Rituximab σε σπειραματονεφρίτιδα ελαχίστων αλλοιώσεων. Καιρός για κλινικές μελέτες

Ελληνική Νεφρολογία 2017; 29 (1): 40-44 Ενδιαφέρουσα περίπτωση Rituximab σε σπειραματονεφρίτιδα ελαχίστων αλλοιώσεων. Καιρός για κλινικές μελέτες Χ. Πλέρος Α. Παπαδάκη Ε. Σταματάκη Ν. Δαμιανάκης Ρ. Πουλιδάκη Ι. Τζανάκης Περίληψη Παρουσιάζεται περίπτωση ασθενούς, γυναίκας ηλικίας 65 ετών, με νεφρωσικό σύνδρομο οφειλόμενο σε πρωτοπαθή Σπειρα - ματονεφρίτιδα Ελαχίστων Αλλοιώσεων (ΣΕΑ). Η ασθενής ανταποκρινόταν άμεσα στα όποια θεραπευτικά σχήματα της χορηγούνταν επιτυγχάνοντας πλήρη ύφεση του νεφρωσικού συνδρόμου, αλλά λόγω του ότι εμφάνιζε σοβαρές παρενέργειες από τα φάρμακα δεν ολοκλήρωνε την θεραπεία, με αποτέλεσμα την ταχεία υποτροπή της νόσου. Συγκεκριμένα εκδήλωσε σοβαρή μυοπάθεια και βαριά κατάθλιψη από τα κορτικοειδή, έντονο καθολικό τρόμο από την κυκλοσπορίνη και εμμένουσα λευκοπενία από την κυκλοφωσφαμίδη. Τελικά χορηγήσαμε Rituximab στην ασθενή με αποτέλεσμα την πλήρη ύφεση του νεφρωσικού συνδρόμου η οποία διατηρείται εννέα μήνες μετά την ολοκλήρωση της αγωγής, χωρίς παράλληλα να εμφανισθεί καμία παρενέργεια από το φάρμακο. Από την περίπτωση αυτή και από τα έστω λίγα δεδομένα της βιβλιογραφίας συμπεραίνεται ότι η αγωγή με Rituximab πιθανώς αποτελεί αποτελεσματική και ασφαλή θεραπευτική επιλογή περιστατικών ΣΕΑ τόσο σε παιδιά, όσο και σε ενήλικες με συχνές υποτροπές ή δυσανεξία στην κλασική αγωγή. Υπάρχουν όμως ανοικτά ερωτήματα αναφορικά με την δόκιμη δοσολογία και το χρονικό διάστημα που πρέπει να χορηγείται το φάρμακο, στα οποία μόνο κλινικές μελέτες μπορούν να απαντήσουν. Λέξεις κλειδιά: υποτροπιάζουσα σπειραματονεφρίτιδα ελαχίστων αλλοιώσεων, παρενέργειες φαρμάκων, Rituximab. Εισαγωγή Νεφρολογική Κλινική Γενικού Νοσοκομείου Χανίων, Χανιά Η Σπειραματονεφρίτιδα Ελαχίστων Αλλοιώσεων (ΣΕΑ) είναι η συχνότερη αιτία ιδιοπαθούς νεφρωσικού συνδρόμου σε παιδιά, ενώ συνιστά το 10-20% των περιπτώσεων πρωτοπαθούς νεφρωσικού συνδρόμου στους ενήλικες 1. Αν και η νόσος συνήθως δεν εξελίσσεται σε σοβαρή νεφρική νόσο οι συχνές υποτροπές της, η εξάρτηση ή η αντοχή στα κορτικοειδή ή τέλος οι συχνά παρουσιαζόμενες παρενέργειες από τα στεροειδή συνιστούν σημαντικές

Ελληνική Νεφρολογία, 29, 2017 Rituximab σε ΥπoτρoπιαζoΥσα σπειραματoνεφριτιδα ελαχιστων αλλoιωσεων προκλήσεις για τον θεράποντα ιατρό. Εναλλακτικές των κορτικοειδών θεραπευτικές επιλογές για αυτές τις περιπτώσεις είναι οι αναστολείς της καλσινευρίνης, κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους, καθώς και η κυκλοφωσφαμίδη, αλλά και αυτά τα φάρμακα δεν είναι ελεύθερα παρενεργειών. Το Rituximab χορηγήθηκε αρχικά