ΑΓΧΟΛΥΤΙΚΑ-ΥΠΝΩΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΟΥΒΑΡΑΣ Ε.

ΑΓΧΟΛΥΤΙΚΑ-ΥΠΝΩΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΟΥΒΑΡΑΣ Ε.

ΑΓΧΟΣ Άγχος είναι το δυσάρεστο αίσθημα επικείμενου κινδύνου, απειλής ή ανασφάλειας. Το φυσιολογικό άγχος είναι μια χρήσιμη και φυσιολογική αντίδραση που προετοιμάζει τον οργανισμό να αντιμετωπίσει μια επικείμενη απειλή. Το παθολογικό άγχος είναι υπερβολικό σε σχέση με το ερέθισμα που το προκαλεί. Το άγχος μπορεί να λάβει διάφορες μορφές: Γενικευμένο Άγχος: Άγχος χωρίς ιδιαίτερη εστίαση της απειλής ή του κινδύνου(αγχώδης διαταραχή. Φoβικό Άγχος: Άγχος που προκαλείται από κάποιο συγκεκριμένο φοβογόνο αντικείμενο. Πανικός Κρίση άγχους που κορυφώνεται γρήγορα και συνοδεύεται από αίσθημα επικείμενης καταστροφής.

ΑΓΧΟΛΥΤΙΚΑ-ΥΠΝΩΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ BΕΝΖΟΔΙΑΖΕΠΙΝΕΣ Διαζεπάμη, Χλωραζεπάμη, Φλουραζεπάμη, Λοραζεπάμη, Τριαζολάμη, Αλπραζολάμη, Οξαζεπάμη, Χλωρδιαζεποξίδη ΒΑΡΒΙΤΟΥΡΙΚΑ Πεντοβαρβιτάλη, Σεκοβαρβιτάλη, Φαινοβαρβιτάλη, Θειοπεντάλη Βουσπιρόνη, Ζολπιδέμη, Ζαλεπλόνη ΑΛΛΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

ΑΓΧΟΛΥΤΙΚΑ-ΥΠΝΩΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Ο βαθμός καταστολής του ΚΝΣ από ένα ηρεμιστικό πρέπει να είναι ο μικρότερος δυνατός (χωρίς άλλες επιδράσεις στις πνευματικές και κινητικές λειτουργίες) και συνάμα συμβατός με τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα. Η βαθμιαία, δοσο-εξαρτώμενη καταστολή της λειτουργίας του ΚΝΣ είναι χαρακτηριστική των ηρεμιστικών -υπνωτικών. Η διαφορά μεταξύ ηρεμίας και ύπνου μπορεί να επιτευχθεί με τα περισσότερα ηρεμιστικά απλώς αλλάζοντας τη δόση. Τα μεμονωμένα φάρμακα διαφέρουν ως προς τη σχέση δόσης και βαθμού καταστολής.

ΑΓΧΟΛΥΤΙΚΑ-ΥΠΝΩΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

ΑΓΧΟΛΥΤΙΚΑ-ΥΠΝΩΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΒΕΝΖΟΔΙΑΖΕΠΙΝΕΣ: περιλαμβάνουν ένα βενζολικό δακτύλιο (1) ενωμένο με ένα δακτύλιο διαζεπίνης (2). Σχεδόν όλες περιέχουν ένα 5-άρυλ δακτύλιο (3). Υποκατάσταση στη θέση R3 από ένα αλογόνο ή μια νιτροομάδα είναι απαραίτητη για την ηρεμιστική υπνωτική δράση. 1 2 3 Oι περισσότερες βενζοδιαζεπίνες αποτελούνται από έναν 1,4 δακτύλιο διαζεπίνης.

ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Aπορρόφηση Καρανομή. Ο ρυθμός με τον οποίο ένα ηρεμιστικό εισέρχεται στο ΚΝΣ αυξάνει με τη λιποδιαλυτότητα του φαρμάκου. Οι βενζοδιαζεπίνες εμφανίζουν αυξημένη λιποδιαλυτότητα. Κάποιες μεγαλύτερη (διαζεπάμη, τριαζολάμη), κάποιες μικρότερη (λοραζεπάμη). Διέρχονται τον πλακουντικό φραγμό, είναι ανιχνεύσιμα στο μητρικό γάλα. Βιομετατροπή. Οι βενζοδιαζεπίνες μεταβολίζονται από ένζυμα του ήπατος (οξείδωση, απαλκυλίωση, υδροξυλίωση,(κυρίως CYP3A4) και σύζευξη προς γλυκορουνίδια και τελικά αποβάλλονται από τα ούρα. Πολλοί μεταβολίτες της φάσης Ι είναι βιολογικά δραστικοί με χρόνο ημιζωής μεγαλύτερο από εκείνο των μητρικών φαρμάκων. Όσες υπόκεινται σε α-υδροξυλίωση μετατρέπονται σε ενδιάμεσους μεταβολίτες οι οποίοι γρήγορα ενώνονται με γλυκορουνίδια. Για βενζοδιαζεπίνες με δραστικούς μεταβολίτες η χρονική διάρκεια της φαρμακολογικής δράσης μπορεί να μην έχει σχέση με το χρόνο ημιζωής του μητρικού φαρμάκου. Πιθανότητα εμφάνισης αθροιστικών ενεργειών μετά από πολλαπλές δόσεις (πχ υπερβολική υπνηλία). Δεν παρατηρείται σε φάρμακα που μεταβολίζονται γρήγορα. Η βιοδιαθεσιμότητα τους επηρεάζεται από παράγοντες όπως: μεταβολές ηπατικής λειτουργίας λόγω νοσήματος, η ηλικία, επαγόμενες από φάρμακα αυξήσεις ή μειώσεις της δραστικότητας των μικροσωμιακών ενζύμων.

ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Δεν συνιστάται η παράλληλη λήψη οινοπνεύματος. Η κατασταλτική δράση επιτείνεται όταν το φάρμακο χορηγείται μαζί με οινόπνευμα. Δυνατόν να παρατηρηθεί ενίσχυση της κεντρικής κατασταλτικής δράσης σε περιπτώσεις συγχορήγησης με κατασταλτικά του Κ.Ν.Σ όπως αντιψυχωσικά (νευροληπτικά), αντικαταθλιπτικά, αναλγητικά, αντιεπιληπτικά, ηρεμιστικά αντιισταμινικά. Φάρμακα που αναστέλλουν συγκεκριμένα ηπατικά ένζυμα (ιδιαίτερα το κυτόχρωμα Ρ450), δυνατόν να επιτείνουν τη δραστικότητα των βενζοδιαζεπινών.

ΒΙΟΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΒΕΝΖΟΔΙΑΖΕΠΙΝΩΝ Οι δραστικοί μεταβολίτες με αστερίσκο

ΑΓΧΟΛΥΤΙΚΑ-ΥΠΝΩΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Με βάση το χρόνο ημίσιας ζωής τους οι βενζιδιαζεπίνες διακρίνονται σε βραχείας, μεσαίας και μακράς διάρκειας δράσης. Στην τελευταία κατηγορία περιλαμβάνονται φάρμακα με ενεργούς μεταβολίτες που εμφανίζουν μεγάλο χρόνο ημιζωής. Παρόλ αυτα σε κάποιες βενζοδιαζεπίνες ο χρόνος ημίζωής δεν ταυτίζεται πάντα με τη διάρκεια δράσης του φαρμάκου. Αυτό μπορεί να οφείλεται στην ανακατανομή του φαρμάκου (Διαζεπάμη). Αλπραζολάμη (Xanax), Βρωμαζεπάμη (Lexotanil), Διαζεπάμη (Stedon), Κλοραζεπάμη (Tranxene), Λοραζεπάμη (Tavor). Τεμαζεπάμη (Normison), Τριαζολάμη (Halcion): βενζοδιαζεπίνες που χρησιμοποιούνται ως υπνωτικοί παράγοντες για την αντιμετώπιση της αυπνίας.

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ Ένας δίαυλος αποτελείται από πέντε υπομονάδες. Υπάρχουν τρείς μορφές των υπομονάδων (α,δ,γ) οι οποίες διακρίνονται σε υποκατηγορίες (πχ α1, α2, β1, β2, κτλ). Μια κύρια ισομορφή του GABA A υποδοχέα που απαντάται σε πολλές περιοχές του εγκεφάλου αποτελείται από δύο α1, δύο β1 και μια γ υπομονάδα (ΒΖ1 υποδοχέας).

ΑΓΧΟΛΥΤΙΚΑ-ΥΠΝΩΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Οι βενζοδιαζεπίνες δεσμεύονται σε διάφορες ισομορφές του GΑΒΑ υποδοχέα, δεν υποκαθιστούν το GABA. Ενισχύουν την συναπτική αναστολή (αλλοστερική τροποποίηση). Αυξάνουν την αγωγιμότητα του χλωρίου κυρίως αυξάνοντας τη συχνότητα διάνοιξης του διαύλου Ενισχύουν τη GABAεργική αναστολή σε πολλές περιοχές όπως υποθάλαμος, ιππόκαμπος, μέλαινα ουσία, εγκεφαλικό φλοιό, παρεγκεφαλίδα, νωτιαίο μυελό.

