ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΘΕΤΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΤΜΗΜΑ ΧΗΜΕΙΑΣ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΘΕΤΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΤΜΗΜΑ ΧΗΜΕΙΑΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΣΤΗ ΧΗΜΕΙΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗ «ΟΡΓΑΝΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ-ΦΥΣΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΚΑΙ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ» ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΕΚΛΕΚΤΙΚΗ ΑΝΑΓΩΓΗ ΑΖΙΝΩΝ ΣΤΙΣ ΑΝΤΙΣΤΟΙΧΕΣ ΥΔΡΑΖΟΝΕΣ ΚΑΤΑΛΥΟΜΕΝΗ ΑΠΟ ΝΑΝΟΣΩΜΑΤΙΔΙΑ ΑΡΓΥΡΟΥ ΣΕ ΜΕΣΟΠΟΡΩΔΕΣ SiO 2 ΠΑΡΟΥΣΙΑ NaBH 4 ΕΥΑΓΓΕΛΙΑ ΧΑΡΙΣΤΟΥΔΗ, ΧΗΜΙΚΟΣ ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ: ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΛΥΚΑΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2016

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΘΕΤΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΤΜΗΜΑ ΧΗΜΕΙΑΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΣΤΗΧΗΜΕΙΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗ «ΟΡΓΑΝΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ-ΦΥΣΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΚΑΙ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ» ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΕΚΛΕΚΤΙΚΗ ΑΝΑΓΩΓΗ ΑΖΙΝΩΝ ΣΤΙΣ ΑΝΤΙΣΤΟΙΧΕΣ ΥΔΡΑΖΟΝΕΣ ΚΑΤΑΛΥΟΜΕΝΗ ΑΠΟ ΝΑΝΟΣΩΜΑΤΙΔΙΑ ΑΡΓΥΡΟΥ ΣΕ ΜΕΣΟΠΟΡΩΔΕΣ SiO 2 ΠΑΡΟΥΣΙΑ NaBH 4 ΕΥΑΓΓΕΛΙΑ ΧΑΡΙΣΤΟΥΔΗ, ΧΗΜΙΚΟΣ ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ: ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΛΥΚΑΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2016

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΘΕΤΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΤΜΗΜΑ ΧΗΜΕΙΑΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΣΤΗΧΗΜΕΙΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗ «ΟΡΓΑΝΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ-ΦΥΣΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΚΑΙ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ» ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΕΚΛΕΚΤΙΚΗ ΑΝΑΓΩΓΗ ΑΖΙΝΩΝ ΣΤΙΣ ΑΝΤΙΣΤΟΙΧΕΣ ΥΔΡΑΖΟΝΕΣ ΚΑΤΑΛΥΟΜΕΝΗ ΑΠΟ ΝΑΝΟΣΩΜΑΤΙΔΙΑ ΑΡΓΥΡΟΥ ΣΕ ΜΕΣΟΠΟΡΩΔΕΣ SiO 2 ΠΑΡΟΥΣΙΑ NaBH 4 ΕΥΑΓΓΕΛΙΑ ΧΑΡΙΣΤΟΥΔΗ, ΧΗΜΙΚΟΣ Εκπονήθηκε στο Εργαστήριο Οργανικής Χημείας του Τομέα Οργανικής Χημείας και Βιοχημείαςτου Τμήματος Χημείας του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Επίκ. ΚαθηγητήςΙΩΑΝΝΗΣ ΛΥΚΑΚΗΣ- Επιβλέπων Καθηγητής Καθηγητής ΚΩΝ/ΝΟΣ ΛΙΤΙΝΑΣ-Μέλος εξεταστικής επιτροπής Αν. Καθηγητής ΚΩΝ/ΝΟΣ ΤΡΙΑΝΤΑΦΥΛΛΙΔΗΣ- Μέλος εξεταστικής επιτροπής Η τριμελής εξεταστική επιτροπή που ορίστηκε σύμφωνα με την απόφαση της Γ.Σ.Ε.Σ. του Τμήματος στη συνεδρίασή της αριθμ. 298/24-10-2016, για την κρίση της Μεταπτυχιακής Διπλωματικής Εργασίας της Ευαγγελίας Χαριστούδη, Χημικού, συνήλθε σε συνεδρίαση στο Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης την 11/11/2016, όπου παρακολούθησε την υποστήριξη της εργασίας με τίτλο «Εκλεκτική Αναγωγή Αζινών Στις Αντίστοιχες Υδραζόνες Καταλυόμενη Από Νανοσωματίδια Αργύρου Σε Μεσοπορώδες SiO 2 Παρουσία NaBH 4» και την ενέκρινε με βαθμό δέκα (10).

