Αντιμετώπιση διαβητικής νευροπάθειας του ΑΝΣ

Αντιμετώπιση διαβητικής νευροπάθειας του ΑΝΣ ΤΣΟΤΟΥΛΙΔΗΣ ΣΤΕΦΑΝΟΣ ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ-ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΟΣ ΕΠΙΜΕΛΗΤΗΣ Α ΕΣΥ - Κ.Υ. ΚΑΣΣΑΝΔΡΕΙΑΣ ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΙΑΤΡΕΙΟ Γ. Ν.ΧΑΛΚΙΔΙΚΗΣ ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ Α Π.Ρ.Π. ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΝΟΣ. ΑΧΕΠΑ 17-11-2016 30 ο ΕΠΕΤΕΙΑΚΟ ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ ΔΕΒΕ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ

Το μοναδικό σύμπτωμα που θεωρείται παθογνωμονικό για τη διάγνωση της νευροπάθειας του αυτονόμου νευρικού συστήματος είναι η γευστική εφίδρωση. Συνήθως συνυπάρχουν ευρήματα περιφερικής νευροπάθειας Η παρουσία επίμονης ταχυκαρδίας κατά την ανάπαυση, ορθοστατικής υπότασης ή γαστρικού παφλασμού, όταν το άτομο είναι νηστικό, ενισχύουν τη διάγνωση Μυγδάλης Ηλίας Διαβητική νευροπάθεια

Αγγειακοί παράγοντες Απόφραξη των τριχοειδών Φαινόμενο υποκλοπής Μείωση των επιπέδων του NO (αγγειοδιασταλτική ουσία) Μεταβολικοί παράγοντες Υπεργλυκαιμία Οδός των πολυολών (συσσώρευση σορβιτόλης) Μη ενζυματική γλυκοζυλίωση των πρωτεϊνών Ενεργοποίηση πρωτεϊνικής κινάσης C Μείωση των επιπέδων των ινσουλινόμορφων αυξητικών παραγόντων Ι και ΙΙ και νευροτροφικών παραγόντων Οξειδωτικό stress

- Ιδιοπαθής ορθοστατική υπόταση - Πανυποφισισμός - Φαιοχρωμοκύτωμα - Νόσος Chagas - Αμυλοείδωση - Υποβολαιμία οφειλόμενη σε φτωχό γλυκαιμικό έλεγχο ή διουρητικά - Δράσεις ινσουλίνης - Επιπλοκές από αγγειοδιασταλτικά (νιτρώδη, αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, υδραλαζίνη) Recognizing and treating diabetic autonomic neuropathy, AARON I. VINIK, TOMRIS ERBAS CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 68 NUMBER 11 NOVEMBER 2001

- Επιπλοκές από αποκλειστές συμπαθητικού (μεθυλντόπα, κλονιδίνη, πραζοσίνη, γουανεθιδίνη, φαινοθειαζίνη, τρικυκλικά αντικαταθληπτικά) - Ορθοστατική υπόταση λόγω αλκοολικής νευροπάθειας - Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια - Άλλες περιπτώσεις διάρροιας, δυσκοιλιότητας και δυσλειτουργίας του ΓΕΣ - Άλλες περιπτώσεις δυσλειτουργίας του ουροποιογεννητικού και της στύσης - Άλλες περιπτώσεις οιδήματος κάτω άκρου - Ανεπίγνωστη υπογλυκαιμία μετά από εντατικό γλυκαιμικό έλεγχο - Τις Argyll-Robertson κόρες της σύφιλης Recognizing and treating diabetic autonomic neuropathy, AARON I. VINIK, TOMRIS ERBAS CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 68 NUMBER 11 NOVEMBER 2001

Συχνή σε άτομα με μακροχρόνιο διαβήτη, Έχει σταδιακή έναρξη και είναι προοδευτική με αργό ρυθμό Στη μελέτη EURODIAB ο επιπολασμός της ήταν 23% (σχετίζεται με την ηλικία, τη διάρκεια του διαβήτη, το γλυκαιμικό έλεγχο και την παρουσία καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου, ιδιαίτερα της υπέρτασης) Σπάνια είναι κλινικά σημαντική