σε επιπεπλεγμένα παιδιατρικά περιστατικά ΣΕΑ με αρκούντως ικανοποιητικά αποτελέσματα και εν συνεχεία και σε ανάλογα περιστατικά ενηλίκων. Παρουσιάζεται περίπτωση ασθενούς, γυναίκας 65 ετών, με πρωτοπαθή ΣΕΑ. Η ασθενής ανταποκρινόταν άμεσα στα όποια θεραπευτικά σχήματα της χορηγούνταν, αλλά λόγω του ότι εμφάνιζε σοβαρές παρενέργειες από τα φάρμακα δεν ολοκλήρωνε τη θεραπεία με αποτέλεσμα την υποτροπή της νόσου. Τελικά χορηγήσαμε Rituxi mab στην ασθενή με αποτέλεσμα την πλήρη και παρατεταμένη ύφεση του νεφρωσικού συνδρόμου χωρίς παράλληλα να εμφανισθεί καμία αξιόλογη παρενέργεια από το φάρμακο. Η περίπτωσή μας υπογραμμίζει το πρόβλημα των συχνών υποτροπών της ΣΕΑ, τις παρενέργειες από τα διάφορα θεραπευτικά σχήματα, ενώ ταυτόχρονα υποστηρίζει τον ρόλο του Rituximab σε αυτά τα δύσκολα περιστατικά. Παρουσίαση περιστατικού Μία γυναίκα ηλικίας 65 ετών προσήλθε στο Νεφρολογικό Ιατρείο του Νοσοκομείου τον Φε - βρουάριο του 2013 λόγω καθολικών οιδημάτων. O έλεγχος ο οποίος ακολούθησε αποκάλυψε νεφρωσικό σύνδρομο (ΝΣ) με λευκωματουρία 8 gr/24ωρο και επίπεδα αλβουμίνης ορού 2 gr/dl. Η νεφρική λειτουργία ήταν φυσιολογική, κρεατινίνη ορού 0,8 mg/dl, η εξέταση των ούρων δεν αποκάλυψε αιματουρία ή άλλα στοιχεία παθολογικού ιζήματος και η πίεση του αίματος ήταν σε φυσιολογικά επίπεδα. Η ασθενής είχε ιστορικό θυμώματος το οποίο αντιμετωπίστηκε με θυμεκτομή και εν συνεχεία ακτινοβολία το 2008. O υπερηχογραφικός έλεγχος αποκάλυψε ένα έκτοπο υποπλαστικό αριστερό νεφρό και ένα φυσιολογικό δεξιό νεφρό. Πραγματο - ποιήσαμε υπερηχογραφικά κατευθυνόμενη βιοψία στο δεξιό νεφρό και η διάγνωση της ιστολογικής εξέτασης ήταν τυπική περίπτωση Σπειραματο - νεφρίτιδας Ελαχίστων Αλλοιώσεων (ΣΕΑ). Κατά τη διάρκεια της νοσηλείας της, και πριν τη διενέργεια της νεφρικής βιοψίας, η ασθενής ανέπτυξε ολιγουρική οξεία νεφρική βλάβη, πιθανότατα αιμοδυναμικής αιτιολογίας, για την οποία υπεβλήθη σε 5 συνολικά συνεδρίες αιμοκάθαρσης, και εν συνεχεία αποκατέστησε πλήρως τη νεφρική της λειτουργία. Ένας πλήρης έλεγχος που έγινε δεν αποκάλυψε κάποιο από τα γνωστά αίτια δευτεροπαθούς νεφρωσικού συνδρόμου. Αρχίσαμε αγωγή με μεθυλπρεδνιζολόνη (ΜΠ) 0,8 mg/kg/σβ ημερησίως. Τέσσερις εβδομάδες αργότερα η ασθενής πέτυχε πλήρη ύφεση του ΝΣ. Κατά τη διάρκεια της περιόδου αυτής η ασθενής παρουσίασε αρκετές παρενέργειες από την κορτιζόνη με κυριότερες την σοβαρή μυοπάθεια και την έντονη αγχώδη συνδρομή. Παρόλα ταύτα συνεχίσαμε την αγωγή καθόσον είχαμε θεραπευτικό αποτέλεσμα και διότι με τη σταδιακή μείωση της δόσης της ΜΠ οι παραπάνω εκδηλώσεις βελτιώνονταν. Τον Σε - πτέμβριο του 2013 και ενώ η ασθενής ελάμβανε 8 mg ΜΠ ημερησίως, παρουσίασε υποτροπή του ΝΣ. Αρνήθηκε να λάβει εκ νέου την υψηλή αρχική δόση ΜΠ, έτσι της χορηγήσαμε κυκλοσπορίνη, 2,6 mg/kg/σβ σε συνδυασμό με 16 mg ΜΠ ημερησίως. Εντός δύο μηνών επιτεύχθηκε ξανά πλήρης ύφεση του ΝΣ, αλλά η ασθενής παρουσίασε ένα συνεχώς επιδεινούμενο τρόμο χειρών ο οποίος προοδευτικά επεκτάθηκε σε όλο το σώμα και την οδήγησε στη διακοπή της αγωγής οικιοθελώς τον Ιούνιο του 2014. Ένα μήνα μετά τη διακοπή της κυκλοσπορίνης, το ΝΣ υποτροπίασε πλήρως ξανά. Σε αυτό το σημείο χορηγήσαμε κυκλοφωσφαμίδη 2 mg/kg/ ΣΒ από του στόματος ημερησίως και δύο εβδομάδες αργότερα είχαμε πάλι πλήρη ύφεση του ΝΣ, αλλά δυστυχώς η ασθενής εμφάνισε εμμένουσα ανθεκτική λευκοπενία η οποία επέμενε παρά το γεγονός ότι μετατρέψαμε την από του στόματος κυκλοφωσφαμίδη σε ενδοφλέβια χορήγηση, με ώσεις ανά δύο εβδομάδες. Έτσι για μία ακόμη φορά η αγωγή διακόπηκε, τον Σεπτέμβριο του 2014, ενώ το ΝΣ ήταν σε πλήρη ύφεση. Τον Oκτώ βριο του 2014 η ασθενής εμφάνισε υποτροπή στο ΝΣ για τρίτη συνεχόμενη φορά. Τότε αποφασίσαμε να την αντιμετωπίσουμε με Rituximab (Rtx). Χορηγήσαμε 4 εβδομαδιαίες δόσεις 375 mg/m 2 σε συνδυασμό με ΜΠ 8 mg ημερησίως και για μία ακόμη φορά επιτεύχθηκε πλήρης ύφεση του ΝΣ τον Δεκέμ βριο του 2014, 50 περίπου ημέρες μετά την έναρξη της νέας θεραπείας. Η μικρή δόση της ΜΠ διακόπηκε. Τρεις επιπλέον εξαμηνιαίες δόσεις Rtx χορηγήθηκαν στην ασθενή έως τον Ιανουάριο του 41

χ. πλερoσ και συν. Ελληνική Νεφρολογία, 29, 2017 Λευκωματουρία (gr/24ωρο) 12 10 8 6 4 2 MP 0 0 0 10 20 30 40 Χρόνος από την έναρξη της νόσου (μήνες) 2016. Η ασθενής παραμένει σε πλήρη ύφεση μέχρι σήμερα, εννέα μήνες μετά την τελευταία δόση Rtx, χωρίς να έχει εμφανίσει καμία κλινική ή εργαστηριακή εκδήλωση που θα μπορούσε να αποδοθεί στο Rtx. Σε τρεις μετρήσεις που έγιναν αυτό το διάστημα διαπιστώθηκε πλήρης απουσία Β λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα, όπως αυτή εκτιμήθηκε με την πλήρη απουσία των CD19/20 σειρών. Η κλινική πορεία της ασθενούς σε σχέση με τη χορηγούμενη φαρμακευτική αγωγή απεικονίζεται στην εικόνα 1. Συζήτηση CsA Cyc Rtx Λευκωματουρία ΜP δόση Εικόνα 1. Η κλινική πορεία της ασθενούς σε σχέση με τη χορηγούμενη φαρμακευτική αγωγή. MP: Μεθυλπρεδνιζολόνη, CsA: Κυκλοσπορίνη, Cyc: Κυκλοφωσφαμίδη, Rtx: Rituximab. Το περιστατικό που παρουσιάζουμε, είναι μία τυπική πρωτοπαθής ΣΕΑ ενηλίκων που έχει όμως μερικές ιδιαιτερότητες. Η ασθενής εμφάνιζε σοβαρές παρενέργειες από όλα τα χορηγούμενα φάρμακα, γεγονός που καθιστούσε ανέφικτη την ολοκλήρωση της εκάστοτε θεραπείας, παρά το ότι η νόσος ανταποκρινόταν άμεσα σε όλα τα σχήματα που χορηγήθηκαν διαδοχικά. Προχωρήσαμε στην χορήγηση Rituximab, ως την μόνη εναπομείνασα θεραπευτική επιλογή, και η ασθενής ανταποκρίθηκε επιτυγχάνοντας πλήρη ύφεση του νεφρωσικού συνδρόμου η οποία διατηρείται έως σήμερα, 9 μήνες μετά την ολοκλήρωση της αγωγής. Πρό κειται πιθανότατα για την πρώτη δημοσιευμένη περίπτωση στην ελληνική βιβλιογραφία χορήγησης Rtx σε ανάλογο περιστατικό. 