Νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος και καρδιακή λειτουργία στα άτομα με ΣΔ τύπου 1 & 2 Τριαντ. Π. Διδάγγελος

Transcript

1 Νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος και καρδιακή λειτουργία στα άτομα με ΣΔ τύπου 1 & 2 Τριαντ. Π. Διδάγγελος Ιατρική Σχολή ΑΠΘ, Π.Γ.Ν.Θ. ΑΧΕΠΑ

2 Διαβητική Νευροπάθεια του αυτονόμου νευρικού συστήματος Η μαγική σφαίρα για τις καρδιαγγειακές παθήσεις

3 Ακόμη και σήμερα υποεκτιμάται παρά την αυξημένη συχνότητα, την μεγάλη κλινική σημασία και την προγνωστική αξία Διαταραχές στον έλεγχο του καρδιακού ρυθμού και στη δυναμική των αγγείων

4 Σακχαρώδης Διαβήτης και καρδιαγγειακό σύστημα Ισχαιμία - Έμφραγμα μυοκαρδίου Διαβητική μυοκαρδιοπάθεια Διαβητική νευροπάθεια του αυτονόμου νευρικού συστήματος Υπέρταση σε ΣΔΤ2

5 Σακχαρώδης Διαβήτης και καρδιαγγειακό σύστημα Διαβητική νευροπάθεια του αυτονόμου νευρικού συστήματος Διαβητική μυοκαρδιοπάθεια Έμφραγμα μυοκαρδίου - Ισχαιμία

6 Diabetes Vasc Dis Res 2008;5:336 44

7 Διαβητική νευροπάθεια ΑΝΣ Η νευροπάθεια του ΑΝΣ είναι πρώιμη διαταραχή στην διάρκεια του ΣΔ Προσβάλλει όλα τα όργανα και συστήματα του ανθρωπίνου σώματος Η εξέταση της λειτουργίας του ΑΝΣ μπορεί να μας προσφέρει χρήσιμες πληροφορίες στην καθ ημέρα κλινική πράξη Η συχνότητα της ΔΝΑΝΣ είναι συνάρτηση της διάρκειας και της ρύθμισης του ΣΔ Αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα από το καρδιαγγειακό σύστημα Ο άριστος μεταβολικός έλεγχος προλαμβάνει την εμφάνιση και καθυστερεί την εξέλιξη της ΔΝΑΝΣ

8 Συχνότητα ΔΝΑΝΣΚ DiaCAN Multicenter Study 25 Control (n=120) 22,1 20 Type 1 (n=647) Type 2 (n=524) 16, ,2 10 8,5 5 1,7 0 0 Borderline CAN Definite CAN (2 of 6 tests abnormal) ( 3 of 6 tests abnormal) Ziegler et al., Diabetes Metabolism, 1993

9 Συσχέτιση μεταξύ ΔΝΑΝΣ και θνητότητας: Μετα-ανάλυση ΚΑΝ 2 παθ. ΚΑΔ 3.45 ( ) Pooled data ΚΑΝ= 1 παθ ΚΑΔ 1.20 ( ) Pooled data Log Relative Risk Maser et al., Diabetes Care 26: , 2003

10 Η συχνότητα της ΔΝΑΝΣ είναι συνάρτηση της διάρκειας και της ρύθμισης του ΣΔ Είναι η πρώτη επιπλοκή που μπορεί να παρατηρηθεί στη διάρκεια του διαβήτη Κύρια αιτία αυξημένης καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας

11 Risk factors for cardiac autonomic neuropathy in type 1 diabetes mellitus Ηλικία (OR =1.3) HbA1c (OR=1.2) Συστολική ΑΠ (OR=1.1) Περιφερική νευροπάθεια (OR=1.9) Αμφιβληστροειδοπάθεια (OR=1.7) Diabetologia 2005; 48:

12 Karamitsos DT, Didangelos TP, Athyros VG, Kontopoulos AG. The natural history of recently diagnosed autonomic neuropathy over a period of 2 years. Diabetes Res Clin Pract 1998; 42: Οι δείκτες των καρδιαγγειακών ανακλαστικών δοκιμασιών ελέγχου της λειτουργίας του ΑΝΣ (E/I index, 30:15 index, ορθοστατική υπόταση) και οι δείκτες της 24ωρης Μεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας (HF,LF, ratio LF/HF) επιδεινώθηκαν σε ασθενείς με εγκατεστημένη Διαβητική νευροπάθεια του ΑΝΣ σε χρονικό διάστημα 2 ετών

13 Θνητότητα σε ΔΝΑΝΣ Diabetes Care. 2003;6:

14 Αιτίες αυξημένου καρδιαγγειακού θανάτου στη ΔΝΑΝΣ 1.Ασυμπτωματική ισχαιμία, έμφραγμα θανατηφόρες αρρυθμίες 2. Παράταση QT διαστήματος 3. Αυξημένος τόνος συμπαθητικού κακοήθεις κοιλιακές αρρυθμίες 4. Επεισόδια άπνοιας κατά τον ύπνο 5. Καρδιοαναπνευστική ανακοπή 6. Άλλες επιπλοκές Νεφροπάθεια

15 Συχνότητα σιωπηλής ισχαιμίας μυοκαρδίου σε διαβητικούς ασθενείς με ή χωρίς ΚΑΝ ασθενείς CAN+ CAN- % n=110/399 n=108/1069 Vinik et al., Diabetes Care 26: , 2003

16 Aύξηση ορίου αντίληψης στηθαγχικού πόνου σε διαβητικούς ασθενείς Ambepityia et al., JACC, 1990

17 Ανίχνευση ισχαιμίας σε ασυμπτωματικούς διαβητικούς ασθενείς DIAD Study Silent ischemia (Adenosine Sestamibi SPECT): Valsalva Maneuver 22% (113/522) Predictors: OR (95% CI) HRV (Valsalva) 5,6 (2,6-12,4) Male sex 2,5 (1,1-5,7) Wackers et al., Diabetes Care 2004; 27:

18 Event-free survival ΔΝΑΝΣ: προγνωστικός δείκτης καρδιαγγειακών επεισοδίων σε ασυμπτωματικούς διαβητικούς αθενείς 1.0 KAN KAN+ p= Years Valensi et al., Diabetes Care, 2001

19 Autonomic Nerve Testing Predicts the Development of Complications (DMT1) A 12-year follow-up study Diabetes Care 30:77 82, 2007

20 Ελάττωση στην HRV και αιφνίδιος θάνατος Pozzati et al., J Am Coll Cardiol, 1996

21 Diabetologia (2000) 43:

22 Κλινική σημασία ΔΝΑΝΣ 1) Αντοχή στην άσκηση 2) Αυξημένη περιεγχειρητική νοσηρότητα και θνητότητα 3) Αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος θανάτου

23 Καρδιαγγειακό σύστημα και ΔΝΑΝΣ κλινικές εκδηλώσεις Ταχυκαρδία ηρεμίας Μειωμένη μεταβλητότητα καρδιακής συχνότητας Διαβητική μυοκαρδιοπάθεια (διαστολική ή και συστολική δυσλειτουργία αριστεράς κοιλίας) Μειωμένη αντοχή στην άσκηση Σιωπηλή ισχαιμία μυοκαρδίου / έμφραγμα Αυξημένος κίνδυνος αιφνίδιου θανάτου λόγω εμφάνισης κακοήθων κοιλιακών αρρυθμιών Ορθοστατική υπόταση Διαταραχή στην ημερονύκτια διακύμανση της καρδιακής συχνότητας και της αρτηριακής πίεσης