Diabetic neuropathies: diagnosis and management. Deli G 1, Bosnyak E, Pusch G, Komoly S, Feher G. Neuroendocrinology. 2013;98(4):267-80 Αυτόνομη νευροπάθεια καρδιαγγειακού: Κλινικά συμπτώματα μπορεί να καθυστερήσουν για χρόνια μετά τη διάγνωση του διαβήτη. Υποκλινική νευροπάθεια όμως μπορεί να εμφανιστεί 1 χρόνο μετά τη διάγνωση σε τύπου 2 διαβήτη και 2 χρόνια μετά στον τύπου 1. Εκτιμάται ότι πάνω από 75% των διαβητικών μπορούν να βιώσουν συμπτώματα νευροπάθειας του ΓΕΣ

Διαταραχές των καρδιαγγειακών ανακλαστικών δοκιμασιών ανευρίσκονται στο 16% - 20% των διαβητικών ασθενών. Δυσλειτουργία παρασυμπαθητικού 20% στα 5 χρόνια διάρκειας ΣΔ 65% στα 10»»» Δυσλειτουργία συμπαθητικού 7% στα 5 χρόνια διάρκειας ΣΔ 24% στα 10»»»

Παθολογική μεταβλητότητα του καρδιακού ρυθμού ΠΟΣΟΣΤΟ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΔΙΑΒΗΤΗ 1,65% 0-5 6,2% 5-9 12,2% 9 DCCT

Στυτική δυσλειτουργία: προσβάλλει 30-40% των διαβητικών ανδρών Διαταραχές κύστης: Εκτιμάται ότι ο επιπολασμός της είναι 43-87% σε τύπου 1 διαβητικούς και 25% σε τύπου 2 Diabetic neuropathies: diagnosis and management. Deli G 1, Bosnyak E, Pusch G, Komoly S, Feher G. Neuroendocrinology. 2013;98(4):267-80

-Κακή ρύθμιση του διαβήτη -Διάρκεια του διαβήτη -Ηλικία -Θήλυ φύλο -Αυξημένο BMI Recognizing and treating diabetic autonomic neuropathy, AARON I. VINIK, TOMRIS ERBAS CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 68 NUMBER 11 NOVEMBER 2001

Σε όλους τους διαβητικούς τύπου 2 στο χρόνο της διάγνωσης Στους διαβητικούς τύπου 1 πέντε χρόνια μετά τη διάγνωση Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, Bril V, Feldman EL, Freeman R, Malik RA, Maser RE, Sosenko JM, Ziegler D. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005;28:956 962

Καρδιαγγειακές ανακλαστικές δοκιμασίες ελέγχου της λειτουργίας του αυτονόμου νευρικού συστήματος 1) Δοκιμασία μεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας κατά τη διάρκεια βαθιάς αναπνοής. Ανάλυση με: α) Δείκτη Εκπνοής / Εισπνοής (E/I index) β) Μέσο ανυσματικό δείκτη των κυκλικών μεταβολών των R R διαστημάτων ( MCR, ανυσματική ανάλυση ) γ) Σταθερή απόκλιση ( SD ) δ) Μέγιστη μείον ελάχιστη καρδ.συχνότητα εκπνοής-εισπνοής (E/I difference). Φ.Τ.>15, Παθολογική <10 2) Δοκιμασία Valsalva ( Valsalva index ) 3) Δοκιμασία μεταβλητότητας τη καρδιακής συχνότητας από την ύπτια στην όρθια θέση ( 30 : 15 index) 4) Ορθοστατική υπόταση Ηλεκτροκαρδιογράφος και πιεσόμετρο, ΔΝΑΝΣ= 2 ή περισσότερες παθολογικές δοκιμασίες

- Μελέτη γαστρικής κένωσης - Μελέτη με βάριο - Γαστρική μανομετρία - Ηλεκτρογαστρογραφία - Ενδοσκόπηση

- Ιστορικό και φυσική εξέταση - Δείκτης πίεσης ραχιαίας αρτηρίας του πέους/βραχιόνιας - Μελέτη νυχτερινών στύσεων

-Ουροδυναμικός έλεγχος -Εκτίμηση υπολοιπόμενου όγκου κύστης με υπερηχογράφημα

ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΕΦΙΔΡΩΣΗΣ

Το σημαντικότερο ρόλο στην πρόληψη της εμφάνισης και της εξέλιξης της Διαβητικής Αυτόνομης Νευροπάθειας έχει η μακροχρόνια καλή γλυκαιμική ρύθμιση. προσοχή στις υπογλυκαιμίες

Framingham Heart Study: Υπάρχει σημαντική συσχέτιση μεταξύ μειωμένης μεταβλητότητας του καρδιακού ρυθμού και αυξημένων επιπέδων γλυκόζης νηστείας. DCCT: Η εντατικοποιημένη θεραπεία με ινσουλίνη σε άτομα με τύπου 1 διαβήτη μείωσε την επίπτωση της ΚΑΝ κατά 53%. EDIC study: το όφελος της προηγούμενης εντατικοποιημένης θεραπείας βρέθηκε να παραμένει για πάνω από 14 χρόνια.

