Φαρμακογονιδιωματική στη μεταγονιδιωματική εποχή

Φαρμακογονιδιωματική στη μεταγονιδιωματική εποχή Γεώργιος Π. Πατρινός Αναπληρωτής Καθηγητής Φαρμακογονιδιωματικής, Τμήμα Φαρμακευτικής Πανεπιστημίου Πατρών Τακτικό μέλος και Εθνικός εκπρόσωπος, CHMP Pharmacogenomics Working Group, European Medicines Agency, London, UK Email: gpatrinos@upatras.gr

CHMP Pharmacogenomics Working Party (PgWP) Disclaimer Δηλωθείσα σύγκρουση συμφερόντων: Καμία Οι απόψεις του ομιλητή δεν αποτελούν και απόψεις της Ευρωπαϊκής Υπηρεσίας Φαρμάκων

Εξατομικευμένη Ιατρική: Ορισμός Χρήση των γονιδιωματικών δεδομένων ενός ασθενούς για την στοχευμένη χορήγηση θεραπευτικής αγωγής και τον προσδιορισμό της προδιάθεσης σε μια συγκεκριμένη γενετική νόσο, με απώτερο στόχο τη βελτίωση της ποιότητας ζωής και τη μείωση του κόστους της προσφερόμενης ιατροφαρμακευτικής περίθαλψης. Εξατομικευμένη Ιατρική Γενετική ανάλυση Φαρμακογονιδιωματική Βιοπληροφορική

Φαρμακογονιδιωματική Η γενετική αιτιολογία της διαφορικής ανταπόκρισης ενός ατόμου/ασθενούς σε μια συγκεκριμένη θεραπευτική αγωγή, με απώτερο σκοπό την επίτευξη εξατομικευμένης θεραπείας. Ομάδα ασθενών Φάρμακο ΤΟΞΙΚΟ μα ΕΠΩΦΕΛΕΣ Φάρμακο ΤΟΞΙΚΟ και ΜΗ ΕΠΩΦΕΛΕΣ Φάρμακο ΜΗ ΤΟΞΙΚΟ μα ΜΗ ΕΠΩΦΕΛΕΣ Ίδια διάγνωση, Ίδια θεραπευτική αγωγή Φάρμακο ΜΗ ΤΟΞΙΚΟ και ΕΠΩΦΕΛΕΣ

Ιστορική αναδρομή Ιπποκράτης (4 ος αιώνας π.χ.): «Είναι σημαντικότερο να γνωρίζει κανείς τί είδους άνθρωπος πάσχει από μια ασθένεια παρά από τί είδους ασθένεια πάσχει κάποιος άνθρωπος» F. Vogel (1959): Εισαγωγή του όρου «φαρμακογενετική».

Ομήρου Οδύσσεια τα φάρμακα μπορεί να είναι επωφελή ή δηλητηριώδη

Η σημασία της Φαρμακογονιδιωματικής Πάνω από 50% του γενικού πληθυσμού και των ασθενών έχει αλλαγές στο γενετικό του υλικό που επηρεάζουν την ανταπόκριση στα συχνότερα συνταγογραφούμενα φάρμακα. για καρκίνο, νευροψυχιατρικά νοσήματα, καρδιολογικά νοσήματα, HIV,.

Φαρμακογονιδιωματική και κλινική πράξη Η αποτελεσματικότητα και ο μεταβολισμός ενός φαρμάκου είναι αλληλένδετα με το γενετικό πρότυπο ενός ατόμου.

Συγκέντρωη φαρμάκου στο αίμα Φαρμακογονιδιωματική και κλινική πράξη Slow metabolism Σοβαρές παρενέργειες 2,200,000 ασθενείς/έτος καταλήγουν στο νοσοκομείο Τοξικότητα στις ΗΠΑ 6% όλων των νοσηλειών 106.000 θάνατοι/έτος 5η αιτία θανάτου Γενετική?!? Θεραπευτικό εύρος Ultra-rapid metabolism Αποτελεσματικότητα: Αναποτελεσματικότητα Μόνο 25-60% των φαρμάκων Δόση Χρόνος Δόση

Φαρμακογονιδιωματική και Κλινική Πράξη

Αποτελεσματικότητα στο tamoxifen Περίπου 500,000 ασθενείς λαμβάνουν tamoxifen CYP2D6 επηρεάζει τον μεταβολισμό του tamoxifen στον ενεργό μεταβολίτη του, endoxifen, το οποίο είναι 30-100 φορές ενεργότερο. Τα άτομα που φέρουν γενετική αλλαγή στο CYP2D6 και μεταβολίζουν ανεπαρκώς το φάρμακο αποτελούν το 7 10% του γενικού πληθυσμού. Το CYP2D6 ενέχεται στον μεταβολισμό περισσότερων από 200 συχνότερα συνταγογραφούμενων φαρμάκων. Σήμερα, έχει αναφερθεί 35% βαθμός αποτυχίας στη θεραπεία ο οποίος θα μπορούσε να μειωθεί στο 10% σε συνδυασμό με ανάλυση DNA, σύμφωνα με το Εθνικό Ίδρυμα Έρευνας για τον Καρκίνο στις ΗΠΑ.