24 Διαγνωστικές δοκιμασίες ΔΝΑΝΣΚ Καρδιαγγειακές Ανακλαστικές Δοκιμασίες (ΚΑΔ) ελέγχου της λειτουργίας του ΑΝΣ 1. Μεταβλητότητα ΚΣ κατά την α) βαθιά αναπνοή β) Valsalva γ) ορθόσταση 2. Ορθοστατική υπόταση 24ωρη Δοκιμασία Μεταβλητότητας ΚΣ 1. Στατιστική ανάλυση 2. Φασματική ανάλυση (spectral analysis Χαμηλή Σ=συμπαθητικό, Υψηλή Σ= παρασυμπαθητικό) Απεικόνιση συμπαθητικής νεύρωσης μυοκαρδίου με ραδιονουκλίδια (MIBG, PET) Ευαισθησία ανακλαστικών τασεοϋποδοχέων

25 Πρώιμη διαταραχή ΔΝΑΝΣΚ Μειωμένη δυνατότητα μεταβολής της καρδιακής συχνότητας Μεταβλητότητα ΚΣ: Σημείο υγιούς καρδιακής λειτουργίας Weckenbach KF. Die Unregelmassige Hertztatigkeit und Ihre Klinische Bedeutung. Berlin:Verlag von Wilhelm Engelmann,1914

26 Παράγοντες κινδύνου για μειωμένη HRV Φυσιολογικοί παράγοντες Ηλικία Καρδ. συσχότητα ΑΠ Καθιστική θέση Όρθια θέση Κύηση Άσκηση Παθοφυσιολογικοί παράγοντες Υπεργλυκαιμία Διάρκεια ΣΔ Στεφ. Νόσος Καρδ. ανεπάρκεια Φάρμακα Παχυσαρκία Κάπνισμα

27 Μέσος ανυσματικός δείκτης των κυκλικών μεταβολών των R-R σε Ελληνικό πληθυσμό (ανυσματική ανάλυση, Mean Circular Resultant) MCR n1 n2 n3 n4 n5 n6 n7 n

28 Διαταραχές των καρδιαγγειακών ανακλαστικών δοκιμασιών ανευρίσκονται στο 16% - 20% των διαβητικών ασθενών. Δυσλειτουργία παρασυμπαθητικού 20% στα 5 χρόνια διάρκειας ΣΔ 65% στα 10»»» Δυσλειτουργία συμπαθητικού 7% στα 5 χρόνια διάρκειας ΣΔ 24% στα 10»»»

29 Καρδιαγγειακές ανακλαστικές δοκιμασίες

30 Διαταραχές στην ημερονύκτια διακύμανση της καρδιακής συχνότητας ανάλογα με τον βαθμό της νευροπάθειας του ΑΝΣ Spectral Analysis of 24h HRV Normal High-Frequency (HF) Peak: parasympathetic CAN- Low-Frequency (LF) Peak: sympathetic CAN+ CAN++ Spallone et al., Diabetes, 1993

31 If the heartbeat is as regular as the tapping of a woodpecker or the trickling of rain on a roof, the patient will die within four days. China in the third century AD

32 Άσκηση και ΔΝΑΝΣ Η νευροπάθεια του ΑΝΣ αυξάνει τους κινδύνους από την άσκηση με πολλούς τρόπους: όπως με τη μειωμένη καρδιακή μεταβλητότητα, την ορθοστατική υπόταση, Την διαστολική δυσλειτουργία την διαταραχή θερμορύθμισης, την διαταραχή νυχτερινής όρασης και την απρόβλεπτη απορρόφηση υδατανθράκων λόγω γαστροπάρεσης που μπορεί να οδηγήσει σε υπογλυκαιμία. Επιπροσθέτως σχετίζεται με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Τέτοιοι ασθενείς θα πρέπει να υποβληθούν σε καρδιολογικό έλεγχο πριν ξεκινήσουν εντατικά προγράμματα ασκήσεις.

