Συσχέτιση της συχνότητας των νοσηλειών των ασθενών με σοβαρή χαπ με τις μεταβλητές που εκφράζουν τη βαρύτητα της νόσου

Πρωτότυπη Εργασία Συσχέτιση της συχνότητας των νοσηλειών των ασθενών με σοβαρή χαπ με τις μεταβλητές που εκφράζουν τη βαρύτητα της νόσου Ελένη Γάκη 1, MD, Γεώργιος Παπαθεοδώρου 2, PhD, Ιόλη Παπά 3, MD, Σπυρίδων Παπίρης 1, MD, FCCP, Στέλιος Λουκίδης 1, MD, FCCP 1 Β Πανεπιστημιακή Πνευμονολογική Κλινική, Ιατρική Σχολή Αθηνών, 2 Εργαστήριο κλινικής έρευνας 401 ΓΣΝΑ, Αθήνα, 3 Πνευμονολογική Κλινική 417 ΝΙΜΤΣ, Αθήνα Λέξεις- Κλειδιά: - Δείκτης BODE - Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια, - Νοσηλείες - Δείκτες βαρύτητας Αλληλογραφία: Ελένη Γάκη, Τηλ.: +30 6944691095, e-mail: elenigaki@yahoo.gr Περiληψη Διάφορες παράμετροι έχουν εξετασθεί ως παράγοντες κινδύνου για τη συχνότητα εισαγωγής στο νοσοκομείο των ασθενών με Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ). Σκοπός της μελέτης αυτής ήταν να αξιολογηθεί η σχέση των μεταβολών σε παραμέτρους βαρύτητας της νόσου με τη συχνότητα εισαγωγών και το χρόνο νοσηλείας στο νοσοκομείο σε ασθενείς με σοβαρή ΧΑΠ χωρίς συννοσηρότητες. Μελετήθηκαν 117 ασθενείς και μετά από 2 έτη παρακολούθησης χωρίστηκαν σε 2 ομάδες: Ομάδα Α (n=39) 2 εισαγωγές /έτος, Ομάδα B (n=35) >2 εισαγωγές/έτος. Αξιολογήθηκε η απόφραξη των αεραγωγών (FEV 1 % και FEV 1/FVC), η υπερδιάταση (IC/TLC), η συστηματική φλεγμονή (CRP και ινωδογόνο ), η φλεγμονή των αεραγωγών (ph και 8-ισοπροστάνιο στο συμπύκνωμα του εμπνεόμενου αέρα [ΕBC]), η ικανότητα για άσκηση (εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης [6MWD]), και κλίμακα δύσπνοιας Borg προ και μετά την 6MWD), η θρέψη (ΒΜΙ και FFMI), η ποιότητα ζωής (συναισθηματικό τμήμα του ερωτηματολογίου CRQ) καθώς και ο πολυπαραγοντικός δείκτης BODE Οι παράμετροι αξιολογήθηκαν στην είσοδο των ασθενών στη μελέτη και μετά από 2 έτη. Στους ασθενείς με τις συχνότερες νοσηλείες παρατηρήθηκαν οι σημαντικότερες αλλαγές οι οποίες αφορούν την απώλεια της μυϊκής μάζας, την απόφραξη των αεραγωγών, την ικανότητα για άσκηση, τη συστηματική και τοπική φλεγμονή των αεραγωγών. Ο αριθμός νοσηλειών στη πολλαπλών μεταβλητών σταδιακή ανάλυση σχετιζόταν με τη ΔCRP, Δ6MWD, Δινωδογόνο, και Δ8-ισοπροστάνιο και ΔBODE. Συμπερασματικά η αυξημένη συχνότητα των εισαγωγών δηλώνει την επιδείνωση της νόσου, και οι σημαντικότερες μεταβολές αφορούν κυρίως τη συστηματική φλεγμονή, την απόφραξη των αεραγωγών, την ικανότητα για άσκηση, και την απώλεια μυϊκής μάζας. Πνεύμων 2011, 24(2):157-163.