CYP2D6 και μεταβολισμός tamoxifen 75% Extensive 15% Intermediate 3% Ultrarapid 5-10% Poor Metabolizerss Ρυθμός μεταβολισμού (MR) TAM/4-OH TAM Bertilsson L, Br J Clin Pharm, 2002

CYP2D6 και μεταβολισμός tamoxifen 75% Extensive 15% Intermediate 3% Ultrarapid 5-10% Poor Metabolizerss Ρυθμός μεταβολισμού (MR) TAM/4-OH TAM Bertilsson L, Br J Clin Pharm, 2002

Γονότυπος CYP2D6 και επίπεδα endoxifen (ενεργός μεταβολίτης) 100 90 Endoxifen (nmol/l) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 wt/wt wt/vt Vt/Vt (Vt=*4; από Jin et al, 2005)

Αντοπόκριση σε μετεγχειρητική θεραπεία με tamoxifen και γονότυπος CYP2D6 (N=225) Χρόνια Goetz, M. P. et al. BCRT 2007

Thiopurine S-methyltransferase (TPMT) Τοξικότητα XO, xanthine oxidase; TPMT, thiopurine S-methyl transferase; HPRT, hypoxanthine phosphoribosyl transferase; IMP, inosine monophosphate; GMP, guanine monophosphate. (Από: Weinshilboum, Drug Metab Dispos 2001;29:601-5)

Το γονίδιο TPMT Η ανάλυση DNA προβλέπει >95% του φαινοτύπου (Schaeffeler et al 2004 Pharmacogenetics) Cauc.: 0.5% Afric: 0.0% Asian: 0.0% Cauc.: 4.5% Afric: 0.0% Asian: 0.0% Cauc.: 0.0% Afric: 7.6% Asian: 2.3% Meyling H. Cheok and William E. Evans Nature Reviews Cancer 6, 117-129 (February 2006)

Τοξικότητα στο irinotecan και πολυμορφισμοί στον υποκινητή UGT1A1 Εγκεκριμένο φάρμακο για τη θεραπεία καρκίνου του εντέρου σε προχωρημένο στάδιο. Τοξικότητα περιλαμβάνει διάρροια, τάση για εμετό και ουδετεροπενία. UGT1A1: Πολυμορφικές επαναλήψεις ΤΑ στο TATA box, (TA)5, (TA)6, (TA)7, (TA)8 f(eur)=0.61 f(eur)=0.39

Τοξικότητα στο irinotecan και πολυμορφισμοί στον υποκινητή UGT1A1 Ασθενείς ομόζυγοι στο αλληλόμορφο UGT1A1*28 (7/7) έχουν αυξημένη πιθανότητα να εμφανίσουν ανεπιθύμητες παρενέργεις κατά τη θεραπεία με irinotecan, όπως ουδετεροπενία, τάση εμετού και διάρροια.

UGT1A1*28 increases risk of neutropenia in irinotecan therapy Συσχετισμός μεταξύ του αριθμού των οδετερόφιλων και του UGT1A1*28 αλληλομόρφου (P=0.001). Grade 4 neutropenia Innocenti, JCO 2004

Τοξικότητα στο irinotecan και πολυμορφισμοί στον υποκινητή UGT1A1 Ασθενείς ομόζυγοι στο αλληλόμορφο UGT1A1*28 (7/7) έχουν αυξημένη πιθανότητα να εμφανίσουν ανεπιθύμητες παρενέργεις κατά τη θεραπεία με irinotecan, όπως ουδετεροπενία, τάση εμετού και διάρροια. Ο οργανισμός τροφίμων και φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) πρόσφατα αναθεώρησε το φύλλο οδηγιών του φαρμάκου irinotecan για να προειδοποιεί για τις πιθανές παρενέργειες σε σχέση με τον γονότυπο του ασθενούς.

