ΚΑΛΣΙΤΟΝΙΝΗ Η καλσιτονίνη είναι ένα πεπτίδιο αποτελούμενο από 32 αμινοξέα (πρόδρομο μόριο 136 αμινοξέα) Παράγεται από τα κύτταρα C του θυρεοειδούς αδένα Στον οστίτη ιστό η καλσιτονίνη ανταγωνίζεται τη δράση της ΡΤΗ και αναστέλλει την απελευθέρωση ασβεστίου. Αναστέλλει τη δράση των οστεοκλαστών. 38

ΚΑΛΣΙΤΟΝΙΝΗ 39

Ο ΒΙΟΧΗΜΙΚΟΣ ΤΡΟΠΟΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΔΡΑΣΗΣ ΤΗΣ ΚΑΛΣΙΤΟΝΙΝΗΣ 40

ΤΟ ΚΥΡΙΟΤΕΡΟ ΕΡΕΘΙΣΜΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΚΚΡΙΣΗ ΤΗΣ ΚΑΛΣΙΤΟΝΙΝΗΣ ΕΙΝΑΙ Η ΑΥΞΗΣΗ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ ΚΑΘΩΣ ΚΑΙ Η ΑΥΞΗΣΗ ΤΗΣ ΓΑΣΤΡΙΝΗΣ ΣΤΟΝ ΑΝΘΡΩΠΟ ΔΕΝ ΦΑΙΝΕΤΑΙ ΝΑ ΠΑΙΖΕΙ ΚΥΡΙΟ ΡΟΛΟ ΣΤΗΝ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΙΑ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ Αναστέλλει την απορρόφηση Ca 2+ από το έντερο Αναστέλλει τη δραστηριότητα των οστεοκλαστών Αναστέλλει την επαναρρόφηση Ca 2+ ευοδώνοντας την απέκκρισή του από τα ούρα Η καλσιτονίνη προκαλεί υποφωσφοραιμία καθώς διευκολύνει την απέκκριση φωσφόρου από τα νεφρικά σωληνάρια (δράση παρόμοια με τη ΡΤΗ). 41

ΚΑΛΣΙΤΟΝΙΝΗ (CT) Η δράση της καλσιτονίνης στον ανθρώπινο οργανισμό δεν συσχετίζεται με τη δράση των υπολοίπων θυρεοειδικών ορμονών. Η καλσιτονίνη εμπλέκεται στο μεταβολισμό του ασβεστίου Αναστέλλει τη δράση των οστεοκλαστών με συνέπεια τη μη απελευθέρωση ασβεστίου από τα οστά προς την κυκλοφορία του αίματος.

ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ CT Ζητείται ως εξέταση κυρίως στη διαγνωστική προσπέλαση καταστάσεων που εμπλέκουν το μεταβολισμό του ασβεστίου. Η καλσιτονίνη είναι επίσης γνωστό ότι αυξάνει στο μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς όπου χρησιμοποιείται ως καρκινικός δείκτης για την παρακολούθηση της εξέλιξης της νόσου. Ενδεικτικές τιμές αναφοράς: Άνδρες: < 18 pg/ml, Γυναίκες: < 11,5 pg/ml

Στην κλινική πράξη η καλσιτονίνη είναι χρήσιμη: 1) ως δείκτης μυελοειδούς καρκίνου του θυρεοειδούς αδένα 2) για χορήγηση στη νόσο Paget και σε μορφές οστεοπόρωσης 44

ΠΡΟΚΑΛΣΙΤΟΝΙΝΗ (PCT) VERSUS ΚΑΛΣΙΤΟΝΙΝΗ Η προκαλσιτονίνη είναι πρόδρομη ουσία της καλσιτονίνης 13 Kd με 116 αμινοξέα. Παράγεται από τα κύτταρα C του θυρεοειδούς αδένα και από τα νευροενδοκρινικά κύτταρα του πνεύμονα και του εντέρου Σε φυσιολογικά άτομα η συγκέντρωσή της είναι κάτω από 10 pg/ml (<0.1 ng/ml). Αυξάνεται πολύ σε σηπτικούς ασθενείς και κυρίως σε βακτηριακές λοιμώξεις. Σε αυτές τις περιπτώσεις παράγεται από τους πνεύμονες ή/και το έντερο. H καλσιτονίνη και το ασβέστιο δεν μεταβάλλονται. Σε αντίθεση με το μικρό χρόνο ημίσειας ζωής της καλσιτονίνης (10 min), ο χρόνος ημίσειας ζωής της προκαλσιτονίνης είναι περίπου 24 ώρες. Η PCT έχει ευαισθησία 76% και ειδικότητα 70% στη διάγνωση βακτηριακής λοίμωξης. 45