60 50 40 30 20 10 Δόση MP (mg/ημερησίως) Το Rituximab είναι ένα χειμερικό μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι των CD20 B-λεμφοκυττάρων. Πήρε έγκριση για πρώτη φορά το 2003 από το FDA για την αντιμετώπιση του non-hodgkin s λεμφώματος 2 και έκτοτε οι θεραπευτικές του ενδείξεις διευρύνονται συνεχώς περιλαμβάνοντας αρκετά αυτοάνοσα νοσήματα που προσβάλουν τους νεφρούς, όπως νεφρίτιδα του λύκου, μεμβρανώδη σπειραματονεφρίτιδα, ANCA σχετιζόμενες αγγειίτιδες, ενώ χρησιμοποιείται επιπλέον και στο πεδίο των νεφρικών μεταμοσχεύσεων 3. Σήμερα θεωρείται ότι τα Τ-κύτταρα είναι οι μεσολαβητές στην παθογένεση της ΣΕΑ 4 άρα το Rtx θεωρητικά έχει ρόλο στη θεραπεία της νόσου, και όντως άρχισε να χορηγείται αρχικά και κατά κύριο λόγο σε παιδιά. Την τελευταία δεκαετία υπάρχουν δημοσιεύσεις σειρών που αναφέρουν επιτυχή χορήγηση του Rtx σε παιδιατρικά περιστατικά με ΣΕΑ που παρουσιάζουν αντοχή στα κορτικοειδή ή συχνές υποτροπές ή τέλος που εμφανίζουν σοβαρές επιπλοκές από τα διάφορα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα 5-7. Τα δεδομένα από τη χορήγηση του φαρμάκου σε ενήλικες είναι λιγότερα και αφορούν μεμονωμένα περιστατικά ή μικρές αναδρομικές κυρίως σειρές, αλλά υποστηρίζουν τη χορήγηση του Rtx σε ανάλογα περιστατικά ΣΕΑ ενηλίκων 8-11. Σε μία αναδρομική μελέτη οι Bruchfeld και συν. παρουσίασαν σειρά με 16 ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα ΣΕΑ στους οποίους χορήγησαν Rtx (συνολική δόση 1000-2800 mg σε 2-4 δόσεις). Δεκατρείς ασθενείς πέτυχαν πλήρη, 2 μερική ύφεση του ΝΣ εντός (μέσου) χρόνου 1,4 μηνών, ενώ 1 ασθενής δεν ανταποκρίθηκε 9. Σε 7/15 ανταποκριθέντες ασθενείς το ΝΣ υποτροπίασε 9-28 μήνες αργότερα. Στην μοναδική έως τώρα προοπτική μελέτη οι Papa - krivopoulou και συν. χορήγησαν Rtx (2000-3000 mg σε 2-3 δόσεις εντός 6 ή 18 μηνών αντίστοιχα) σε 15 ενήλικες με υποτροπιάζουσα ή κορτικοεξαρτώμενη ΣΕΑ, οι οποίοι ευρίσκοντο ήδη σε ύφεση, με σκοπό την ελαχιστοποίηση ή τη διακοπή της ήδη λαμβανομένης ανοσοκατασταλτικής αγωγής 11. Όλοι οι ασθενείς παρέμειναν σε ύφεση για μέσο διάστημα 25 μηνών, όντες ελεύθεροι κορτικοειδών και με μειωμένη τη δόση της χορηγούμενης κυκλοσπορίνης. Η πλήρης ύφεση επιτεύχθηκε στην ασθενή μας σε χρόνο περίπου 50 ημερών από την εισαγωγή του 42