ΑΓΧΟΛΥΤΙΚΑ-ΥΠΝΩΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Δίαυλοι που αποτελούνται από α1 υπομονάδα είναι υπεύθυνοι για την εμφάνιση καταστολής, αμνησίας, αντιεπιληπτικής δράσης και εθισμού. Δίαυλοι που αποτελούνται από α2 υπομονάδα είναι υπεύθυνοι για την εμφάνιση αγχολυτικής δράσης και μυϊκής χάλασης.

ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΒΕΝΖΟΔΙΑΖΕΠΙΝΩΝ A.Ηρεμιστική δράση Οι βενζοδιαζεπίνες εκδηλώνουν κατασταλτικές ενέργειες με ταυτόχρονη μείωση του άγχους σε σχετικά χαμηλές δόσεις. Η αγχολυτική δράση συνοδεύεται από μικρού βαθμού επίπτωση στις ψυχοκινητικές και διανοητικές λειτουργίες (Αναστολή τιμωρούμενης συμπεριφοράς σε πειραματόζωα). Πρόκληση αμνησίας για γεγονότα που έλαβαν χώρα κατά τη διάρκεια δράσης του φαρμάκου. Τα συνηθέστερα χρησιμοποιούμενα φάρμακα στην αντιμετώπιση των αγχωδών διαταραχών συμπεριλαμβανομένου του γενικευμένου άγχους. Η αλπραζολάμη (xanax) ιδιαίτερα αποτελεσματική στην αντιμετώπιση διαταραχών πανικού και αγοραφοβίας. Β. Υπνωτική δράση Όλα θα επάγουν τον ύπνο εάν δοθούν σε υψηλές δόσεις. Οι ενέργειες στα στάδια του ύπνου εξαρτώνται από παράγοντες όπως το συγκεκριμένο φάρμακο, η δόση, η συχνότητα χορήγησης. Μειώνουν το χρόνο έναρξης του ύπνου, αυξάνουν τη διάρκεια του NREM ύπνου, μειώνουν τη διάρκεια του REΜ ύπνου. Οι πρώτες δύο κλινικά σημαντικές. Η μείωση του REM ύπνου δεν έχει διευκρινιστεί καλά. Σημαντική η βελτίωση του προβλήματος ύπνου με μειωμένη υπνηλία, κινητική και διανοητική καταστολή την επόμενη ημέρα. Συνηθέστερη η εμφάνιση αυτών με βενζοδιαζεπίνες που εμφανίζουν βραδύ ρυθμό απομάκρυνσης ή ενεργούς μεταβολίτες. Η επαναλαμβανόμενη χρήση μπορεί να οδηγήσει σε ανοχή-αύξηση δόσης. Απότομη διακοπή προκαλεί εξ αντανακλάσεως αυπνία.

ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΒΕΝΖΟΔΙΑΖΕΠΙΝΩΝ Γ. Αντιεπιληπτική δράση. Η κλοναζεπάμη, η νιτραζεπάμη, η λοραζεπάμη, η διαζεπάμη είναι κλινικά χρήσιμες στην αντιμετώπιση των επιληπτικών σπασμών. Δύο βασικές παράμετροι που επηρεάζουν τη χρησιμότητα τους είναι η έκδηλη κατασταλτική τους δράση και η εμφάνιση ανοχής που μπορεί να οδηγήσει σε υποτροπή κρίσεων μετά από καιρό. Δ. Μυϊκή χάλαση. Σε υψηλές δόσεις ανασταλτικές ενέργειες στη διανευρωνική διαβίβαση σε επίπεδο νωτιαίου μυελού. Σε υψηλότερες δόσεις πιθανή καταστολή σε επίπεδο νευρομυικής σύναψης.

ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΒΕΝΖΟΔΙΑΖΕΠΙΝΩΝ Ε. Αναισθησία. Σε υψηλότερες δόσεις καταστέλλουν το ΚΝΣ σε βαθμό που είναι γνωστός σαν στάδιο ΙΙΙ της γενικής αναισθησίας. Η καταλληλότητα του κάθε φαρμάκου για αναισθησία εξαρτάται από τις φυσικοχημικές ιδιότητες, την ταχύτητα έναρξης και τη διάρκεια δράσης (Διαζεπάμη-Λοραζεπάμη). Στ. Αναπνευστική και καρδιαγγειακή καταστολή. Καταστολή του προμηκικού αναπνευστικού κέντρου. Δοσοεξαρτώμενη δράση. Σημαντική επίδραση σε ασθενείς με πνευμονοπάθεια. Επί καρδιακών νοσημάτων μπορεί να προκληθεί καρδιαγγειακή καταστολή.