158 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 2ο, Τόμος 24ος, Απρίλιος - Ιούνιος 2011 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) χαρακτηρίζεται από μια σειρά παθοφυσιολογικών αλλαγών που συμβάλλουν σε μια ιδιαίτερα μεταβλητή κλινική εικόνα και ετερογένεια μεταξύ των ασθενών. Τα τελευταία χρόνια διαφορετικές παράμετροι έχουν συσχετισθεί με τη βαρύτητα της νόσου, με κάποιες από αυτές να συνδέονται με τη θνησιμότητα και την πρόγνωση αυτής 1-4. Οι παροξύνσεις της ΧΑΠ αποτελούν σημαντικό γεγονός μείζονος σημασίας στην εξέλιξη της νόσου 5. Όσο η βαρύτητα της νόσου αυξάνεται τόσο πιο συχνές και πιο σοβαρές γίνονται οι παροξύνσεις 6 παρόλα αυτά υπάρχουν μεγάλες διαφορές στη συχνότητα παροξύνσεων μέσα σε ένα χρόνο μεταξύ ασθενών με την ίδια βαρύτητα της νόσου 7. Οι παροξύνσεις επιδρούν αρνητικά στην εξέλιξη της νόσου επιδεινώνουν τα προϋπάρχοντα συμπτώματα, επηρεάζουν την ποιότητα ζωής των ασθενών, μειώνουν την επιβίωση, αυξάνουν την τοπική φλεγμονή των αεραγωγών τη συστηματική φλεγμονή καθώς και το δείκτη BODE αλλάζοντας έμμεσα την υποκείμενη βαρύτητα 8-11. Η εισαγωγή στο νοσοκομείο λόγω παρόξυνσης της νόσου αποτελεί ένα μεγάλο μέρος των υψηλών δαπανών υγειονομικής περίθαλψης των ασθενών με ΧΑΠ ενώ ένα σημαντικό ποσοστό αυτών επανεισάγονται στο νοσοκομείο σε σύντομο χρονικό διάστημα από την έξοδό τους 12. Πολλοί τροποποιήσιμοι και μη τροποποιήσιμοι παράγοντες έχουν εξετασθεί ως παράγοντες κινδύνου για τη αυξημένη συχνότητα εισαγωγών στο νοσοκομείο, ενώ υπάρχουν περιορισμένα βιβλιογραφικά δεδομένα για τη συσχέτιση της αυξανόμενης συχνότητας με τους παραπάνω δείκτες 13-16. Η παρουσία σημαντικών συννοσηροτήτων φαίνεται να επηρεάζει όχι μόνο την εξέλιξη της νόσου, τη βαρύτητα των παροξύνσεων αλλά και το χρόνο νοσηλείας καθώς και την πρόγνωση 12-18. Λαμβάνοντας υπόψη τα παραπάνω αξιολογήθηκαν μεταβολές σε διαφορετικούς τροποποιήσιμους και μη τροποποιήσιμους δείκτες βαρύτητας της Χρόνιας Αποφρακτικής Πνευμονοπάθειας σε σχέση με τη συχνότητα νοσηλειών σε μακρύ χρονικό διάστημα. Παρακολουθήσαμε λοιπόν για δυο χρόνια ασθενείς με σοβαρή και πολύ σοβαρή ΧΑΠ με βάση την ταξινόμηση κατά GOLD 11 που ελάμβαναν ομοιογενή θεραπεία ως προς το στάδιό τους, χωρίς συνοδά νοσήματα με κύριο σκοπό τον προσδιορισμό της συσχέτισης της συχνότητα των εισαγωγών στο νοσοκομείο, και του χρόνου νοσηλείας με τις μεταβολές των παραμέτρων που εκφράζουν απόφραξη των αεραγωγών, υπερδιάταση, αναπνευστική ανεπάρκεια, δύσπνοια, συστηματική φλεγμονή, φλεγμονή των αεραγωγών, ικανότητα για άσκηση, θρέψη, ποιότητα ζωή και τον πολυπαραγοντικό δείκτη BODE. ΜΕΘΟΔΟΙ Ασθενείς Από τον Ιανουάριο 2005 έως τον Δεκέμβριο 2005 και ανεξάρτητα από το ιστορικό προηγουμένων νοσηλειών αξιολογήθηκαν 225 κλινικά σταθεροί ασθενείς με σοβαρή και πολύ σοβαρή ΧΑΠ. Ως κριτήρια εισόδου στη μελέτη καθορίστηκαν: η θεραπεία με βάσει το στάδιο της νόσου κατά GOLD, η μη ύπαρξη ατοπίας, η απουσία αναστρεψιμότητας >12% στην απόφραξη των αεραγωγών μετά τη χορήγηση β 2 διεγέρτη και