Υπερλειτουργικήκύστηκύστη Νεώτερα επιστηµονικά δεδοµένα & τι πρέπει να γνωρίζει ο φαρµακοποιός Ηρακλής Χ. Μητσογιάννης Β Ουρολογική Κλινική Πανεπιστηµίου Αθηνών Σισµανόγλειο Γ.Ν.Α. Η παρουσίαση προορίζεται µόνο για Επαγγελµατίες Υγείας Η Περίληψη Χαρ/κών του Προϊόντος βρίσκεται στη διαφάνεια 58
OAB: «σύµπλεγµα» συµπτωµάτων Επιτακτική ούρηση (urgency) Πιθανόν επιτακτική ακράτεια (urgency incontinence) Συνήθως συχνουρία (daytime frequency), νυκτουρία (nocturia) Abrams P et al, Neurourol Urodyn 2002; 21: 167-78
Επιτακτική ούρηση Η αιφνίδια ισχυρή επιθυµία για ούρηση, η οποία είναι δύσκολο να ανασταλεί.
Επιτακτικότητα (urgency) Μη φυσιολογική αίσθηση κατά τη φάση πλήρωσης Σχετικά διακριτή από τη φυσιολογική έπειξη για ούρηση
Ισχυρή επιθυµία για ούρηση (urge) Ένταση της επιθυµίας Όγκοςούρων ( ) Πρώτη αίσθηση Μεσοδιάστηµα ούρησης Όγκος ούρησης χρόνος Φυσιολογική αίσθηση Επέρχεται µε τη σταδιακή αύξηση του ενδοκυστικού όγκου Chapple CR et al, BJU Int 2005; 95: 335-40
Επιτακτικότητα (urgency) Όγκοςούρων ( ) Ούρηση Ούρηση Ένταση Έπειξη Επιτακτικότητα Chapple CR et al, BJU Int 2005; 95: 335-40
Επιτακτική ακράτεια OAB dry 33% OAB wet 77% -Stewart WF et al, World J Urol 2003; 20:327-36 -Temml C et al, Eur Urol 2005; 48(4); 622-627
Συχνότητα
SIFO Study (EU) (2001) 16,6% Milson I et al, BJU Int 2001; 87: 87:760-6 The NOBLE Programme (ΗΠΑ) (2003) 16% Stewart WF et al, World J Urol 2003; 20:327-36
Αύξηση τηςοαβ µετην ηλικία EU SIFO Study USA NOBLE Study Επιπολασµός (%) 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 40 44 45 49 50 54 55 59 60 64 65 69 70 74 75+ Ηλικία (έτη) 40 35 30 25 20 15 10 5 0 18-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75+ Ηλικία (έτη) -Milson I et al, BJU Int 2001; 87: 87: 760-6 -Stewart WF et al, World J Urol 2003; 20:327-36
υπέρταση ΟΑΒ 33 εκατοµµύρια κολπίτιδα Καρδιαγγειακά νοσήµατα άσθµα βρογχίτιδα 0 10 20 30 40 εκατ. ασθενών Tubaro A et al, Urology 2004; 64 (suppl 6A):2-6
The EPIC Study Τηλεφωνική πληθυσµιακή µελέτη σε 5 χώρες, ν=19165 Συµπτώµατα αποθήκευσης: συχνότερα σε άνδρες και γυναίκες Σύνδροµο υπερλειτουργικής κύστης: 11,8% επίπτωσηςµε την ηλικία Irwin DE et al, Eur Urol 2006; 50: 1306-15
EPIC Study: τηςοαβ µετην ηλικία Irwin DE et al, Eur Urol 2006; 50: 1306-15