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Αρχικά θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά τον Επιβλέποντα Καθηγητή μου κ. Ι. Λυκάκη για τη συνεχή παρακολούθηση και ενθάρρυνση κατά τη διάρκεια της παρούσας μεταπτυχιακής εργασίας. Επίσης ευχαριστώ τον Καθηγητή κ. Κ. Λίτινα και τον Αναπληρωτή Καθηγητή κ. Κ. Τριανταφυλλίδη που δέχτηκαν να συμμετάσχουν στην τριμελή επιτροπή της παρούσας μεταπτυχιακής εργασίας. Ευχαριστώ το Τμήμα Χημείας του Αριστοτέλειου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης για την υλικοτεχνική υποστήριξη μέσω του γενικού μεταπτυχιακού προγράμματος αλλά και όλα τα μέλη τα οποία το αποτελούν. Ευχαριστώ τον Αναπληρωτή Καθηγητή κ. Κ. Τριανταφυλλίδη καθώς και τον υποψήφιο διδάκτορα Ι. Χαριστείδη για τη συνεργασία που είχαμε στη σύνθεση των υλικών νανοσωματιδίων αργύρου. Ευχαριστώ τον Επίκουρο Καθηγητή κ. Γ. Κωστάκη και την ερευνητική του ομάδα του Τμήματος Χημείας του Πανεπιστημίου του Sussex στο Ηνωμένο Βασίλειο για τα κρυσταλλογραφικά δεδομένα των πυραζολίων. Επιπλέον θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά τον Μεταδιδακτορικό Ερευνητή Μ. Καλλιτσάκη για την πολύτιμη βοήθεια του στα πρώτα μου βήματα στο εργαστήριο καθώς και τους υποψήφιους διδάκτορες και προπτυχιακούς φοιτητές για το ευχάριστο, χαρούμενο και φιλικό περιβάλλον του εργαστηρίου. Τέλος θα ήθελα να ευχαριστήσω τον αδερφό μου για την αμέριστη ηθική υποστήριξη και εμπιστοσύνη που έδειξε στο πρόσωπό μου όλα αυτά τα χρόνια.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Στην παρούσα μεταπτυχιακή εργασία αναπτύσσεται η εκλεκτική αναγωγή των 1,2- διϋποκατεστημένων αζινών καταλυόμενη από νανοσωματίδια αργύρου σε μεσοπορώδες SiO2 με χρήση βοροϋδριδίου του νατρίου ως αναγωγικού αντιδραστηρίου. Οι υδραζόνες συντίθενται σε ποσοτικές αποδόσεις με χρήση του καταλύτη αργύρου 30% Ag/HMS (amines). Παράλληλα, στη συγκεκριμένη αντίδραση αναγωγής πραγματοποιούνται κινητικές μελέτες οι οποίες επιβεβαιώνουν την καλύτερη δραστικότητα του καταλύτη 30% Ag/HMS (amines). Τέλος, περιγράφονται οι αντιδράσεις 1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης των αζομεθινο-ιμινών που παρασκευάζονται in situ από τις αντίστοιχες υδραζόνες με διάφορα νιτροστυρένια με στόχο τη regio-εκλεκτική σύνθεση 1,3,5-τριϋποκατεστημένων πυραζολικών παραγώγων.