τέλος η μη συμμετοχή σε πρόγραμμα αποκατάστασης το προηγούμενο χρόνο ή κατά τη διάρκεια της μελέτης. Ασθενείς με λοίμωξη αναπνευστικού τις τελευταίες τέσσερις εβδομάδες, με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια, κακοήθεια, σακχαρώδη διαβήτη, λήψη συστηματικών κορτικοστεροειδών, καρδιαγγειακές συννοσηρότητες (σοβαρού βαθμού καρδιακή ανεπάρκεια, ασταθή στηθάγχη, αρρυθμίες) φυματίωση, κακοήθειες νόσους κολλαγόνου και αγγειίτιδες αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Μεταβλητές Αναπνευστική λειτουργία Για την αναπνευστική λειτουργία αξιολογήθηκαν ο βίαια εκπνεόμενος όγκος σε 1 (FEV 1) και η βίαια εκπνεόμενη ζωτική χωρητικότητα (FVC) ως μέρος του λόγου FEV 1/FVC. Τα παραπάνω μετρήθηκαν σύμφωνα με τις οδηγίες της ATS με ξηρό σπιρόμετρο (Vica-test, Model VEP2; Mijnhardt; Rotterdam, Holland) Η υπερδιάταση αξιολογήθηκε από το λόγο IC/TLC 19. Η εισπνευστική χωρητικότητα υπολογίσθηκε με βάση τις οδηγίες που έχουν τεκμηριωθεί βιβλιογραφικά 20. H μέτρηση της TLC έγινε με πληθυσμογραφία (Vmax22, SensorMedics, Yorba Linda, CA). Τα αέρια αρτηριακού αίματος ελήφθησαν σε συνθήκες δωματίου και αναλύθηκαν σε αναλυτή αερίων αίματος (Ecosys II, Eschweiler compact BGA, Kiel Germany). Υπολογισμός θρέψης Το ΒΜΙ υπολογίσθηκε με το σωματικό βάρος σε Kg διά του ύψους σε μέτρα στο τετράγωνο (Kg/m 2 ). Η FFM υπολογίσθηκε με τη μέθοδο της βιοηλεκτρικής πληθυσμογραφίας αντιστάσεως χρησιμοποιώντας τη συσκευή ανάλυσης ΒΙΑ (Akern, Florence, Italy) με συχνότητα έναρξης

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 2ο, Τόμος 24ος, Απρίλιος - Ιούνιος 2011 159 με βάση οδηγίες που έχουν τεκμηριωθεί βιβλιογραφικά 27-29. Η ποσότητα του 8-isoprostane στο EBC μετρήθηκε με τη βοήθεια ενός ειδικού kit ELISA (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA) 28-30. Το όριο ανίχνευσης της δοκιμής είναι 5pg/ml. ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ Σχήμα 1. Τα χαρακτηριστικά των ασθενών αποτέλεσαν την τελική ομάδα της μελέτης. τα 50KHz στα 800μΑ 21. Η FFM διορθώθηκε ως προς το ύψος και εκφράστηκε στην τελική αξιολόγηση ως λόγος FFMI/ύψος 2 (fat-free mass index, FFMI). Δύσπνοια και ικανότητα για άσκηση Η δύσπνοια αξιολογήθηκε με την κλίμακα Medical Research Council (MRC) 22. Η ικανότητα για άσκηση με το 6MWD 23. Επιπλέον αξιολογήθηκε η δύσπνοια με την κλίμακα Borg πριν και μετά το 6MWD 24. Ποιότητα ζωής Το συναισθηματικό τμήμα του ερωτηματολογίου CRQ προσαρμοσμένο στον Ελληνικό πληθυσμό καταγράφηκε από όλους τους ασθενείς 25. Συστηματική φλεγμονή Η CRP προσδιορίστηκε με τη μέθοδο υψηλής ευαισθησίας σε νεφελομετρία (Da de Herring 035041, Marburg, Germany) ενώ το ινωδογόνο μετρήθηκε μέθοδο Clauss 26. Δείκτης BODE Ο δείκτης BODE υπολογίσθηκε με βάση οδηγίες που έχουν τεκμηριωθεί βιβλιογραφικά 1. Φλεγμονή των αεραγωγών Η τοπική φλεγμονή των αεραγωγών αξιολογήθηκε με τις τιμές του ph στο συμπύκνωμα του εκπνεόμενου αέρα Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν τακτικά κάθε δυο μήνες όπου και γινόταν λεπτομερής