Veterans affairs cooperative study: ο επιπολασμός της αυτόνομης νευροπάθειας σε τύπου 2 διαβητικούς ήταν παρόμοιος στην ομάδα της εντατικής ρύθμισης με αυτή της συμβατικής θεραπείας μετά από παρακολούθηση 2 ετών Steno-2 Trial: Η εντατική ρύθμιση της γλυκόζης και των άλλων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου μείωσε την επίπτωση αυτόνομης νευροπάθειας κατά 60%

Μελέτη STENO-2. Θεραπευτικοί στόχοι ομάδας εντατικής παρακολούθησης Δίαιτα και άσκηση HbA1c < 6.5% Αντιμετώπιση υπέρτασης. ΑΠ < 130/80 mmhg. 1η επιλογή ΑΜΕΑ Μικρολευκωματουρία: Προσθήκη ΑΜΕΑ ή ΑΤ1 αποκλειστές ανεξαρτήτως ΑΠ Δυσλιπιδαιμία: Ατορβαστατίνη για αυξ. Χολ. ή μικτή υπερλιπιδαιμία, φιμπράτες για αυξ. Τριγλ. Διακοπή καπνίσματος Χορήγηση ασπιρίνης

Σχετικός κίνδυνος εμφάνισης επιπλοκών ΣΔ Επιπλοκή Σχετικός κίνδυνος (95% CI) Τιμή P Νεφροπάθεια 0,39 (0,17-0,87) 0,003 Αμφιβληστροειδοπάθεια Νευροπάθεια αυτονόμου ΝΣ Περιφερική νευροπάθεια 0,42 (0,21-0,86) 0,37 (0,18-0,79) 1,09 (0,54-2,22) 0,02 0,002 0,66 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 Εντατικοποιημένη θεραπεία Gaede et al, N.Engl.J.Med. 2003, 348: 383-393 Συμβατική θεραπεία

Primary Composite Endpoint (%) Primary Composite Composite Endpoint of Death from CV Causes, Nonfatal MI, CABG, PCI, Nonfatal Stroke, Amputation, or Surgery for PAD: STENO-2 60 50 40 Hazard ratio = 0.47 P=0.008 Conventional Therapy 53% Reduction 30 20 10 Intensive Therapy 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Months of Follow-up Gæde P et al. N Engl J Med 2003;348:383-393.

Συνεπώς η καλή γλυκαιμική ρύθμιση, ο έλεγχος των λοιπών παραγόντων κινδύνου (υπέρταση, υπερλιπιδαιμία) και η εφαρμογή υγειινοδιαιτητικών μέτρων (διακοπή καπνίσματος, άσκηση, δίαιτα) συνιστώνται σε όλους τους διαβητικούς ασθενείς. Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, Bril V, Feldman EL, Freeman R, Malik RA, Maser RE, Sosenko JM, Ziegler D. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005;28:956 962

Η πρώιμη ανίχνευση της ΚΑΝ είναι σημαντική για την επιτυχία των θεραπευτικών επιλογών καθώς η cardiovascular denervation φαίνεται να είναι αναστρέψιμη κατά την έναρξή της. Στους λιγότερο προσβεβλημένους ασθενείς, η αλλαγή του τρόπου ζωής με άσκηση και απώλεια βάρους βελτιώνει τη μεταβλητότητα του καρδιακού ρυθμού. Howorka K and all. Effects of physical training on heart rate variability in diabetic patients with various degrees of cardiovascular autonomic neuropathy. Cardiovasc Res. 1997;34:206 214

«Grotesque system of physicians to empty, miscellaneous drugs into a persons stomach which can not reach the disease.» Mark Twain 1902 «Παράδοξο σύστημα των ιατρών να αδειάζουν στο στομάχι του ασθενούς διάφορα φάρμακα, τα οποία δεν μπορούν να αγγίξουν τη νόσο»

Άριστος μεταβολικός έλεγχος του σακχάρου Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτανσίνης Α-λιποϊκό οξύ Νευροτροφικοί παράγοντες Αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης C Αναστολείς της αναγωγάσης της αλδόζης