33 Ορθοστατική υπόταση Πτώση της Συστολικής ΑΠ 20 mmhg ή και της Διαστολικής ΑΠ 5-10 mmhg Προχωρημένα στάδια ΔΝΑΝΣ Συνήθως ασυμπτωματική Αδυναμία, ζάλη, διαταραχές όρασης, συγκοπτικά επεισόδια Διαφορική διάγνωση από υπογλυκαιμία

34 Αγγειακές διαταραχές σε ΔΝΑΝΣΚ Αυξημένη φλεβική κυκλοφορία άκρο θερμό Διάνοιξη αρτηριοφλεβικών αναστομώσεων και οιδηματώδεις φλέβες Αυξημένη φλεβική πίεση και οίδημα Απώλεια των δερματικών αγγειοκινητικών ανακλαστικών ως απάντηση σε θερμικά ερεθίσματα και τραυματισμούς Απώλεια του αρτηριοφλεβικού ανακλαστικού με οίδημα και βλάβη των μικρών αγγείων αυξημένη διαβατότητα τριχοειδών Mοnckeberg sclerosis

35 Διαβητική νευροπάθεια Α.Ν.Σ. και άτονο έλκος Βλάβη συμπαθητικού Ν.Σ. Πόδια ξηρά λόγω έλλειψης εφίδρωσης σχάσεις δέρματος Διαταραχές κυκλοφορίας αίματος διάταση φλεβών, διάνοιξη αρτηριοφλεβικών αναστομώσεων, άκρο θερμό

36 Παθοφυσιολογία Διαστολικής ΚΑ Μείωση ελαστικών ιδιοτήτων μυοκαρδίου Διαταραχή ενεργού χάλασης μυοκαρδίου κατά την διαστολή Αυξημένες πιέσεις πλήρωσης Μειωμένη αντοχή στην άσκηση Μικρή περαιτέρω αύξηση στον EDV, πιθανόν να οδηγήσει σε πνευμονικό οίδημα

37 Left Ventricular Systolic and Diastolic Function in Normotensive Type 1 Diabetic Patients With or Without Autonomic Neuropathy T. Didangelos et al, Diabetes Care 26: , 2003

38 Συσχέτιση αριθμού παθολογικών ΚΑΔ με τις διαστολικές παραμέτρους r p Peak emptying rate (EDV/sec) Peak filling rate (EDV/sec) First third filling fraction (%SV) Time to peak filling (msec) < < = <0.05 r, μη παραμετρικός συντελεστής συσχέτισης, Spearman

39 Ιστικό Doppler και ΔΝΑΝΣΚ 2,5 2 1,5 * *,# ΚΑΝ+ ΚΑΝ- 1 * Control 0, =E/A, 2=E, 3=A, Em/Am=4. *,p<0,05 vs control, #, p,0.05 vs KAN+ και ΚΑΝ- Τ.D.Karamitsos et al. Diabetes Care 2008,31:

40 Καρδιακή λειτουργία σε ΣΔ τύπου 2 No of tests <2 >=2 P (Mann-Whitney) No of patients Systolic EF% , ns Diastolic AV (%) * PFR (EDV/sec) , ns 1/3 FF (%SV) , ns TPF/FT (%) T. Didangelos et al, Diabetes Vol. 50, Suppl. 2, June 2001

41 pg/ml Συσχέτιση της δυσλειτουργίας του συμπαθητικού με διαταραχές των εφεδρειών της στεφανιαίας κυκλοφορίας και διαστολικής δυσλειτουργίας 11 C-HED Retention Deficits (%) Myocardial Blood flow Reserve E/A ratio * E A Norepinephrine response to CPT * Control Diabetic Microangiopathy Control Diabetic DMA+ control Pop-Busui et al., JACC 2004; 44:

42 Aortic distensibility is reduced in subjects with type 2 diabetes and cardiac autonomic neuropathy N. Tentolouris et al Eur J Clin Invest Dec;33(12): Aortic Elastic Properties Are Related to Left Ventricular Diastolic Function in Patients with Type 1 Diabetes Mellitus. Karamitsos TD et al. Cardiology Aug 14;109(2):99-104

43 Άλλες μελέτες Abnormal left ventricular torsion and cardiac autonomic dysfunction in subjects with type 1 diabetes mellitus M E T A B O L I S M C L I N I C A L A N D E X P E R I M E N T A L ( ) Autonomic neuropathy predisposes to rosiglitazoneinduced vascular leakage in insulin-treated patients with type 2diabetes: a randomised, controlled trialon thiazolidinedione-induced vascular leakage Diabetologia (2010) 53:

44 Μελέτη Proactive Lancet 2005; 366:

45 Pioglitazone Use and Heart Failure in Patients With Type 2 Diabetes and Preexisting Cardiovascular Disease Data from the PROactive Study (PROactive 08) 149 [5.7%] vs. 108 [4.1%] patients, respectively; HR 1.41 [95% CI ]; P = Diabetes Care 30: , 2007

46 Παθογένεια Διαβητικής Νευροπάθειας

47 Prevention of Autonomic Neuropathy Randomized Clinical Trials of Intensive Diabetes Therapy Trial n Duration HbA 1c [%] Cardiovascular [years] CT vs IT Autonomic Neuropathy Type 1 Diabetes DCCT 1441 up to vs 7.2 Improvement SDIS vs 7.2 n.a. Oslo Study 45 8 n.a. n.a. Type 2 Diabetes UKPDS 3867 up to vs 7.0 No effect Kumamoto Study vs 7.1 No effect Steno Type 2 Study vs 7.6 Improvement VA CSDM vs 7.4 No effect n.a. = not available

48 The effect of intensive diabetes treatment on resting heart rate in type 1 diabetes: the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study The lower Resting Heart Rate with intensive therapy may explain, in part, its effect in reducing cardiovascular disease, recently demonstrated in type 1 diabetes. Diabetes Care In Press, published online April 27, 2007

49 Effect of Lifestyle Intervention on Heart Rate Variability over 4 Years Diabetes Prevention Program (DPP) Carnethon et al., Diabetes Care 2006; 29: 914-9

50 LN Cumulative HF-Band Spectral Power 8,0 7,5 7,0 6,5 6,0 5,5 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 Βελτίωση παρασυμπαθητικού και ικανότητας άσκησης μετά από 12 Weeks άσκησης σε πρώϊμη ΚAN p=0.016 p=0.048 Training (12 Week) No CAN (n=8) Early CAN (n=8) Severe CAN (n=6) Training withdrawal p=0.008 Baseline Post Final training assessment Exercise Capacity (Watt) p=0.001 p=0.001 Training (12 Week) No CAN (n=8) Early CAN (n=8) Severe CAN (n=6) Training withdrawal Baseline Post Final training assessment Howorka et al., Cardiovasc Res, 1997

51 Heart rate variability modifications following exercise training in type 2 diabetic patients with definite cardiac autonomic neuropathy 17 ΣΔΤ2 με ΔΝΑΝΣ και 15 ΣΔΤ2 χωρίς Αεροβική άσκηση 3/εβδ Βελτίωση στατιστικών δεικτών HRV μετά 6 μήνες Βελτίωση Υψηλής Συχνότητας (HF) φασματικής ανάλυσης HRV Pagkalos M et al Br J Sports Med Jan;42(1):47-54

52 Μελέτη STENO-2. Θεραπευτικοί στόχοι ομάδας εντατικής παρακολούθησης Δίαιτα και άσκηση HbA1c < 6.5% Αντιμετώπιση υπέρτασης. ΑΠ < 130/80 mmhg. 1η επιλογή ΑΜΕΑ Μικρολευκωματουρία: Προσθήκη ΑΜΕΑ ή ΑΤ1 αποκλειστές ανεξαρτήτως ΑΠ Δυσλιπιδαιμία: Ατορβαστατίνη για αυξ. Χολ. ή μικτή υπερλιπιδαιμία, φιμπράτες για αυξ. Τριγλ. Διακοπή καπνίσματος Χορήγηση ασπιρίνης