Οικονοµικές επιπτώσεις σηµαντικές UK: ~ 424 εκατ./έτος (1% των συνολικών δαπανών του NHS) - Thakar R & Stanton S, BMJ 2000; 321:1326-31 - The Continence Foundation
Οικονοµικό κόστος στις ΗΠΑ Συγκρίσιµο µε εκείνο της οστεοπώρωσης και του καρκίνου του µαστού OAB $ 12,0 δισ. Οστεοπόρωση $ 13,8 δισ. Καρκίνος Μαστού $ 11,1 δισ. Hu T et al, Urology 2003; 61(6) :1123-8
Ποιότητα ζωής
ΟΑΒ και ποιότητα ζωής Φυσική δραστηριότητα Σωµατικός πόνος Αντίληψη γενικής υγείας Ζωτικότητα Κοινωνική λειτουργία Περιορισµός (συναισθηµατικός) Πνευµατική υγεία 90 80 70 60 50 40 10 0 Υγιής ιαβήτης Κατάθλιψη ΟΑΒ -Komaroff AL et al, Am J Med 1996;101:281-90 -Kobelt-Nguyen G et al, 27th Annual Meeting of ICS, 1997 Περιορισµός φυσικής δραστηριότητας SF-36 Score
Σεξουαλικά Επαγγελµατικά -απουσίες -µειωµένη απόδοση Περιορισµός φυσικής δραστηριότητας Προβλήµατα Ψυχολογικά -κατάθλιψη -απώλεια αυτοεκτίµησης -φοβίες Οικογενειακά -κλινοστατισµός -ειδικά ρούχα-εσώρουχα Κοινωνικά -περιορισµός κοινωνικών επαφών -περιορισµός ταξιδιών Tubaro A et al, Urology 2004; 64 (suppl 6A):2-6
Προβλήµαταφυσικής δραστηριότητας Μείωση ή παύση φυσικών δραστηριοτήτων Υγρασία Οσµή Αλλεργικές αντιδράσεις, έλκη Ιδρυµατοποίηση Πτώσεις-κατάγµατα Αϋπνία Αφυδάτωση
Ψυχολογικά προβλήµατα Απώλεια ανεξαρτησίας αισθήµατα εξάρτησης από το περιβάλλον του σπιτιού Αισθήµατα ενοχής Απώλεια αυτοεκτίµησης Κατάθλιψη Φόβος ότι γίνεται «βάρος» στους άλλους Σκέψεις αυτοκτονίας Επίδραση στην καριέρα
Ποιότητα ζωήςσυντρόφων και οικογένειας Επιδείνωση της σεξουαλικής ζωής Επιδείνωση κοινωνικής ζωής από τα συµπτώµατα του συντρόφου Συχνουρία το πιο ενοχλητικό σύµπτωµα Κούραση από τις συχνές νυκτερινές αφυπνίσεις (λόγω της νυκτουρίας) Coyne KS et al, Neurourol Urodyn 2009
ιαγνωστική προσέγγιση
Ιστορικό Κλινική εξέταση οκιµασία του βήχα (stress test) Εξέταση κοιλίας Κολπική εξέταση (έλεγχος πρόπτωσης, εκτίµηση βαθµού ατροφίας) Αδρή νευρολογικήεξέταση εξέταση (αισθητικότητα περινέου, εκτίµηση τόνου σφιγκτήρα πρωκτού) Εργαστηριακός έλεγχος Γενική και καλλιέργεια ούρων Υπερηχογράφηµα µε εκτίµηση του υπολείµµατος Ειδικές διαγνωστικές δοκιµασίες ιαγράµµατα (ηµερολόγια) ουρήσεων Εκτίµηση της ποιότητας ζωής Ουροδυναµική µελέτη (?)