Γενικά μέτρα Φαρμακευτική αγωγή

Σταδιακή έγερση Χρήση ελαστικών καλτσών Αύξηση πρόσληψης νερού και αλατιού Μείωση της δόσης ή διακοπή φαρμάκων που προκαλούν υπόταση (αγγειοδιασταλτικά, διουρητικά, φαινοθειαζίνες, τρικυκλικά αντικαταθληπτικά) Ανύψωση της πλάτης του κρεβατιού κατά 10-20 Αναπνευστικές ασκήσεις Ισομετρική χειρολαβή-τέντωμα ποδιών σε όρθια θέση

Πολλά και μικρά γεύματα Παραμονή σε όρθια θέση για μισή ώρα μετά από κάθε γεύμα Αν είναι απαραίτητο τροφές σε ημιστερεά ή υγρή μορφή Δίαιτα χαμηλή σε λιπαρά/φυτικές ίνες Αποφυγή φαρμάκων που επιβραδύνουν τη γαστρική κένωση (αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, GLP-1 ανάλογα, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά)

Αύξηση πρόσληψης υγρών Συστηματική άσκηση Αύξηση πρόσληψης φαγητών πλούσιων σε ίνες

Δίαιτα Περιορισμένη πρόσληψη γλουτένης και λακτόζης

Συχνός αυτοέλεγχος Αναγνώριση ασυνήθιστων συμπτωμάτων (π.χ. μυρμήγκιασμα στα χέρια ή τα πόδια) Ρύθμιση της γλυκόζης του αίματος σε υψηλότερες τιμές.

Αποφυγή νυχτερινής οδήγησης Χρήση γυαλιών ηλίου

Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης: φαίνεται να αυξάνουν τη μεταβλητότητα του καρδιακού ρυθμού σε ασθενείς με ήπια αυτόνομη νευροπάθεια. Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, Bril V, Feldman EL, Freeman R, Malik RA, Maser RE, Sosenko JM, Ziegler D. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005;28:956 962. Καρδιοεκλεκτικοί β-αναστολείς: βελτιώνουν την αυτόνομη δυσλειτουργία Ebbehøj E. and al. Effects on heart rate variability of metoprolol supplementary to ongoing ACE-inhibitor treatment in Type I diabetic patients with abnormal albuminuria. Diabetologia. 2002;45:965 975. Pousset F. and al. Effects of bisoprolol on heart rate variability in heart failure. Am J Cardiol. 1996;77:612 617.

Η χορήγηση α-λιποϊκού οξέος συνοδεύτηκε με βελτίωση της διακύμανσης του καρδιακού ρυθμού κατά τη βαθειά εισπνοή. Dan Ziegler and al. Effects of Treatment With the Antioxidant α-lipoic Acid on Cardiac Autonomic Neuropathy in NIDDM Patients: A 4-month randomized controlled multicenter trial (DEKAN Study). Diabetes Care 1997, 20: 369-373

Συνδυασμός αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης με αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης: βελτίωση της αυτόνομης νευροπάθειας. Didangelos T. and al.,. Effect of quinapril or losartan alone and in combination on left ventricular systolic and diastolic functions in asymptomatic patients with diabetic autonomic neuropathy. J Diabetes Complications. 2006;20:1 7 Αναστολείς της ρεδουκτάσης της αλδόζης: Έχουν θετική δράση στη μεταβλητότητα του καρδιακού ρυθμού σε ασθενείς με ήπια νευροπάθεια, όχι όμως και σε προχωρημένη νευροπάθεια. Hu X and al. Efficacy and safety of aldose reductase inhibitor for the treatment of diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2014;9:e87096

Η χορήγηση κιναπρίλης σε ασθενείς με ΚΑΝ είχε ως αποτέλεσμα τη βελτίωση της μεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας. Kontopoulos A, Athyros V, Didangelos T, Papageorgiou A, Avramidis M, Mavroudi M, Karamitsos D. Effect of chronic quinapril administration on heart rate variability in patients with Diabetic Auto nomic Neuropathy. Diabetes Care 1997; 20: 355-361. Η κιναπρίλη μείωσε σημαντικά τον αυξημένο τόνο του συμπαθητικού κατά τις νυχτερινές ώρες του 24ωρου σε ασθενείς με ΚΑΝ με τη μέθοδο της μεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας. Athyros V, Didangelos T, Karamitsos D, Papageorgiou A, Boudoulas H, Kontopoulos A. Long-term effect of converting enzyme inhibition on circadian sympathetic and parasympathetic modulation in patients with Diabetic Autonomic Neuropathy. Acta Cardiologica 1998; 53 (4):201-209.