SUMMARY In this study, is developed the selective reduction of 1,2-disubstituted azines catalyzed by silver nanoparticles on mesoporous SiO2 using sodium borohydride as reducing agent. The hydrazones synthesized in quantitative yields using the 30% Ag/HMS silver catalyst (amines). Furthermore, in this reduction reaction is conducted kinetic studies which confirm the better activity of the catalyst 30% Ag/HMS (amines). Lastly, are described the reactions of 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine-imines prepared in situ from the corresponding hydrazones with various nitrostyrene aiming the regio-selective synthesis of 1,3,5-trisubstituted pyrazole derivatives.

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ 1 1.1. Αναγωγικά μέσα χωρίς μέταλλα και καταλύτες 2 1.1.1. NaBH4, NH3BH3, LiAlH4, NMe2. BH3, Mg-MeOH, ιμιδαζολιδίνη, βενζοθειαζολίνη 2 1.2. Κατάλυση με μέταλλα μετάπτωσης 8 1.2.1. Οξέα κατά Lewis 8 1.2.2. Μέταλλα μετάπτωσης 9 1.2.3. Νανοσωματίδια (NPs) 21 1.3. Οργανοκατάλυση 24 1.3.1. Παράγωγα φωσφορικού οξέος (εστέρας του Hantzsch ως πηγή υδρογόνου) 24 1.3.2. Παράγωγα αμινοξέων (τριχλωροσιλάνιο ως πηγή υδρογόνου) 26 1.3.3. Πολυμεθυλοϋδροσιλοξάνια (PMHS) 29 1.4. Σύνθεση Πυραζολίων 30 1.5. ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ 35 2. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ-ΣΥΖΗΤΗΣΗ 36 2.1. Σύνθεση Αζινών 36 2.2. Καταλυτική αναγωγή αζινών στις αντίστοιχες υδραζόνες 39 2.3. Κινητική μελέτη αντιδράσεων αναγωγής της p-διμεθυλο-διβενζυλιδενο υδραζίνης με διάφορους καταλύτες αργύρου 53 2.4. Συνθετική εφαρμογή της καταλυτικής αναγωγής στο σχηματισμό 1,3,5- τριϋποκατεστημένων πυραζολίων 54 2.5. Συμπεράσματα 57 3. ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 59 3.1. Όργανα, Διατάξεις και Γενικές Πειραματικές Τεχνικές 59 3.2. Γενική Μεθοδολογία Σύνθεσης Υποκατεστημένων Αζινών 59 3.3. Γενική Μεθοδολογία Αναγωγής Υποκατεστημένων Αζινών με NaBH4 Καταλυόμενων από Νανοσωματίδα Ag/HMS 60 3.4. Γενική Μεθοδολογία Σύνθεσης 1,3,5-τριϋποκατεστημένων Πυραζολίων 60 3.5. Παρασκευή υποστηριγμένων καταλυτών αργύρου 60 3.6. Παρασκευή υποστηριγμένων καταλυτών αργύρου με τη μέθοδο του υγρού εμποτισμού 61 3.7. Παρασκευή υποστηριγμένων καταλυτών αργύρου με τη μέθοδο των αμινών 61 3.8. Χαρακτηρισμός Υποστηριγμένων Καταλυτών Αργύρου 62 3.9. Ποροσιμετρία αζώτου 62 3.10. Υπολογισμός μεγέθους κρυσταλλιτών 64 3.11. Μορφολογία καταλυτών αργύρου 65 3.12. Φασματοσκοπικά Δεδομένα ( 1 H-NMR και 13 C-NMR) 69 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 89 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 92

ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ aryl Å atm Ar t Bu Bn n Bu BMIM bar BArF BJH BET o C αρυλο- Άνγκστρομ ατμόσφαιρα αρύλιο tert-βουτυλοβενζυλοβουτυλο- 1-βουτυλο-3-μεθυλοϊμιδαζόλιο πίεση τετράκις [3,5-δις (τριφθορομεθυλο)φαινυλο] βορικό άλας Ανάλυση Μεγέθους Πόρων και Όγκου Ανάλυση Επιφάνειας βαθμός Κελσίου calcined cm εκατοστό DACH trans-1,2-διαμινοκυκλοεξάνιο DMPS-H 2,3-διμερκαπτο-1-προπανιο-σουλφονικό οξύ DCM διχλωρομεθάνιο DABCO 1,4-διαζα-δικυκλο [2.2.2] οκτάνιο d διπλή κορυφή dd διπλή διπλών Et αιθυλοee εναντιομερική περίσσεια 1-[2-(1,2,4,5,6,7-εξαϋδροινδενο-1-ιδ-2- (EBTHI)TiF2 υλο)αιθυλο]-4,5,6,7-τετραϋδρο-2η-ινδεν-2- ίδιο eq ισοδύναμο excess περίσσεια EG αιθυλενογλυκόλη Et αίθυλο- EI-MS ηλεκτρονιακός ιονισμός-φασματοσκοπία μαζών ESI-MS ιονισμός με ηλεκτροψεκασμόφασματοσκοπία μαζών FLP σύνδεση ισχυρού οξέος και βάσης κατά Lewis grinding μηχανική ανάδευση σε μύλο g γραμμάριο h ώρα HMS εξαγωνική μεσοπορώδη σίλικα HAS μεγάλη επιφάνεια HRMS υψηλή ανάλυση-φασματοσκοπία μαζών h, k, l δείκτες Miller κρυσταλλογραφικών επιπέδων J σταθερά σύζευξης σε Hz

LC-MS υγρή χρωματογραφία-φασματοσκοπία μαζών min λεπτό Me μεθυλο- MS μοριακά κόσκινα mg μιλιγραμμάριο ml μιλιλίτρο mw μικροκυματική ακτινοβολία mol γραμμομοριακή ποσότητα MCR αντίδραση πολλών συστατικών m πολλαπλή κορυφή/μεταυποκατάσταση/μέτρο NMR φασματοσκοπία πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού nm νανόμετρο OTf τριφλική- Ph φαινυλο- PMP p-μεθοξυφαινυλο PTSA p-τολουολο-σουλφονικό οξύ i Pr ισοπροπυλο- PMHS πολυμεθυλοϋδροσιλοξάνιο p- παρα-υποκατάσταση n-pent πεντανο- P/Po σχετική πίεση q τετραπλή κορυφή r.t. θερμοκρασία δωματίου (R)-BINAP σύμπλοκο διφωσφίνης (R)-(-)-5,5 -δις[δι(3,5-δι-tert-βουτυλο-4- (R)-(-)-DTBM-SEGPHOS μεθοξυφαινυλο)φωσφινο]-4,4 -δι-1,3- βενζοδιοξόλη Red ανηγμένο (R,R)-f-binaphane σύμπλοκο διφωσφίνης reflux θέρμανση με κατακόρυφο ψυκτήρα επαναρροής (S)-SEGPHOS (S)-(-)-5,5 -δις(διφαινυλοφωσφινο)-4,4 -δι- 1,3-βενζοδιοξόλη (S)-binapine σύμπλοκο διφωσφίνης s απλή κορυφή SEM ηλεκτρονική μικροσκοπία σάρωσης THF τετραϋδροφουράνιο Ts τοζυλο- TFA τριφθοροξικό οξύ TMDS 1,1,3,3-τετραμεθυλο-δισιλοξάνιο TFE τετραφθοροαιθυλένιο TsDPEN διφαινυλο-αιθυλενοδιαμίνη TLC χρωματογραφία λεπτής στοιβάδας TEM ηλεκτρονική μικροσκοπία διέλευσης

t wet w/w w/v XRD τριπλή κορυφή υγρός εμποτισμός περιεκτικότητα κατά βάρος περιεκτικότητα κατά όγκο περίθλαση ακτίνων-χ