αξιολόγηση του ιατρικού ιστορικού. Επιλέχτηκαν από το εξωτερικό πνευμονολογικό ιατρείο όλοι οι ασθενείς οι οποίοι είχαν ενταχθεί στη μελέτη ήταν συνταξιούχοι στρατιωτικοί και γι' αυτό το λόγο μπορούσαν να παρακολουθούνται στο ίδιο νοσοκομείο καθ όλη τη διάρκεια παρακολούθησης. Όταν ένας ασθενής έχρηζε νοσηλείας εκτός του καθιερωμένου follow-up, τότε μέσα στις επόμενες 48 ώρες της νοσηλείας του ενημερωνόταν ένας από τους ερευνητές (ΕΓ ή ΣΛ) και γινόταν επαναξιολόγηση των κριτηρίων αποκλεισμού ή παραμονής στη μελέτη. Νοσηλείες λόγω παρόξυνσης της Χρόνιας Αποφρακτικής Πνευμονοπάθειας θεωρήθηκαν εκείνες που είχαν αιτία εισόδου στο νοσοκομείο τη λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος, πνευμονική εμβολή, αναπνευστική ανεπάρκεια, καρδιακή ανεπάρκεια συνέπεια αναπνευστικής ανεπάρκειας ή πνευμονίας. Η παρόξυνση ορίσθηκε με βάση οδηγίες που έχουν τεκμηριωθεί βιβλιογραφικά 31. Την πρώτη ημέρα της μελέτης λήφθηκε το ιατρικό ιστορικό και οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε σπιρομέτρηση προ και μετά βρογχοδιαστολής, σε έλεγχο της ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας και των ηλεκτρολυτών. Στους ασθενείς που τηρούσαν τα κριτήρια εισόδου στη μελέτη την επόμενη μέρα υπολογίστηκε το ΒΜΙ και η FFMI, ελήφθησαν αέρια αίματος, μετρήθηκε η εισπνευστική χωρητικότητα, αξιολογήθηκε η δύσπνοιά τους με την κλίμακα MRC, ελήφθη ορός αίματος για τον υπολογισμό της CRP και του ινωδογόνου. Έγιναν επίσης μέτρηση των στατικών όγκων με τη βοήθεια της πληθυσμογραφίας, συλλογή του συμπυκνώματος εκπνεόμενου αέρα για τον υπολογισμό του ph και τέλος συμπληρώθηκε το συναισθηματικό τμήμα του ερωτηματολογίου CRQ, για την ποιότητα ζωής των ασθενών. Την τρίτη ημέρα αξιολογήθηκε η ικανότητα για άσκηση με το 6MWD και την κλίμακα Borg πριν και μετά το 6MWD. Η σταδιοποίηση της ΧΑΠ έγινε με βάση το λόγο FEV 1/FVC <70% και της FEV 1% σύμφωνα με τις οδηγίες GOLD. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν στις ίδιες δοκιμασίες δυο χρόνια μετά την έναρξη της μελέτης. Με το τέλος της

160 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 2ο, Τόμος 24ος, Απρίλιος - Ιούνιος 2011 αξιολόγησης οι ασθενείς χωριστήκαν σε δυο ομάδες σύμφωνα με τον αριθμό νοσηλειών ανά έτος. Η ομάδα Α με νοσηλείες 2, και η ομάδα Β με νοσηλείες >2. Η μελέτη εγκρίθηκε από την επιστημονική επιτροπή του νοσοκομείου και όλοι οι ασθενείς έδωσαν την έγγραφη συγκατάθεση. Στατιστική ανάλυση Οι τιμές των μετρήσεων εκφράστηκαν σε μέση τιμή (SD). Για τις συγκρίσεις μεταξύ ομάδων χρησιμοποιήθηκε το Paired t-test εκτός τις τιμές της MRC (μη κανονική κατανομή) όπου χρησιμοποιήθηκε Mann-Whitney.test. Οι πιθανές στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις αναλύθηκαν με τη γραμμική ανάλυση παλινδρόμησης (multivariate stepwise linear regression) με σκοπό την ανάδειξη των πιο σημαντικών μεταβολών στις τιμές (Δvalues) των πιο σημαντικών σταθερών μεταβλητών όπως αυτές εκφραζόντουσαν από το συνολικό αριθμό εισαγωγών ως ανεξάρτητη μεταβλητή