Irinotecan, πολυμορφισμοί στον υποκινητή του γονιδίου UGT1A1 και FDA http://www.fda.gov/medwatch/safety/2005/jun_pi/camptosar_pi.pdf

Warfarin > 50 χρόνια κλινική εμπειρία ως ένα από τα αποτελεσματικότερα αντιπηκτικά. Η warfarin χρησιμοποιείται για τη θεραπεία θρομβοεμβολισμού σε περιπτώσεις θρομβόσεων, πνευμονικής εμβολής, οξείας καρδιοπάθειας, κολπικής μαρμαρυγής, κλπ. Η χρήση της αυξάνει συνεχώς με πάνω από 30 εκατομμύρια συνταγες ανά έτος. Αγορα 0.5 διεκατομμύριων US$ παγκοσμίως.

P = 6.2 x10-13 Blood 2008

Η θεραπεία με Warfarin στην πράξη VKORC1 (-1639G>A) 1. GG 2. GA or AA CYP2C9 1. *1*1 2. *1/*2 or *1/*3 (GG + *1/*1) (GA or AA + *1/*1) (GG + *2 or *3) (GA or AA + *2 or *3) Adjusted hazard ratio GA or AA + *2 *3 versus GG + *1/*1 = 7.20 (p=0.002) Schalekamp et al 2007)

FDA: Δόσεις warfarin ως προς τον αντίστοιχο γονότυπο στις οδηγίες του φαρμάκου στις ΗΠΑ

SLCO1B1 και κίνδυνος μυοπάθειας στη θεραπεία με simvastatin SLCO1B1 rs4363657 συνδέεται στενά με την αλλαγή c.521t>c (r 2 =0.97) N Engl J Med 2008;359:789-799

SLCO1B1 και κίνδυνος μυοπάθειας στη θεραπεία με simvastatin Εμφάνιση μυοπάθειας OR 4.5 (95% CI, 2.6-7.7) ανά αντίγραφο του C αλληλομόρφου OR 16.9 (95% CI, 4.7-61.1) σε CC vs. TT >60% των περιπτώσεων μυοπάθειας οφείλονται στο C αλληλόμορφο N Engl J Med 2008;359:789-799

O γονότυπος SLCO1B1 έχει διαφορετικά αποτελέσματα ανά στατίνη Μπορεί η ανάλυση του γονιδίου SLCO1B1 να χρησιμοποιηθεί για την εξατομίκευση της θεραπείας με στατίνες και την επιλογή της κατάλληλης δόσης; Clin Pharmacol Ther 2006;80:356-66, Clin Pharmacol Ther 2007;82:726-33

Φαρμακογονιδιωματική και έρευνα: Εφαρμογές σε νέα φάρμακα και νέες ασθένειες

Η ανταπόκριση στη θεραπεία με λίθιο μανιοκαταθλιπτικών ασθενών σχετίζεται με το γονίδιο ACCN1: Πιθανές προεκτάσεις σε περιπτώσεις αυτοκτονικού ιδεασμού Squassina et al., Pharmacogenomics, 2011; 12(11):1559-1569.

231 Φαρμακογονίδια και φαρμακογονιδιωματικοί βιοδείκτες CYP2D6 CYP2C9 CYP1A1 CYP1B1 CYP2C19 CYP4F2 50 CYP450 enzymes 478 45 Phase II enzymes 408 DPYD NAT1 NAT2 GSTT1 UGT1A1 UGT1A9 MDR1 ABCC1 ABCG2 SLCO1A2 SULT1A1 SULT4A1 64 Drug transporters 637 66 Transcription regulators & other enzymes 413 PPARD PPARG AHR ARNT RXRA NR1I2

Λειτουργικές αλλαγές στο δείγμα των 482 γονιδιωμάτων Η ανάλυση στα 231 γονίδια ADMET έδειξε: 408.951 αλλαγές μοναδικές ή σε διάφορες συχνότητες 26.807 αλλαγές στα εξώνια και ρυθμιστικές αλληλουχίες 18.058 αλλαγές σε κάθε άτομο 16.485 νέες (μη χαρακτηρισμένες στην dbsnp) πιθανά λειτουργικές αλλαγές (961 αλλαγές με συχνότητα >1%) και 4.480 νέες πιθανά λειτουργικές αλλαγές στα εξώνια Αρκετές αλλαγές στο γονίδια CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, VKORC1, TPMT προκαλούν βλάβες στις αντίστοιχες πρωτεΐνες (Provean-Sift algorithm).