1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι ιμίνες είναι οργανικές ενώσεις οι οποίες έχουν γενικό τύπο R RC=NR, όπου R, R και R μπορεί να είναι άτομα υδρογόνου, ομάδες αλκυλίου ή αρυλίου. Εάν το R είναι αλκυλ- ή αρυλ- ομάδα (όχι υδρογόνο), τότε η ιμίνη είναι γνωστή ως βάση του Schiff, και ονομάστηκε με την ανακάλυψή της το 1864 από τον Hugo Schiff. Οι ενώσεις αυτές είναι σημαντικά ενδιάμεσα στη σύνθεση διαφόρων βιολογικών Ν-ετεροκυκλικών ενώσεων και σε συνθετικές βιομηχανικές διεργασίες. Η σύνθεσή τους προέρχεται από την αντίδραση καρβονυλικών ενώσεων με πρωτοταγείς αμίνες (Σχήμα 1). [1] Σχήμα 1 Σύνθεση ιμινών από καρβονυλικές ενώσεις και πρωτοταγείς αμίνες. Το ενδιαφέρον έχει στραφεί στην αναγωγή των ιμινών προς τις αντίστοιχες χειρόμορφες αμίνες οι οποίες αποτελούν τον πυρήνα της δομής δεκάδων χιλιάδων φυσικών προϊόντων και συνθετικών ενώσεων όπως τα φυτοφάρμακα και τα αγροχημικά προϊόντα. Γενικά, έχουν αναφερθεί διάφορες μέθοδοι αναγωγής όπως είναι η υδρογόνωση με H2, η μεταφορά υδρογόνου, η υδροβορίωση με βοροϋδρίδια, η υδροσιλυλίωση, η βιοκαταλυτική αναγωγή με τη χρήση ενζύμων καθώς και οι μεταλλο- και οργανοκαταλυτικές μέθοδοι αναγωγής. Ωστόσο, η δυσκολία αναγωγής των ιμινών, οφείλεται στους εξής παράγοντες: Πρώτον, οι ιμίνες είναι ευαίσθητες στην υδρόλυση. Δεύτερον, η παρουσία των Ε- και Ζ- ισομερών καθώς και της εναμίνης μπορεί να παρεμποδίσει την εκλεκτική αναγωγή. Τρίτον, η ιμίνη, το προϊόν της αντίστοιχης αμίνης, όπως και το παραπροϊόν λόγω υδρόλυσης (αλδεΰδη) μπορεί να καταστρέψουν τον καταλύτη. [2] 1

1.1. Αναγωγικά μέσα χωρίς μέταλλα και καταλύτες Οι συγκεκριμένες μέθοδοι αναγωγής αποτελούν οικολογικές, εκλεκτικές και απλές στο χειρισμό αντιδράσεις. Παραδείγματα τέτοιων αντιδράσεων παρουσιάζονται παρακάτω: 1.1.1. NaBH4, NH3BH3, LiAlH4, NMe2. BH3, Mg-MeOH, ιμιδαζολιδίνη, βενζοθειαζολίνη NaBH4 Τα υδροβοράνια όπως είναι το βοροϋδρίδιο του νατρίου που είναι ένα φθηνό, εύκολο στο χειρισμό και φιλικό προς το περιβάλλον αναγωγικό μέσο, έχει χρησιμοποιηθεί τόσο στην αναγωγή αλδεϋδών, κετονών και χλωριδίων του οξέος όσο και στην αναγωγή διαφόρων ιμινών λόγω της χημειοεκλεκτικότητας που παρουσιάζει. [3] Η χημειοεκλεκτική αναγωγή των ιμινών 1 προς τις αντίστοιχες αμίνες 2 παρουσία βοροϋδριδίου του νατρίου/βορικού οξέος χωρίς διαλύτη ολοκληρώθηκε μέσα σε 1 ώρα με εξαιρετικές αποδόσεις 97-99%. Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση των υποκαταστατών στην αναγωγή των ιμινών ενώ οι λειτουργικές ομάδες στα αρχικά υποστρώματα δεν επηρεάζονται από τις συνθήκες αναγωγής. Επίσης, η σειρά ανάμιξης των αντιδρώντων δεν είχε καμία επίδραση στο 2