53 Steno-2. Σχετικός κίνδυνος εμφάνισης επιπλοκών ΣΔ Επιπλοκή Σχετικός κίνδυνος (95% CI) Τιμή P Νεφροπάθεια 0,39 (0,17-0,87) 0,003 Αμφιβληστροειδοπάθεια Νευροπάθεια αυτονόμου ΝΣ Περιφερική νευροπάθεια 0,42 (0,21-0,86) 0,02 0,37 (0,18-0,79) 0,002 1,09 (0,54-2,22) 0,66 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 Εντατικοποιημένη θεραπεία Συμβατική θεραπεία

54 Steno-2. Number needed to treat (ΝΝΤ) Αριθμός ασθενών με ΣΔ τύπου 2 και μικρολευκωματουρία που είναι απαραίτητο να θεραπευθεί για 13 χρόνια για να αποφευχθεί ένας Θάνατος 5 ασθενείς Καρδιαγγειακός θάνατος 8 ασθενείς Μείζον καρδιαγγειακό επεισόδιο 3 ασθενείς Εξέλιξη σε νεφροπάθεια 5 ασθενείς Αιμοκάθαρση 16 ασθενείς Θεραπεία αμφ/θειας με laser 7 ασθενείς Gaede et al, N Engl J Med 2008;358:580-91

55 D. Ziegler et al. Effect of glycaemic control on myocardial sympathetic innervation assessed by [123I]metaiodobenzylguanidine scintigraphy: a 4-year prospective study in IDDM patients. Diabetologia 1998; 41:

56 Exercise LVEF (%) Επίδραση ARI on Left VentricularEjection Fraction (LVEF) κατά την διάρκεια άσκησης 75 Zopolrestat n=45 Placebo (n=21) P= Week Johnson et al., Diabetes Care, 2004; 27:

57 Επίδραση της τολρεστάτης στο Μέσο Ανυσματικό Δείκτη (MCR) Journal of Diabetes and its Complications 1998; 12 : , Diabetes Research and Clinical Practice, 42; 55-63, 1998.

58 Επίδραση της κιναπρίλης στον Μέσο Ανυσματικό Δείκτη (MCR) Ελληνική Ιατρική 66, 2 : , 2000

59 Επίδραση της κιναπρίλης ή της τολρεστάτης στην μεταβλητότητα της καρδιακής συχνότητας σε ασθενείς με ΔΝΑΝΣ Diabetes Care 20 (3) : , 1997 Clinical Drug Investigation 15 (2) : , 1998

60 MCR Effect of ACE-I, ARB or Both on HRV after 1 Year in Diabetic CAN Mean circular resultant (MCR) 50 Q = Quinapril; L = Losartan; *p< * * * 10 Baseline 0 Q L Q+L 1 Year Didangelos et al., J Diab Comp 2006; 20: 1-7

61 1/3 FF (% LVSV) Effect of ACE-I, ARB or Both on First Third Filling Fraction after 1 Year Q = Quinapril; L = Losartan; *p<0.05 * * * 10 0 Q L Q+L Baseline 1 Year Didangelos et al., J Diab Comp 2006; 20: 1-7

62 Metoprolol improves HRV and QTc in Type 1 diabetic patients with albuminuria treated with ACE inhibitors Crossover study; n=20; 100 mg/day over 6 weeks HF Power QTc Interval 7 * 440 * Placebo Metoprolol *p< Ebbehoj et al., Diabetologia 2002; 45: Ebbehoj et al., Diabetologia 2004; 47:

63 Συμπεράσματα Η νευροπάθεια του ΑΝΣ είναι πρώιμη διαταραχή στην διάρκεια του ΣΔ Η εξέταση της λειτουργίας του ΑΝΣ μπορεί να μας προσφέρει χρήσιμες πληροφορίες στην καθ ημέρα κλινική πράξη Αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα από το καρδιαγγειακό σύστημα Ο άριστος μεταβολικός έλεγχος προλαμβάνει την εμφάνιση και καθυστερεί την εξέλιξη της ΔΝΑΝΣΚ Η χορήγηση α-μεα πιθανόν να αποτελεί την σύγχρονη και διαθέσιμη θεραπευτική πρόταση. Επίσης, η χορήγηση νεότερων β-blockers μπορεί να είναι ωφέλιμη