μετά την προσαρμογή για την ηλικία, φύλο, ΒΜΙ, και την καπνιστική συνήθεια. Η τιμή του p<0.05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Το σύστημα SPSS 15.0 (Chicago IL) χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Χαρακτηρίστηκα των ασθενών Μετά από λεπτομερή αξιολόγηση των κριτηρίων εισόδου και αποκλεισμού, 117 ασθενείς αποτέλεσαν-διαμόρφωσαν την τελική ομάδα της μελέτης (98 άνδρες, ηλικίας 65±7,65 έτη, 65 καπνιστές και 52 πρώην καπνιστές, όλοι μη ατοπικοί. Τα αρχικά χαρακτηριστικά των ασθενών, ο μέσος ετήσιος αριθμός νοσηλειών καθώς και ο μέσος χρόνος νοσηλείας συνοψίζονται στο πίνακα 1. Ο μέσος ορός παροξύνσεων ανά έτος που δεν έχρηζαν νοσηλείας διέφερε ελάχιστα μεταξύ των δυο ομάδων[ομάδα A με 1.1±0.3 παροξύνσεις/έτος ομάδα B με 1.4±0.4/έτος, p=0.7]. Στην ομάδα Α, καταγράφηκαν 68 νοσηλείες (57 λόγω λοίμωξης του αναπνευστικού και 7 λόγω καρδιακής ανεπάρκειας) ενώ στην ομάδα Β, 226 νοσηλείες (209 λόγω λοίμωξης του αναπνευστικού, 3 εξαιτίας πνευμονικής εμβολής και 14 λόγω καρδιακής ανεπάρκειας). Μεταβολές των παραμέτρων της μελέτης Όσο αφορά τις μεταβολές Δ των παραμέτρων είτε ως απόλυτες μεταβλητές είτε ως % διαφορές από τις αρχικές σε κάθε ομάδα συνοψίζονται στον πινάκα 2. Περιληπτικά δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές Πινάκας 1. Αρχικές τιμές των ασθενών ανάλογα με τη συχνότητα νοσηλειών. Ομάδες A (n=39) B (n=35) p value Ηλικία (έτη) 65±6 63±6 0.7 Φύλο 34M/5F 28M/7F Κάπνισμα (Pack years) 47±12 51±12 0.35 Εισαγωγές/έτος 0.8±0.5 3.2±1.1 <0.001 Χρόνος νοσηλείας 8±6 7.8±5 0.4 ΒΜΙ Kg/m 2 24.5±5 26.2±5.6 0.3 FFMI Kg/m 2 19±2 19.5±2.5 0.47 FEV1 % αναμ 36±8 37±7 0.36 FEV1/FVC % 59±5 59±6 0.65 IC/TLC % 0.32±0.08 0.32±0.05 0.43 6MWD (m) 183±30 184±24 0.32 ΔBorg 3±2 3.5±3 0.28 PaO 2 (mmhg) 67±4 63±4 0.53 PaCO 2 (mmhg) 43±5 44±5 0.6 MRC 2.8±0.7 2.9±0.6 0.7 CRQ 61±9 58±7.5 0.4 BODE index 6.6±1.1 6.3±0.8 0.6 8-ισοπροστάνιο στο EBC pg/ml 31±6 28±7 0.5 ph στο EBC 7.21±0.12 7.22±0.13 0.8 CRP mg/dl 0.38±0.1 0.57±0.4 0.1 Ινωδογόνο mg/dl 285±48 289±38 0.43 Οι τιμές εκφράζονται σαν μέσες τιμές±sd. Τα έντονα γράμματα δηλώνουν στατιστική σημαντικότητα και αναφέρονται στην ομάδα Β. στην ομάδα Α εκτός από τη CRP και το ινωδογόνο. Οι ασθενείς της ομάδας Β παρουσίασαν στατιστικά σημαντική διαφορά σε σχέση με τις αρχικές τιμές στην FEV 1, FEV 1/FVC, FFMI, 6MWD, CRP, 8-ισοπροστάνιο, MRC και στο δείκτη BODE (Πίνακας 2). Στη σύγκριση και των 2 ομάδων όσο αναφορά τις Δ των τιμών οι στατιστικά σημαντικές διαφορές ήταν όλες υπέρ των ατόμων της ομάδας Β, και παρατηρήθηκαν για FEV 1 %, FEV 1/FVC, FFMI, 6MWD, ΔBorg, CRQ, CRP, ινωδογόνο, 8-ισοπροστάνιο MRC και το δείκτη BODE (πίνακας 2). Συσχετίσεις τις συχνότητας εισαγωγών και των Δ τιμών των δεικτών (Πίνακας 3) Αφού λάβαμε στο στατιστικό μοντέλο υπ' όψιν την ηλικία, το φύλο, ΒΜΙ και την καπνιστική συνήθεια, η συχνότητα νοσηλειών παρουσίασε σημαντική θετική συσχέτιση με ΔCRP (p=0.001), Δ6MWD (p=0.04) Δινωδογόνο (0.05), Δ8-ισοπροστάνιο (p=0.003) και ΔBODE (p=0.001).