ρυθμό της αναγωγής, στην απόδοση και στην καθαρότητα του προϊόντος. Τέλος, η παρουσία υγρασίας στον αέρα δεν επηρεάζει την αναγωγή. Η μέθοδος αυτή αποδείχθηκε ότι είναι καθαρή, γρήγορη και απλή διαδικασία για την αναγωγή ιμινών προς τις αντίστοιχες αμίνες σε σχεδόν ποσοτικές αποδόσεις (Σχήμα 2). [4] Σχήμα 2 Χημειοεκλεκτική αναγωγή ιμινών παρουσία NaBH 4/H 3BO 3 (1:1) χωρίς διαλύτες Μια άλλη περίπτωση αναγωγής διαφόρων ιμινών 3 προς τις αντίστοιχες αμίνες 4 πραγματοποιείται παρουσία βαροϋδριδίου του νατρίου, που ενεργοποιείται από διάφορα ανόργανα και οργανικά οξέα ως αναγωγικά μέσα χωρίς την παρουσία διαλύτη σε θερμοκρασία δωματίου. Η μεθοδολογία αυτή ήταν πολύ αποτελεσματική για την αναγωγή διαφόρων αλδιμινών και κετιμινών που φέρουν διαφορετικές λειτουργικές ομάδες σε εξαιρετικές αποδόσεις. Η απομόνωση των προϊόντων 4 χωρίς χρωματογραφικό διαχωρισμό και η χρήση φθηνών αντιδραστηρίων είναι τα σημαντικά πλεονεκτήματα της μεθόδου (Σχήμα 3). [5] Σχήμα 3 Χημειοεκλεκτική αναγωγή ιμινών χωρίς διαλύτες παρουσία στερεού οξέος που ενεργοποιείται από το NaBH 4. Αξίζει να τονισθεί ότι ενδιάμεσο στάδιο στη σύνθεση της (3S, 4S)-3-φαινυλο-4-υδροξυ- 1,2,3,4-τετραϋδροϊσοκινολίνης 7 είναι η αναγωγή της (-)-(1 S)-(E)-N-(1-φαινυλο-2-3

υδροξυμεθυλο)-3,4-διμεθοξυβενζυλιδενοϊμίνης 5 προς την αντίστοιχη αμίνη 6 παρουσία βοροϋδριδίου του νατρίου σε υψηλή απόδοση (Σχήμα 4). [6] Σχήμα 4 Αναγωγή της (-)-(1 S)-(E)-N-(1-φαινυλο-2-υδροξυμεθυλο)-3,4-διμεθοξυβενζυλιδενοϊμίνης παρουσία NaBH 4. Στην παρακάτω μέθοδο, οι ιμίνες 8 ανάγονται προς τις αντίστοιχες δευτεροταγείς αμίνες 9 παρουσία βοροϋδριδίου του νατρίου σε αλούμινα με λίγες σταγόνες μεθανόλης υπό μηχανική ανάδευση σε μύλο (grinding). Πρέπει να τονιστεί ότι απουσία αλούμινας η αντίδραση ήταν βραδεία και ανακτήθηκε σημαντική ποσότητα αναλλοίωτης πρώτης ύλης. Η αναγωγή των ιμινών με βοροϋδρίδιο του νατρίου/αλούμινα χωρίς διαλύτη είναι μια γρήγορη εκλεκτική και φιλική προς το περιβάλλον αντίδραση (Σχήμα 5). [7] Σχήμα 5 Αναγωγή ιμινών παρουσία NaBH 4/Al 2O 3 υπό συνθήκες χωρίς διαλύτη. NH3BH3 Η αναγωγή των p-υποκατεστημένων Ν-βενζυλιδενο-ιμινών 10 παρουσία βοροϋδριδίου του αμμωνίου, σε διαλύτη τετραϋδροφουράνιο με θέρμανση στους 60 o C οδήγησε στη σύνθεση των αντίστοιχων αμινών 11 σε ποσοτικές αποδόσεις. Από την άλλη μεριά, οι αλκυλοϊμίνες αντέδρασαν βραδύτερα και έδωσαν συγκριτικά χαμηλότερες αποδόσεις (Σχήμα 6). [8] 4