Νέες αλλαγές στα κύρια γονίδια φαρμακογονιδιωματικού ενδιαφέροντος CYP2D6 Σύνολο αλλαγών Νέες αλλαγές Αλλαγές με συχν.>20% Αλλαγές DMET Mizzi et al., Pharmacogenomics 2014

Ανάλυση In silico: CYP2D6 Mizzi et al., Pharmacogenomics 2014

Ενσωμάτωση της Γονιδιωματικής στην κλινική πράξη

«Μετάφραση» της Φαρμακογονιδιωματικής

«Μετάφραση» της Φαρμακογονιδιωματικής Lakiotaki et al., PLoS One, 2016

«Μετάφραση» της Φαρμακογονιδιωματικής Lakiotaki et al., PLoS One, 2016

Μελέτη των απόψεων των εμπλεκομένων μερών στην Γονιδιωματική Ιατρική Χρήση του εργαλείου «πολιτικής χαρτογράφησης» PolicyMaker για τη συλλογή και καταγραφή πληροφοριών σχετικά με την εφαρμογή της φαρμακογονιδιωματικής και Γονιδιωματικής Ιατρικής στην Ελλάδα, η οποία μπορεί να χρησιμοποιηθεί σαν ένα εργαλείο για την θέσπιση πολιτικών υγείας και σχετικών νόμων, την καταγραφή των εμπλεκομένων μερών, τις θέσεις τους και την δύναμη παρέμβασής τους, τα ενδιαφέροντά τους και τις πιθανές συνεργασίες μεταξύ τους. Mitropoulou et al., Public Health Genomics 2014

Μελέτη των απόψεων των εμπλεκομένων μερών στην Γονιδιωματική Ιατρική Mitropoulou et al., Public Health Genomics 2014

Εκθετική αύξηση δημοσιεύσεων στο πεδίο της φαρμακογονιδιωματικής => Επιτακτική ανάγκη εκπαίδευσης ιατρών και βιοεπιστημόνων!!

Καταγραφή του εκπαιδευτικού περιβάλλοντος για την Φαρμακογονιδιωματική στην Νοτιοανατολική Ευρώπη σε 175 Τμήματα/Σχολές σε 98 Πανεπιστήμια (προπτυχιακά) 0.90 0.80 0.70 0.60 0.50 0.40 0.30 0.20 0.10 0.00 Stand-alone course on pharmacogenomics Courses discussing pharmacogenomics Pisanu et al., Public Health Genomics 2014

Καταγραφή του εκπαιδευτικού περιβάλλοντος για την Φαρμακογονιδιωματική στην Νοτιοανατολική Ευρώπη σε 175 Τμήματα/Σχολές σε 98 Πανεπιστήμια (μεταπτυχιακά) 0.50 0.40 0.30 0.20 0.10 0.00 Stand-alone course on pharmacogenomics Courses discussing pharmacogenomics Pisanu et al., Public Health Genomics 2014

O καλός: Γενετικά τέστ για μονογονιδιακά νοσήματα και φαρμακογονιδιωματικές δοκιμασίες, Ο κακός: «Προγνωστικά γονιδιωματικά τεστ» για πολύπαραγοντικά για τα οποία δεν υπάρχει ακόμη επαρκής επιστημονική βάση (διατροφογονιδιωματική), Ο άσχημος: Γενετικά τέστ τα οποία έχουν ισχυρή επιστημονικά βάση αλλά είναι νομικά και ηθικά κολάσιμα, π.χ. γενετικό τεστ «απιστίας». Patrinos et al., Hum. Genomics 7: 17, 2013

ΔΙΑΤΡΟΦΟΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΙΚΗ

ΔΙΑΤΡΟΦΟΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΙΚΗ

Φαρμακογονιδιωματική και οικονομική αξιολόγηση 102 patients 104 patients Mitropoulou et al., Pharmacogenomics 2015, 16(2):137-148.

Φαρμακογονιδιωματική και οικονομική αξιολόγηση PGx Group Tc days Tmd days No Major Complications B-Mean 5.65 10.35 97.07% B-SD 0.12 0.16 1.39% N-PGx Group B-Mean 7.11 13.87 89.12% B-SD 0.16 0.23 2.53% Mitropoulou et al., Pharmacogenomics 2015, 16(2):137-148.

Φαρμακογονιδιωματική και οικονομική αξιολόγηση Cost of Bleeding Cost of INR Cost of warfarin Cost of Test Total Cost PGx Group B-Mean 28.07 17.95 1.40 140.25 187.68 B-SD 15.72 0.14 0.04-15.74 N-PGx Group B-Mean 147,39 23,16 1,53-172,07 B-SD 39,04 0,19 0,02-39,03 Cost Differences (N-PGx vs PGx) B-Mean 119,32 5,20 0,12-140.25-15,60 B-SD 40,43 0,25 0,05-40,43 Mitropoulou et al., Pharmacogenomics 2015, 16(2):137-148.