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 2ο, Τόμος 24ος, Απρίλιος - Ιούνιος 2011 161 Πίνακας 2. Δ τιμών στις παραμέτρους της μελέτης στους 74 τελικά αναλυθέντες ασθενείς χωρισμένους σε 2 ομάδες ανάλογα με τη συχνότητα νοσηλειών. Ομάδες A (n=39) B (n=35) p value Κάπνισμα (pack-years) 1.4±0.1 1.9±0.3 ** 0.17 ΒΜΙ Kg/m 2 0.01±0.5 (0.04%) -0.3±1 (-1.1 %) *A=0.42, B=0.21 ** 0.12 FFMI Kg/m 2-0.14±0.5 (-0.7%) -0.8±0.9 (-4 %) *A=0.3, B=0.007 ** <0.001 FEV 1 % predicted -1.7±3 (-4.7%) -5±5 (-13.5%) *A=0.07, B=0.01 ** 0.002 FEV 1/FVC % -0.5±2.3 (-0.9) -5±4 (-8.4%) *A=0.3, B=0.03 ** 0.0007 IC/TLC -0.01±0.02 (-3%) -0.01±0.03 (-3%) *A=0.06, B=0.09 ** 0.12 6MWD (m) -4±18 (-2.1%) -24±18 (-13%) *A=0.3, B=0.001 ** 0.002 ΔBorg 0.1±1 (3%) 0.4±2 (11%) *A=0.6, B=0.4 ** <0.001 PaO 2 (mmhg) -1.9±4 (-2.9%) -3±6 (-4.8%) *A=0.7, B=0.5 ** 0.2 PaCO 2 (mmhg) 1.2±3.5 (2.8%) 2±5 (4.5%) *A=0.5, B=0.4 ** 0.3 MRC 0.02±0.5 (0.7%) 0.65±0.6 (22%) *A=0.7, B=0.003 ** 0.006 CRQ -2±4 (-3.2%) -6±8 (-10%) *A=0.2, B=0.05 ** <0.001 BODE -0.17±0.8 (2.5%) 1.3±1 (20%) *A=0.9, B=0.002 ** <0.0001 ph στο EBC -0.01±0.1 (-0.3%) -0.05±0.09 (-0.3%) *A=0.5, B=0.8 ** 0.08 8-ισοπροστάνιο pg/ml 2±0.9 (6.4%) 7± 0.9 (25%) *A=0.4, B=0.002 ** 0.008 CRP mg/dl -0.09±0.1 (-23%) 0.21±0.7 (37 %) *A=0.01, B= <0.0001 ** <0.0001 Ινωδογόνο mg/dl -20±30 (-7%) 17±19 (6 %) *A=0.04, B=0.07 ** 0.001 Οι τιμές εκφράζονται σαν μέσες τιμές±sd με % διαφορές από τις αρχικές στις παρενθέσεις *p τιμή για τις στατιστικές διαφορές στην ίδια ομάδα, **p τιμή για τις στατιστικές διαφορές μεταξύ των 2 ομάδων. Τα έντονα γράμματα δηλώνουν στατιστική σημαντικότητα. και αναφέρονται στην ομάδα Β. ΣΥΖΗΤΗΣΗ Η συχνότητα παροξύνσεων που χρήζουν νοσηλείας φαίνεται να επηρεάζει σημαντικά τις αλλαγές σε παραμέτρους που εκφράζουν τη ποικιλομορφία της βαρύτητας της νόσου περιλαμβάνοντας τη συστηματική φλεγμονή (CRP), την απόφραξη των αεραγωγών, FEV 1/FVC, την ικανότητα για άσκηση (6MWT), την ποιότητα ζωής, την απώλεια της μυϊκής μάζας FFMI και του δείκτη BODE. Οι σημαντικότερες αλλαγές αφορούν παραμέτρους που εκφράζουν τη συστηματική φλεγμονή, την απόφραξη αεραγωγών, την ικανότητα για άσκηση και την απώλεια μυϊκής μάζας. Μια από τις πρώιμες αλλαγές που σχετίζεται με την αύξηση του αριθμού των νοσηλειών είναι η απώλεια της μυϊκής μάζας όπως αυτή εκφράζεται με το FFMI με συνέπεια την επιδείνωση της δύσπνοιας όπως αυτή αξιολογείται με τη μειωμένη ικανότητα για άσκηση μέσω του 6MWD. Παρόμοιες αλλαγές παρατηρήθηκαν και σε μια άλλη μελέτη που δεν περιελάμβανε στις παραμέτρους

162 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 2ο, Τόμος 24ος, Απρίλιος - Ιούνιος 2011 Πίνακας 3. Συσχετίσεις μεταξύ της συχνότητας εισαγωγών και Δ τιμών των παραμέτρων της μελέτης Παράμετρος B 95% CI for B p value ΔFEV 1-0.025-0.142 to 0. 