Ελληνική Νεφρολογία, 29, 2017 Rituximab σε ΥπoτρoπιαζoΥσα σπειραματoνεφριτιδα ελαχιστων αλλoιωσεων Rtx κάτι που είναι σε συμφωνία με τα υπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα 9,12. Δεν υπάρχουν ομόφωνα βιβλιογραφικά δεδομένα αναφορικά με την δόση του Rtx σε νεφρωσικό σύνδρομο, έτσι αποφασίσαμε να ακολουθήσουμε την τακτική που συνήθως ακολουθείται στην θεραπεία των νεκρωτικών αγγειιτίδων με την προσθήκη τριών επιπλέον εξαμηνιαίων δόσεων συντήρησης. Αναγνωρίζουμε πάντως, εκ των υστέρων ότι η συνολική δόση του χορηγηθέντος φαρμάκου ίσως ήταν μεγάλη. Πέρα από την αποτελεσματικότητα, φαίνεται ότι το Rtx σχετίζεται με λιγότερες επιπλοκές σε σχέση με τα άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα (κορτικοειδή, αναστολείς καλσινευρίνης, κυκλοφωσφαμίδη κλπ.). Υπάρχουν πάντως αρκετά ερωτήματα κυρίως όσον αναφορά την κατάλληλη δοσολογία, το χρονικό διάστημα χορήγησης και την τυχόν επαναχορήγηση του φαρμάκου, στα οποία μόνο κλινικές μελέτες μπορούν να δώσουν απάντηση. Abstract Rituximab in Minimal Change Disease. It s time for clinical studies. Pleros X, Papadaki A, Stamataki E, Damianakis N, Poulidaki R, Tzanakis I. Nephrological Department of General Hospital of Chania, Chania Greece. Hellenic Nephro logy 2017; 29 (1): 40-44. We present a case of nephrotic syndrome due to primary minimal change glomerulonephritis (MCD) in a woman of 65 years old. The patient responded to any therapeutic schema administered to her, but due to the appearance of remarkable side effects she did not complete the therapies and this resulted to rapid relapses of the disease. Specifically, she manifested severe myopathy and depression from the steroids, whole body muscle tremor from the cyclosporine and persistent leucopenia from the cyclophosphamide. Finally we administered Rituximab which resulted to a complete remission of the nephrotic syndrome which is sustained until now, nine months after the termination of the therapy, without appearance of any adverse reaction related to the medication. This case along with the scarce data in the literature support the admini stration of Rituximab as an effective, as well as safe therapeutic option both in children and in adults in cases of frequent relapsing MCD or in cases that the classic treatment of the MCD causes severe compli - cations. How ever, issues like the optimum dosage or the duration of the therapy are still open and only clinical studies will address these issues. Key words: multi relapsing minimal change glomerulone - phritis, side effects of medications, Rituximab. Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Δεν αναφέρεται σύγκρουση συμφερόντων Conflict of interest statement None declared Βιβλιογραφία 1. Haas M, Meehan SM, Karrison TG, et al. Changing etiologies of unexplained adult nephrotic syndrome: a comparison of renal biopsy findings from 1976-1979 and 1995-1997. Am J Kidney Dis 1997; 30: 621-631. 2. Avivi I, Robinson S, Goldstone A. Clinical use of rituximab in haematological malignancies. Br J Cancer 2003; 89: 1389-1394. 3. Kattah AG, Fervenza FC, Roccatello D. Rituximab-based novel strategies for the treatment of immune-mediated glomerular diseases. Autoimmun Rev 2013; 12: 854-859. 4. Grimbert P, Audard V, Remy P, Lang P, Sahali D. Recent approaches to the pathogenesis of minimal-change nephro - tic syndrome. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 245-248. 5. Kemper MJ, Gellermann J, Habbig S, et al. Long-term follow-up after rituximab for steroid-dependent idiopathic nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 1910-1915. 6. Niu XL, Hao S, Wang P, et al. Single dose of rituximab in children with steroid-dependent minimal change nephrotic syndrome. Biomed Rep 2016; 5: 237-242. 7. Van Horebeek I, Knops N, Van Dyck M, Levtchenko E, Mekahli D. Rituximab in children with steroid-dependent nephrotic syndrome: experience of a tertiary center and review of the literature. Acta Clin Belg 2016; Jul 13: 1-9. 8. Fervenza FC, Sethi S. Frequent-relapsing, steroid-dependent minimal change disease: is rituximab the answer? Nephrol Dial Transplant 2014; 29: 722-727. 9. Bruchfeld A, Benedek S, Hilderman M, et al. The role of rituximab therapy in adult minimal change disease - long-term follow-up. Nephrol Dial Transplant 2014; 29: 851-856. 10. Glassock RJ. Therapy of relapsing minimal-change disease in adults: a new approach? Kidney Int 2013; 83: 343-345. 11. Papakrivopoulou E, Mohamed AS, Salama AD, Khosravi M, Connolly JO, Trompeter R. An effective treatment with Rituximab for the maintenance of remission in frequently relapsing minimal change disease. Nephrology 2016; 21: 893-900. 12. Guitard J, Hebral AL, Fakhouri F, et al. Rituximab for 43

χ. πλερoσ και συν. Ελληνική Νεφρολογία, 29, 2017 minimal-change nephrotic syndrome in adulthood: predictive factors for response, long-term outcomes and tolerance. Nephrol Dial Transplant. 2014; 29: 2084-2091. *Παρελήφθη στις 14/09/2016 Έγινε αποδεκτή μετά από τροποποιήσεις στις 30/01/2017 * Received for publication 14/09/2016 Accepted in revised form 30/01/2017 Αλληλογραφία Ι. Τζανάκης Μιχάλη Μέφα 18, Αγ. Ιωάννης 731 00 Χανιά, Κρήτη Τηλ.: 28210 43140 Κιν.: 6978 111053 e-mail: ioatzan@gmail.com 44