ΒΙΤΑΜΙΝΗ D Αρχικά όταν απομονώθηκε ονομάστηκε βιταμίνη D1 ή καλσιφερόλη. Αποτελείται από μίγμα αντιρραχητικών ουσιών (σύμπλεγμα D2 &D3), οι οποίες μοιάζουν χημικά με τη χοληστερόλη (στεροειδή). Εργοκαλσιφερόλη (βιταμίνη D2) προέρχεται από τη φυτική εργοστερόλη (πραγματική βιταμίνη διότι δεν παράγεται από τον οργανισμό) Χοληκαλσιφερόλη (βιταμίνη D3) προέρχεται από τη μετατροπή της πρόδρομης ουσίας 7- δεϋδροχοληκαλσιφερόλη από τις υπεριώδεις ακτίνες του ήλιου στο δέρμα Η ικανότητα του οργανισμού να συνθέτει βιταμίνη D αποδείχθηκε ανεπαρκής στις βιομηχανικές χώρες 46

ΒΙΤΑΜΙΝΗ D Η χοληκαλσιφερόλη μετατρέπεται στη βιολογικά δραστική της μορφή μετά από διπλή υδροξυλίωση Η 25-ΟΗ D αποτελεί το μεγαλύτερο απόθεμα της βιταμίνης και είναι ο καλύτερος δείκτης υπο-ή αβιταμίνωσης

Δεκάλεπτη έκθεση των χεριών και του προσώπου στο φως του ηλίου καθημερινώς είναι ικανή για να ικανοποιήσει την ανάγκη του οργανισμού σε βιταμίνη D 48

ΜΕΓΙΣΤΗ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΑΠΌ ΒΑΣΙΚΗ ΣΤΟΙΒΑΔΑ ΔΕΡΜΑΤΟΣ 49

50

ΤΡΟΦΕΣ ΕΜΠΛΟΥΤΣΜΕΝΕΣ ΜΕ ΒΙΤΑΜΙΝΗ D και ΑΣΒΕΣΤΙΟ (ΗΠΑ) 51

ΜΟΥΡΟΥΝΕΛΑΙΟ 52

53

ΒΙΟΧΗΜΙΚΟΣ ΤΡΟΠΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΣΤΟ ΚΥΤΤΑΡΟ Η βιταμίνη D χρησιμοποιεί έναν ενδοκυτταρικό υποδοχέα (οικογένεια υποδοχέων στεροειδών ορμονών) και δρα στον πυρήνα του κυττάρου 54

ΔΡΑΣΕΙΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ D Έντερο: Διευκολύνει την απορρόφηση ασβεστίου από τις εντερικές λάχνες μέσω επαγωγής ενός μεταφορικού συστήματος. Αυξάνει και την απορρόφηση Ρh- Νεφροί: Αυξάνει την επαναρρόφηση ασβεστίου και φωσφόρου από τους νεφρούς Οστά: Κινητοποιεί ασβέστιο από τα οστά. Δρα κυρίως στους οστεοβλάστες Δέρμα: μειώνει την κερατινοποίηση των κυττάρων (θεραπεία ψωρίασης) Ανοσοποιητική δράση 55

ΟΙ ΚΑΛΜΠΙΝΔΙΝΕΣ ΕΊΝΑΙ ΔΕΣΜΕΥΤΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΠΟΥ ΜΠΟΡΟΥΝ ΝΑ ΜΕΤΑΦΕΡΟΥΝ ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΣΤΟ ΕΝΤΕΡΙΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ Ή ΝΑ ΑΠΟΤΡΕΨΟΥΝ ΤΗΝ ΕΙΣΟΔΟ ΤΟΥ 56

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΕΣ ΜΕ ΤΗ ΒΙΤΑΜΙΝΗ D Ραχίτιδα (παιδική ηλικία) και οστεομαλάκυνση (ενήλικη ζωή) χαρακτηρίζονται από ατελή ασβέστωση των οστών. Οι οστικές αλλοιώσεις στα παιδιά προκαλούν έκδηλες παραμορφώσεις του σκελετού. Η απλή ραχίτιδα οφείλεται είτε σε ανεπαρκή πρόσληψη βιταμίνης D ή σε ελλιπή έκθεση σε UV ακτινοβολία. H Υπερβιταμίνωση D οδηγεί σε υπερασβεσταιμία, αφαλάτωση των οστών και νεφρασβέστωση (λιποδιαλυτή βιταμίνη) 57

58

59

60

ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ Καλείται η κατάσταση κατά την οποία έχουμε ελάττωση της οστικής μάζας χωρίς μεταβολή στη σύνθεσή της Συρρίκνωση της οστικής ουσίας: ελάττωση της συμπαγούς μάζας και του αριθμού και μεγέθους των διοκίδων Ιδιοπαθής οστεοπόρωση Δευτεροπαθής οστεοπόρωση (σύνδρομο Cushing, υπερκορτιζολισμός, ακινητοποίηση, υπερπαραθυρεοειδισμός, πολλαπλούν μυέλωμα, κλπ) 61

62

63

1) οστικά άλγη 2) κατάγματα 3) μείωση ύψους και κύφωση 64

65

ΚΑΛΗ ΕΠΙΤΥΧΙΑ!!! 66