ΑΝΟΧΗ-ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ & ΨΥΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΞΑΡΤΗΣΗ Μειωμένη ανταπόκριση μετά από επανειλημμένη έκθεση σε φάρμακο (ανοχή) είναι χαρακτηριστικό γνώρισμα των ηρεμιστικών. Η ανάπτυξη ανοχής σχετίζεται με υπορύθμιση των βενζιδιαζεπινικών υποδοχέων. Φυσιολογική εξάρτηση: συνεχή χορήγηση του φαρμάκου για την πρόληψη εμφάνισης συνδρόμου απόσυρσης ή στέρησης (αυξημένη ανησυχία, αυπνία, διέγερση). Ψυχολογική-Φυσιολογική εξάρτηση. Κατάχρηση λόγω της ανακούφισης εκ του άγχους, της προκαλούμενης ευφορίας, της προαγωγής του ύπνου (ψυχολογική εξάρτηση). Η σοβαρότητα των συμπτωμάτων εξαρτάται από το φάρμακο, το μέγεθος της δόσης. Οι βενζοδιαζεπίνες δρούν σε GABAεργικούς υποδοχείς που εντοπίζονται σε ενδονευρώνες του κοιλιακού καλυπτρικού πεδίου (VTA). Μείωση της δραστηριότητας των ενδονευρώνων προκαλεί αύξηση της ενεργοποίησης των νευρώνων που απελευθερώνουν ντοπαμίνη και ενεργοποιούν την σύστημα ανταμοιβής. Επιπλέον οι βενζοδιαζεπίνες προκαλούν μετακίνηση AMPA υποδοχέων από το εσωτερικό στην επιφάνεια νευρώνων του κοιλιακού καλυπτρικού πεδίου καθιστώντας τους περισσότερο διεγέρσιμους και άρα ικανούς να απελευθερώσουν περισσότερη ντοπαμίνη.

ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΒΕΝΖΟΔΙΑΖΕΠΙΝΩΝ Φλουμαζενίλη Συναγωνιστικός ανταγωνιστής του βενζοδιαζεπινικού υποδοχέα και ο μόνος διαθέσιμος για κλινική χρήση. Χορηγείται μόνο ενδοφλέβια. Έχει εγκριθεί προς χρήση για την αναστροφή των κατασταλτικών ενεργειών των βενζοδιαζεπινών στο ΚΝΣ (επι υπερδοσολογίας) και για την επίσπευση της αποκατάστασης μετά από χρήση σε αναισθητικές διαγνωστικές επεμβάσεις. Δεδομένου ότι όλες οι βενζοδιαζεπίνες έχουν μακρύτερη διάρκεια δράσης από τη φλουμαζενίλη απαιτείται επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Προκαλεί σοβαρό σύνδρομο στέρησης σε ασθενείς που έχουν αναπτύξει εξάρτηση. Ανεπιθύμητες ενέργειες διέγερση, σύγχυση, ζάλη, ναυτία. Επί ταυτόχρονης χορήγησης τρικυκλικών αντικαταθληπτικών και βενζοδιαζεπινών η φλουμαζενίλη μπορεί να προκαλέσει σπασμούς και καρδιακή αρρυθμία.

ΒΑΡΒΙΤΟΥΡΙΚΑ Τα περισσότερα βαρβιτουρικά απορροφούνται ταχύτατα μετά από του στόματος χορήγηση. Η λιποδιαλυτότητα παίζει σημαντικό ρόλο στο ρυθμό εισόδου στο ΚΝΣ. Τα θειοβαρβιτουρικά (θειοπεντάλη) στα οποία το οξυγόνο στον C2 έχει αντικατασταθεί από θείο είναι πολύ λιποδιαλυτά-ταχεία έναρξη ενεργειών στο ΚΝΣ. Τα βαρβιτουρικά όπως η φαινοβαρβιτάλη εμφανίζουν χαμηλή λιποδιαλυτότητα-βραδύ ρυθμό εισόδου στον εγκέφαλο. Μετά την κατανομή τους στο ΚΝΣ ανακατανέμονται στην περιφέρεια και ειδικά σε σκελετικούς μύες και λιπώδη ιστό.

ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Τα βαρβιτουρικά μεταβολίζονται από τα ηπατικά ένζυμα προς ανενεργούς μεταβολίτες. Αρχικά οξειδώνονται και εν συνεχεία ενώνονται με γλυκορουνίδια. Ο ρυθμός μεταβολισμού είναι βραδύς (μεγάλος χρόνος ημιζωής). Εξαίρεση τα θειοβαρβιτουρικά. Πολλαπλές δόσεις μπορεί να οδηγήσουν σε αθροιστικές ενέργειες. Απομακρύνονται δια των ούρων. Η αλκαλοποίηση των ούρων αυξάνει το ρυθμό για τα ασθενή οξέα όπως η φαινοβαρβιτάλη. Τα βαρβιτουρικά ιδιαίτερα η φαινοβαρβιτάλη προκαλούν ενζυμική επαγωγή. Αύξηση του μεταβολισμού τόσο των ίδιων όσο και άλλων φαρμάκων. Κατατάσσονται και αυτά σε τρείς κατηγορίες μη βάση τη διάρκεια δράσης τους.

ΒΑΡΒΙΤΟΥΡΙΚΑ-ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ Δεσμεύονται στους GABAα υποδοχείς, σε διαφορετική θέση από αυτή των βενζοδιαζεπινών. Αυξάνουν την αγωγιμότητα του διαύλου χλωρίου παρατείνοντας τη διάρκεια ανοίγματος. Σε υψηλές συγκεντρώσεις μπορούν να δράσουν GABA μιμητικά ενεργοποιώντας του διαύλους. Καταστέλλουν τη δράση διεγερτικών νευροδιαβιβαστών, όπως του γλουταμινικού οξέος. Δράσεις : 1. Ηρεμιστική-Υπνωτική. 2. Αναισθητική (θειοπεντάλη) 3. Αντιεπιληπτική (μόνο φαινοβαρβιτάλη,και η μεθαρβιτάλη σε τονικοκλονικούς σπασμούς) 4. Αναπνευστική καταστολή του προμηκικού αναπνευστικού κέντρου. Παρενέργειες: Ταχεία ανάπτυξη ανοχής, εύκολη ανάπτυξη εξάρτησης, μικρό θεραπευτικό εύρος.

ΑΓΧΟΛΥΤΙΚΑ-ΥΠΝΩΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΑΛΛΑ ΑΓΧΟΛΥΤΙΚΑ: Α) Βουσπιρόνη (Lebilon). Διαθέτει εκλεκτική αγχολυτική δράση. Διαφέρει από τις βενζοδιαζεπίνες, αφού δρα σε υποδοχείς σεροτονίνης (μερικός αγωνιστής 5-HT1α) και εμφανίζει μικρότερη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών. Δεν εμφανίζει υπνωτικές ή αντιεπιληπτικές δράσεις. Αργή αγχολυτική δράση (πάνω από 1 εβδομάδα). Ελάχιστη τάση για κατάχρηση. Δεν εμφανίζει κατασταλτική ή ευφορική δράση. Β) Ζολπιδέμη. Δεν σχετίζεται δομικά με τις βενζοδιαζεπίνες, Εμφανίζει υπνωτική δράση. Συνδέεται εκλεκτικά με το ΒΖ1 (α1 υπομονάδα) υποδοχέα. Ταχεία έναρξη δράσης. Μικρό χρόνο ημιζωής. Μικρός κίνδυνος ανοχής. Οι δράσεις της ανταγωνίζονται από τη φλουμαζενίλη. Ήπιες δράσεις στις φάσεις του ύπνου. Όχι μυοχαλαρωτικές και αντιεπιληπτικές δράσεις. Γ) Ζαλεπλόνη. Συνδέεται με τον ΒΖ1 υποδοχέα. Ταχεία απορρόφηση από το γαστρεντερικό. Χρόνο ημιζωής 1 ώρα. Μεταβολίζεται από το CYP3A4. Ταχεία έναρξη και βραχεία διάρκεια δράσης όσον αφορά τον ύπνο. Ελάχιστη επίδραση στη συνολική διάρκεια και τις φάσεις του ύπνου. Χαμηλός κίνδυνος ανάπτυξης ανοχής. Λιγότερο συχνή αμνησία και ψυχοκινητική διαταραχή συγκριτικά με τις βενζοδιαζεπίνες. Ο μεταβολισμός της αναστέλλεται από τη σιμετιδίνη. Δ) Αντικαταθλιπτικά. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την αντιμετώπιση χρόνιων αγχωδών διαταραχών. Μικρής πιθανότητας ανάπτυξης εξάρτησης, συχνά χρησιμοποιούμενα για την αντιμετώπιση της γενικευμένης αγχώδους διαταραχής. Αλλά φάρμακα που εκδηλώνουν κατασταλτικές ενέργειες είναι τα αντιψυχωσικά και ορισμένα αντιισταμινικά (πχ υδροξιζίνη).