093 0.67 ΔFEV 1/FVC -0.114-0.0247 to 0.019 0.09 Δ6MWD -0.023-0.050 to 0.004 0.04 ΔMRC 0.558-0.637 to 1.75 0.35 ΔFFMI -0.279-0.865 to 0.307 0.34 ΔBorg 0.03-0.54 to 1.13 0.21 Δινωδογόνο 0.131 0.042 to 0.22 0.05 ΔpH στο EBC -0.034-0.755 to 0.3 0.3 ΔCRP 2.99 0.542 to 5.443 0.001 ΔCRQ 0.12-0.616 to 0.862 0.7 ΔIC/TLC -6.442-18.97 to 6.086 0.3 Δ8-ισοπροστάνιο EBC 0.023 0.008 to 0.039 0.003 BODE 0.21 0.13 to 0.29 0.001 Οι συσχετίσεις μετά την προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο, το ΒΜΙ και το κάπνισμα Τα έντονα γράμματα αφορούν στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις γραμμικής συσχέτισης (linear relations). B unstandardized coefficient CI: confidence intervals. της την FFMI 8. Αν θεωρήσουμε ότι η FFMI προσδιορίζει τη μυϊκή μάζα είναι σημαντικό να εξηγήσουμε τη συσχέτιση μεταξύ της επιδείνωσης της δύσπνοιας, μειωμένης ικανότητας για άσκηση, απώλεια μυϊκής μάζας και της συχνότητας των εισαγωγών. Αυτή η συσχέτιση όπως ήδη έχει αναφερθεί παρατηρείται μεταξύ των ατόμων με περιφερική μυϊκή ατροφία. Αυτό μπορεί να οφείλεται στις αυξημένες ενεργειακές ανάγκες λόγω του αυξημένου έργου της αναπνοής και τη μειωμένη ενεργειακή πρόληψη μέσω διατροφής 32, στην παρατεταμένη έκθεση σε υποξαιμικές καταστάσεις και στη χρήση συστηματικών κορτικοειδών κατά τη διάρκεια των νοσηλειών 12. Είναι φανερό ότι οι παραπάνω δυσλειτουργίες σαφώς επηρεάζουν την ικανότητα για άσκηση και επιδεινώνουν την υπάρχουσα δύσπνοια. Παραμένει αμφιλεγόμενο αν η απώλεια μυϊκής μάζας οδηγεί στη μειωμένη ικανότητα για άσκηση και δύσπνοια ή είναι αποτέλεσμα πιο πολυπαραγοντικών παραμέτρων όπως η μειωμένη ικανότητα για άσκηση σε σχέση με τη σοβαρή απόφραξη των αεραγωγών και επιδείνωση της δύσπνοιας; Η μελέτη αυτή κατέδειξε ότι η συχνότητα εισαγωγών συσχετίζεται με σημαντικές μεταβολές τόσο στη συστηματική όσο και στην τοπική φλεγμονή-οξειδωτικό στρες-των αεραγωγών με κύριους εκπροσώπους τους την CRP και το 8-ισοπροστάνιο αντίστοιχα. Αυτοί οι δυο παράγοντες φλεγμονής ίσως αποτελούν δυνητικά ένα ακόμη μηχανισμό που μπορεί να συμμετάσχει στη μυϊκή κόπωση αφού και οι δυο συμβάλουν στην απώλεια της μυϊκής μάζας 33,34. Ένα άλλο σημείο που αφορά τη φλεγμονή τόσο σε συστηματικό όσο και σε τοπικό επίπεδο, είναι η θετική συσχέτιση που παρατηρείται στους ασθενείς με τις συχνές νοσηλείες σε αντίθεση με αυτούς με τις λιγότερες νοσηλείες. Η παραπάνω παρατήρηση ίσως έχει κάποιους περιορισμούς γιατί έμμεσα επιβεβαιώνει την ανεπάρκεια των σύγχρονων θεραπευτικών οδηγιών. Στους ασθενείς με σοβαρή ΧΑΠ χωρίς συχνές νοσηλείες οι κύριοι παράμετροι που τους συνδέουν με αυτό τον φαινότυπο συσχετίζονται με την επηρεασμένη αναπνευστική λειτουργία καθώς η θεραπεία τους βασίζεται κυρίως στα βρογχοδιασταλτικά. Αντιθέτως οι ασθενείς που χρήζουν συχνών εισαγωγών και εκφράζουν τον φαινότυπο της φλεγμονής ωφελούνται από τα εισπνεόμενα κορτικοειδή 7. Ο δείκτης BODE αποτελεί σημαντικό προγνωστικό δείκτη με ισχυρή προβλεψιμότητα στο αριθμό των νοσηλειών 8,14. Στη μελέτη αυτή οι αλλαγές στον δείκτη BODE φάνηκε να καθορίζουν το φαινότυπο των συχνών νοσηλειών. Τρεις μεταβλητές του δείκτη οι BMI, MRC, και η FEV 1 δεν φάνηκε να συσχετίζονται με τις συχνές νοσηλείες στο στατιστικό μοντέλο της γραμμικής ανάλυσης παλινδρόμησης με τις εξαρτημένες μεταβλητές. Αυτό εν μέρει οφείλεται στις λιγότερο σημαντικές αλλαγές του BMI και της FEV 1 σε σύγκριση με τις δύο μεταβλητές που φαίνεται να υπερέχουν στην έκφραση της απόφραξης των αεραγωγών (FEV 1/FVC) και της ελαττωμένης θρέψης (FFMI) καθώς της ικανότητας