ιαγράµµατα ουρήσεων
ιάγραµµαουρήσεων (FVC) Καταγραφή ουρήσεων και όγκου κάθε ούρησης FVC 3 ηµερών: αντιπροσωπευτικό (LE 3, 3 GR C) C FVC περισσοτέρων ηµερών: πιο σύνθετα, πιθανόν πιο αντιπροσωπευτικά, µικρότερη συµµόρφωση του ασθενούς - Dmochowski RR et al, BJU Int 2005; 96: 1049-54 - Abrams P & Klevmark B, Scand J Urol Nephrol suppl 1996; 179: 47-53 - 4 th ICI, Paris 2008 Πιθανή θεραπευτική δράση!!! Burgio Kl et al, JAMA 1998; 280: 1995-2000
ιάγνωση Ερωτηµατολόγια Εκτίµηση της ποιότητας ζωής Ανταπόκριση στη θεραπεία
ιαγνωστικά ερωτηµατολόγια King s Health Questionnaire I-QoL OAB-q και OAB-q SF ICIQ και ICIQ-SF IIQ IIQ-7 Urge-IIQ (women only) Modified IIQ and IIQ-7 (men only) UDI
OAB-q 33 ερωτήσεις 8 ερωτήσεις: βαθµός ενόχλησης από τα συµπτώµατα 25 ερωτήσεις (4 domains): επίπτωση της υπερλειτουργικής κύστης στην ποιότητα ζωής OAB-q q SF: : 19 ερωτήσεις (6+13) - Coyne K et al, Qual Life Res 2002; 11: 563-74 - Coyne KS et al, ICS Paris 2004
Εκτίµηση επιτακτικότητας... IUSS (Indevus Urgency Severity Scale) GRA UPS (Urgency Perception Scale) GRB Patient Perception of Bladder Condition (PPBC)
µελέτη της λειτουργίας της κύστης και ουρήθρας Ουροδυναµικόςέλεγχος (UDS).. κατά τις φάσεις της πλήρωσης και κένωσης Αναντικατάστατος ως διαγνωστική δοκιµασία!!!
Συστάσεις ICI Μη επεµβατική ουροδυναµική (FVC, PVR, Uroflowmetry) σε όλους τους ασθενείς µε ακράτεια Η Η επεµβατική ουροδυναµική ΕΝ είναι απαραίτητη στις σαφείς περιπτώσεις επιτακτικότητας/επιτακτικής επιτακτικής ακράτειας Επεµβατική ουροδυναµική απαραίτητη: προεγχειρητικά όταν η παθοφυσιολογία δεν είναι σαφής 4 th ICI, Paris, France, 2008 Επί αποτυχίας της συντηρητικής θεραπείας (LE???)
Θεραπεία: επιβεβληµένη...
Θεραπευτικήαντιµετώπιση Θεραπείεςσυµπεριφοράς + Φαρµακευτικήαγωγή Ειδικές θεραπείες Χειρουργική θεραπεία -Burgio KL et al, J Am Geriatr Soc 2000; 48: 370-4 -4 th ICI, Paris, France, 2008 -EAU Guidelines 2011
Θεραπείεςσυµπεριφοράς 1. Αλλαγή του τρόπου ζωής 2. Εκπαίδευση της κύστης (bladder training)
1. Αλλαγή τρόπου ζωής Περιορισµός της κατανάλωσης καφέ Περιορισµός της κατανάλωσης οινοπνεύµατος Αποφυγήπρόσληψηςυγρώνµετάτιςπρόσληψης υγρών τις 6 µµ Ούρηση πριν τη νυκτερινή κατάκλιση Hashim H and Abrams P, Drugs 2004; 64:1643-56
2. Εκπαίδευση τηςκύστης Καταστολή ακούσιων συσπάσεων εξωστήρα (σύσπαση των µυών του πυελικού εδάφους) Αύξηση όγκου ούρησης Μείωση της συχνότητας των ουρήσεων