Επίδραση της κιναπρίλης στον Μέσο Ανυσματικό Δείκτη (MCR) Ελληνική Ιατρική 66, 2 : 159 166, 2000

Επίδραση της κιναπρίλης ή της τολρεστάτης στην μεταβλητότητα της καρδιακής συχνότητας σε ασθενείς με ΔΝΑΝΣ Diabetes Care 20 (3) : 355-361, 1997 Clinical Drug Investigation 15 (2) : 111 121, 1998

MCR 50 40 * 30 20 * * 10 0 Journal of Diabetes and Its Complications 20 (2006) 1 7 T.Didangelos et al. Q L Q+L Q, quinapril; L, losartan; *, p<0.05 MCR, mean circular resultant pre post

-Φθοριοϋδροκοτριζόνη -Μιδοδρίνη -Δεσμοπρεσίνη -Οκτρεοτίδη -Ερυθροποιητίνη -ΜΣΑΦ (ινδομεθακίνη) -Μη εκλεκτικοί β-αναστολείς(;) -Κλονιδίνη(;) Όλα προκαλούν μέτριες ως σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της υπέρτασης Pop-Busui R. Cardiac autonomic neuropathy in diabetes: a clinical perspective. Diabetes Care. 2010;33:434 441

Η διαχείρηση της γαστροπάρεσης έχει τέσσερις παραμέτρους: 1. Υποστηρικτικά μέτρα(ενυδάτωση-θρέψη) 2. Βελτιστοποίηση γλυκαιμικού ελέγχου 3. Φαρμακευτική αγωγή 4. Χειρουργική θεραπεία (σπάνια)

Μακρολίδες Ερυθρομυκίνη Αζιθρομυκίνη Προκινητικά Μετοκλοπραμίδη Δομπεριδόνη Σιζαπρίδη Αντιεμετικά Διφαινυδραμίνη Προχλορπεραζίνη

Το αποτέλεσμα της μελέτης γαστρικής κένωσης, της κατάστασης θρέψης του ασθενή και της ικανότητας ανοχής τροφής είναι πρακτικοί οδηγοί για τη διαχείρηση των ασθενών

Adapted from: Camilleri M. Clinical practice. Diabetic gastroparesis. N Engl J Med 2007; 356:820.

Χορήγηση υπακτικών φαρμάκων

Καλός μεταβολικός έλεγχος Διόρθωση υγρών και ηλεκτρολυτών

Χορήγηση αντιβιοτικών σε ασθενείς με υπερανάπτυξη μικροβίων Αντιδιαρροϊκά φάρμακα Λοπεραμίδη Κωδεϊνη Διφαινοξυλάτη Οκτρεοτίδη (σε σοβαρές περιπτώσεις) Κλονιδίνη(;)

Προγραμματισμένες ουρήσεις Χολινεργικοί αγωνιστές (βητανεχόλη) Διαλείποντες καθετηριασμοί Σε ακραίες περιπτώσεις διουρηθρική εκτομή του αυχένα της ουροδόχου κύστεως

Αναστολείς φωσφοδιεστεράσης-5 σιλδεναφίλη βαρδεναφίλη ταδαλαφίλη αβαναφίλη Ενδοπεϊκές ενέσεις με αγγειοδιασταλτικά φάρμακα αλπροσταδίλη Συσκευές δημιουργίας αρνητικής πίεσης Ενδοπεϊκή πρόθεση

Μαλακτικά-ενυδατικά δέρματος Σκοπολαμίνη Γλυκοπυρρόνιο Botilinum toxin Αγγειοδιασταλτικά

φροντίδα ποδιού για την πρόληψη λοίμωξης και έλκους Διουρητικά για το οίδημα Συμπαθομιμητικά φάρμακα -Μιδoδρίνη -Εφεδρίνη Σε αρθροπάθεια Charcot: -αποφόρτιση -διφωσφονικά στην οξεία φάση

Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, Bril V, Feldman EL, Freeman R, Malik RA, Maser RE, Sosenko JM, Ziegler D. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005;28:956 962

Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, Bril V, Feldman EL, Freeman R, Malik RA, Maser RE, Sosenko JM, Ziegler D. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005;28:956 962

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