για άσκηση όπως αυτό υπολογίζεται με το 6MWT. Είναι σημαντικό να τονίσουμε ότι η παρούσα μελέτη κατέδειξε ότι οι λειτουργικές αλλαγές που παρατηρούνται στον φαινότυπο των συχνών νοσηλειών σχετίζονται περισσότερο με την απόφραξη των αεραγωγών και στον περιορισμό της ροής παρά με την υπερδιάταση. Δεν μπορούμε να εξηγήσουμε γιατί υπερισχύουν της υπερδιάτασης τη στιγμή που η βιβλιογραφία τεκμηριώνει ότι οι λειτουργικές αλλαγές αφορούν περισσότερο τους μηχανικούς όγκους και λιγότερο την απόφραξη των αεραγωγών. 35 Αν παρατηρήσουμε τη σχέση μεταξύ της συχνότητας των εισαγωγών και της μειωμένης ικανότητας για άσκηση που αναδείχθηκε σε αυτή τη μελέτη ίσως εξηγήσουμε πως η επηρεασμένη αναπνευστική λειτουργία σχετίζεται με τη δυναμική υπερδιάταση. Η μελέτη έχει κάποια μειονεκτήματα. Το πρώτο αφορά των αποκλεισμό των ασθενών με συννοσηρότητες. Μελέτες έχουν δείξει ότι οι ασθενείς με Χρόνια Αποφρα-

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 2ο, Τόμος 24ος, Απρίλιος - Ιούνιος 2011 163 κτική Πνευμονοπάθεια και συννοσηρότητες χρήζουν συχνότερης υγειονομικής περίθαλψης 6,12,36. Δεν είναι ακόμα σαφές εάν συννοσηρότητες καθιστούν τους ασθενείς με ΧΑΠ πιο ευαίσθητους στις συνέπειες της νόσου ή εάν η ΧΑΠ αυξάνει την ευαισθησία των ασθενών σε συγκεκριμένες συννοσηρότητες. Αυτό που είναι σαφές, είναι η αλληλεπίδραση μεταξύ ΧΑΠ και συννοσηροτήτων σε πολλές πτυχές της νόσου όπως στη συστηματική φλεγμονή, στην ικανότητα για άσκηση και στο θρεπτικό status. Αποφασίσαμε να μην περιλάβουμε ασθενείς με συννοσηρότητες προκειμένου να ερμηνεύσουμε τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης χωρίς την επίδραση τους στην αξιολόγηση βασικών παραμέτρων της μελέτης. Άλλο μειονέκτημα της μελέτης είναι ο μικρός τελικός αριθμός των ασθενών που μελετήθηκαν. Αυτό οφείλεται κυρίως στην απαιτούμενη ομοιογένεια του πληθυσμού της μελέτης σε σχέση με την υποκείμενη βαρύτητα της νόσου καθώς και τον αποκλεισμό των συννοσηροτήτων. Εντούτοις η ομοιογένεια του πληθυσμού σε σχέση με την υποκείμενη βαρύτητα μας πρόσφερε τη δυνατότητα να έχουμε κοινή θεραπευτική αγωγή, μη σημαντικές διαφορές σε σχέση με τις αρχικές τιμές καθώς και ασθενείς που στην πλειοψηφία τους είχαν σημαντική γνώση για την υποκείμενη νόσο. Τα σημεία που υπερνίκησαν τα παραπάνω μειονεκτήματα είναι οι διαφορετικές πτυχές βαρύτητας της νόσου, η στενή παρακολούθηση των ασθενών, ο ρυθμός παροξύνσεων που δεν απαιτούσαν την εισαγωγή στο νοσοκομείο καθώς και η ομοιογένεια του πληθυσμού μελέτης όσο αφορά την αίτια εισαγωγής σε νοσοκομείο με συχνότερη αίτια εισόδου τις λοιμώξεις του αναπνευστικού. Σημαντικό είναι ότι αυτή η μελέτη καθώς και άλλες με παρόμοιο σχεδιασμό δεν κατάφεραν να αποδείξουν εάν οι μεταβλητές βαρύτητας είναι συνέπεια της αυξημένης συχνότητας εισαγωγών στο νοσοκομείο ή παραμένουν εξαρτημένες μεταβλητές οι οποίες θα πρέπει να μελετηθούν ως ανεξάρτητες. Αυτό το ζήτημα παραμένει θεωρητικό και δεν υπάρχει καμία σαφής απάντηση. Συμπερασματικά, η αύξηση των νοσηλειών συνδέεται με τις αλλαγές στις μεταβλητές που εκφράζουν το πολυπαραγοντικό προφίλ της νόσου. BΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ (Βλέπε αγγλικό κείμενο)