Αντιµουσκαρινικά Οξυβουτινίνη (5, 10 και 15mg) Οξυβουτινίνη TDS Τολτεροδίνη (2 και 4mg) Νταριφενακίνη (7,5 και 15mg) Σολιφενακίνη (5 και 10mg) Φεσοτεροδίνη (4 και 8mg) Προπιβερίνη (15 και 30mg) Χλωριούχο τρόσπιο (20mg και 60mg) http://www.eof.gr
Αναστολείς µουσκαρινικών υποδοχέων Level of evidence Antimuscarinic drugs Tolterodine 1 A Trospium 1 A Darifenacin 1 A Solifenacin 1 A Drugs with mixed actions Oxybutynin 1 A Propiverine 1 A Desmopressin 1 A Grade of recommendation for nocturia Chapple CR and Gormley EA, BJU Int 2006; 98(suppl 1): 78-87
Φεσοτεροδίνη Michel MC et al., Expert Opin, Pharmacother 2008; 9 (10): 1787-1796
Φεσοτεροδίνη Μορφές: 4 mg και 8 mg Δρα λειτουργικά ως προφάρμακο: Υδρόλυση από μη ειδικές εστεράσες του πλάσματος και μετατροπή σε 5-hydroxymehyl-tolterodine (5- HMT) 5-HMT: δραστικότερη ουσία Μεταβολισμός με τα CYP2D6 και CYP3A4 -Michel MC, Expert Opin Pharmacother 2008; 9: 1787-96 -Mc Keage K & Keating G, Drugs 2009; 69: 731-8
Φεσοτεροδίνη: αποτελεσµατική στην εξατοµικευµένη θεραπεία της ΟΑΒ Βελτίωση συµπτωµάτων, ιδιαίτερα της επιτακτικής ακράτειας Βελτίωση παραµέτρων ποιότητας ζωής Ασφάλεια Η δόση των 8 mg αποδείχθηκε πιο αποτελεσµατική από: τη δόση των 4 mg (post-hoc analysis) την τολτεροδίνη 4 mg Ευελιξία στη δόση (44 mg & 8 mg) - Chapple C et al, Eur Urol 2007; 52: 1204-12 - Khullar V et al, Urology.2008; 71: 839-43 - Kelleher CJ et al, BJU Int 2008; 102: 56-61 - Swift S et al, Female Pelvic Med Reconstr Surg 2010; 16: S69 - Dmochowski RR et al, Urology 2010; 75: 62-8
Μελέτες φάσεως ΙΙΙ (fixed-dose) Βελτίωση όλων των παραμέτρων της ΟΑΒ Στατιστικά σημαντική επεισοδίων επιτακτικότητας/24 ωρο Βελτίωση της - Mc Keage K & Keating G, Drugs 2009; 69: 731-8 -Nitti VW et al, J Urol 2007; 178: 2488-94 -Chapple C et al, Eur Urol 2007; 52: 1204-12 ποιότητας -Chapple C et al, Eur Urol ζωής 2007; 52: (KHQ, 1204 ICIQ-SF) *p<0.01, **p 0.01 vs placebo
Κλινικέςµελέτες
Μελέτες FΑCT FACT1: ν=1132 σε 150 κέντρα (διεθνής) FACT2: ν=836 σε 83 κέντρα (ΗΠΑ) Superiority studies: φεσοτεροδίνη 8 mg vs. τολτεροδίνη 4 mg vs. placebo Πρωταρχικό τελικό σηµείο: η µεταβολή στα επεισόδια ακράτειας/24ωρο,τη τη 12 η εβδοµάδα Εκτίµηση των PPBC, UPS, OAB-q - Herschorn S et al, BJU Int 2010; 105: 58-66 - Kaplan S et al, BJU Int 2011; 107: 1432-40
Ποσοστό ασθενών χωρίς ακράτεια FACT 1: Post Hoc Ανάλυση p=0.015 FACT 2: Προκαθορισμένη Αν p=0.0169 Diary-Dry Rate at Week 12 (%) 70 60 50 40 30 20 10 45% 64%* 63%* 57%* 60 58% 54% Diary-Dry Rate at Week 12 (%) 70 50 40 30 20 10 0 Placebo (n=307) *p<0.001 vs placebo Tolterodine SR 4 mg (n=626) Fesoterodine 8 mg (n=619) 0 Placebo (n=448) Tolterodine SR 4 mg (n=926) Fesoterodine 8 mg (n=908) # Ησυνιστώµενη δόση έναρξης του Toviaz είναι 4 mg µία φοράτην ηµέρα. Ανάλογα µεην απόκριση και την ανοχή των ασθενών, η δόσηµπορεί να αυξηθεί στα 8 mg µία φορά την ηµέρα.συστήνεται η αξιολόγηση της αποτελεσµατικότητας της αγωγής µετά από 8 εβδοµάδες - Herschorn S et al, BJU Int 2010; 105: 58-66 - Kaplan S et al, BJU Int 2011; 107: 1432-40
Μείωση επιτακτικήςακράτειαςακράτειας FACT1 Μέση µεταβολή κατά Winsor στα επεισόδια UUI/24h Εβδομάδα 12: Μέση μεταβολή κατά Winsor στα επεισόδια UUI/24h 3.0 BL = 2.6 BL = 2.5 2.5 BL = 2.4 2.0 1.5 1.0 0.5 p=0.017-1.5-1.6* -1.7* 1.1 0.9 0.7 0 *p<0.05 vs placebo Placebo (n=307) Tolterodine SR 4 mg (n=626) Fesoterodine 8 mg (n=619) # Ησυνιστώµενη δόση έναρξης του Toviaz είναι 4 mg µία φοράτην ηµέρα. Ανάλογα µεην απόκριση και την ανοχή των ασθενών, η δόσηµπορεί να αυξηθεί στα 8 mg µία φορά την ηµέρα.συστήνεται η αξιολόγηση της αποτελεσµατικότητας της αγωγής µετάαπό 8 εβδοµάδες Προσαρµογήαπό Herschorn S et al, BJU Int 2010; 105: 58-66
Μείωση επιτακτικήςακράτειαςακράτειας FACT2 Μέση µεταβολή κατά Winsor στα επεισόδια UUI/24h 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 Εβδοµάδα 12: Μέση µεταβολή κατά Winsor στα επεισόδια UUI/24h BL = 2.6 BL =2.6 BL = 2.4 p=0.0072-1.6-1.7* -2.0* 0.9 0.8 0.6 0 *p<0.05 vs. placebo Placebo (n=448) # Ησυνιστώµενη δόση έναρξης του Toviaz είναι 4 mg µία φοράτην ηµέρα. Ανάλογα µεην απόκριση και την ανοχή των ασθενών, η δόσηµπορεί να αυξηθεί στα 8 mg µία φορά την ηµέρα.συστήνεται η αξιολόγηση της αποτελεσµατικότητας της αγωγής µετά από 8 εβδοµάδες Tolterodine SR 4 mg (n=926) Fesoterodine 8 mg (n=908) Προσαρµογήαπό Herschorn S et al, BJU Int 2010; 105: 58-66
Παρενέργειες ( >2%...) Placebo 1,2 Tolterodine SR 4 mg 1,2 Fesoterodine* #1,2 FACT 1 (n=334) FACT 2 (n=478) FACT 1 (n=684) FACT 2 (n=973) FACT 1 (n=679) FACT 2 (n=960) Ξηροστοµία 6% 5% 16% 13% 28% 28% Σοβαρή Ξηροστοµία 1% 0% 1% <1% 2% 2% Κεφαλαλγία 2% 1% 3% 2% 6% 3% υσκοιλιότητα 3% 2% 4% 3% 5% 4% Λοιµώξεις του Ουροποιητικού 1% 1% 2% 1% 2% 2% ιάρροια 1% NA 2% NA 2% NA Πολυουρία NA 2% NA 3% NA 3% Placebo 1,2 Tolterodine SR 4 mg 1,2 Fesoterodine* #1,2 ιακοπή θεραπείας λόγω ΑΕ οποιασδήποτε αιτιολογίας FACT 1 (n=334) FACT 2 (n=478) FACT 1 (n=684) FACT 2 (n=973) FACT 1 (n=679) FACT 2 (n=960) 2% 2% 4% 3% 6% 5% 1.Herschorn S et al, BJU Int 2010; 105: 58-66 2. Kaplan S et al, BJU Int 2011; 107: 1432-40
Μελέτη SOFIA Φεσοτεροσίνη vs. placebo στο γηράσκοντα πληθυσµό Πρωταρχικό τελικό σηµείο: µεταβολή των σχετιζόµενων µε επιτακτικότητα επεισοδίων ούρησης ν=794, 65-90 ετών Wagg A, et al. Abstract 341, παρουσιάστηκε στο Συνέδριο ICS Γλασκώβη, Ηνωμένο Βασίλειο. Σεπτέμβριος 2011
Φεσοτεροδίνη: µεγαλύτερη αποτελεσµατικότητα Μεταβολή στα επεισόδια σχετίζονται με την την εβδομάδα 12. 0.0-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5-3.0-3.5-4.0-4.5-1.92 επεισόδια ούρησης p<0.0001 p<0.0001 ούρησης που την Επιτακτικότητα ανά Placebo (n=382) Φεσοτεροδίνη (n=374) -3.47 ανά 24 ώρες, Μέση Μεταβολή από την αρχική κατάσταση στα επεισόδια ούρησης που σχετίζονται με την Επιτακτικότητα/24h µε την µέθοδο των ελάχιστων τετραγώνων Wagg A, et al. Abstract 341, παρουσιάστηκε στο Συνέδριο ICS Γλασκώβη, Ηνωμένο Βασίλειο. Σεπτέμβριος 2011
Μεταβολή ουρήσεων/24ωρο LS Mean Change from Baseline in Number of Micturitions per 24h Placebo (n=374) P<0.0001 Fesoterodine (n=365) Wagg A, et al. Abstract 341, παρουσιάστηκε στο Συνέδριο ICS Γλασκώβη, Ηνωμένο Βασίλειο. Σεπτέμβριος 2011
Παρενέργειες ιπλά-τυφλή φάση (12 εβδοµάδες) Φάση επέκτασης ανοιχτής επισήµανσης (12 Εβδοµάδες) ΣυχνότερηΑΕ, n (%) Placebo (n=393) Fesoterodine (n=392) DB Placebo/ OL Fesoterodine (n=341) DB Fesoterodine/ OL Fesoterodine (n=313) Ξηροστοµία 21 (5.3) 133 (33.9) 95 (27.9) 21 (6.7) υσκοιλιότητα 10 (2.5) 35 (8.9) 21 (6.2) 5 (1.6) Ζάλη 4 (1.0) 14 (3.6) 6 (1.8) 2 (0.6) Ρινοφαρυγγίτιδα 9 (2.3) 12 (3.1) 2 (0.6) 6 (1.9) Ουρολοίµωξη 7 (1.8) 10 (2.6) 4 (1.2) 14 (4.5) Σοβαρές ΑΕς 9 (2.3) 14 (3.6) 7 (2.1) 11 (3.5) ιακοπή θεραπείας λόγω ΑΕ 20 (5.1) 53 (13.5) 32 (9.4) 6 (1.9) Wagg A, et al. Abstract 341, παρουσιάστηκε στο Συνέδριο ICS Γλασκώβη, Ηνωμένο Βασίλειο. Σεπτέμβριος 2011
Φάρµακα υπό µελέτη...
β3 αγωνιστές * *Mirabergon, Solabergon δεν είναι διαθέσιµες θεραπείες
β3 αγωνιστές: κλινικέςµελέτες Mirabegron 50mg vs. Mirabegron 100mg vs. placebo Solabegron 50mg X 2 vs. Solabegron 125mg X 2 vs. placebo X 2 Σηµαντικά µεγαλύτερη βελτίωση έναντι του placebo Οι µεγαλύτερες δόσεις αποτελεσµατικότερες Αποδεκτό προφίλ παρενεργειών *Mirabergon, Solabergon δεν είναι διαθέσιµες θεραπείες
Συµπεράσµατα ΟΑΒ: συχνό σύνδροµο µε σοβαρές επιπτώσεις στην προσωπική και κοινωνική ζωή των πασχόντων Έγκαιρη αναγνώριση κατάλληλη εξατοµικευµένη θεραπεία µε σκοπό την βελτίωση των παραµέτρων της ποιότητας ζωής Πολλές και αποτελεσµατικές θεραπευτικές επιλογές
Περίληψη Xαρακτηριστικών του Προϊόντος Toviaz SmPC