Σχήμα 6 Αναγωγή ιμινών παρουσία H 3B-NH 3. Mg-MeOH Στη βιβλιογραφία οι υποκατεστημένες αζίνες 12 έχουν μελετηθεί επιτυχώς ως προς την αναγωγή τους σε θερμοκρασία δωματίου με χρήση του μαγνησίου σε μεθανόλη σε περίσσεια (10 ή 15 eq.) και έδωσαν τα αντίστοιχα παράγωγα πλήρους αναγωγής 13 σε πολύ καλές αποδόσεις 70-90% (Σχήμα 43) [9]. Η αναγωγή των υδραζονών 14 προς τα αντίστοιχα ανηγμένα προϊόντα 15 εξετάστηκε παρουσία μαγνησίου-μεθανόλης σε θερμοκρασία περιβάλλοντος σε πολύ καλές αποδόσεις 70-90%. Πιο αναλυτικά, οι υποκατεστημένες τοσυλοϋδραζόνες 14 ανήχθησαν με χρήση 5 eq. μαγνησίου σε μεθανόλη σε θερμοκρασία δωματίου και έδωσαν υψηλές αποδόσεις 84-89%. Η τοζυλομάδα παρέμεινε ανέπαφη χρησιμοποιώντας υψηλότερες γραμμομοριακές αναλογίες υποστρώματος/μαγνησίου και μεγαλύτερους χρόνους αντίδρασης, παρόλο που το μαγνήσιο σε μεθανόλη έχει αναφερθεί ως κατάλληλο αντιδραστήριο για την αποπροστασία τους (Σχήμα 7). [9] Σχήμα 7 Αναγωγή αζινών και υδραζονών παρουσία Mg-MeOH. 5

NMe2. BH3 Η αναγωγή των υδραζονών 16 παρουσία βοροϋδριδίου της διμεθυλαμίνης και αερίου υδροχλωρίου σε τολουόλιο οδήγησε στο σχηματισμό των αντίστοιχων Ν,Ν-διμεθυλο-Ν υποκατεστημένων υδροχλωρικών υδραζινών 17 εντός 30 λεπτών και σε πολύ υψηλές αποδόσεις. Γενικά, υδραζόνες που προέρχονται από τις αντίστοιχες αλδεΰδες ή κετόνες, που περιέχουν υποκαταστάτες δέκτες ή δότες ηλεκτρονίων η πιο παρεμποδισμένες ομάδες και διαφορετικές Ν- υποκατεστημένες υδραζόνες μετατράπηκαν στα αντίστοιχα προϊόντα αναγωγής με πολύ μεγάλες αποδόσεις 82-98% (Σχήμα 8). [10] Σχήμα 8 Αναγωγή υδραζονών παρουσία NMe 2. BH 3/HCl. LiAlH4 Στάδιο κλειδί στη σύνθεση αναλόγων της ασπιδοσπερμιδίνης 18 η οποία παρουσιάζει αντικαρκινικές ιδιότητες είναι η αναγωγή της ιμίνης 19 προς την αντίστοιχη αμίνη 20 παρουσία λιθιοαργιλιοϋδριδίου/τριχλωριούχου αργιλίου (Σχήμα 9). [11] 6

Σχήμα 9 Αναγωγή ιμινών παρουσία LiAlH4/AlCl3. Ιμιδαζολιδίνη Οι μελέτες για ετεροκυκλικά παράγωγα ως αναγωγικά, έχουν προσελκύσει το ενδιαφέρον της Οργανικής Χημείας τα τελευταία χρόνια. Η αναγωγή Ν-τοζυλοϊμινών 21 προς τις αντίστοιχες αμίνες 22 παρουσία ιμιδαζολιδίνης, επιτεύχθηκε σε μίγμα διαλυτών ακετονιτριλίου/μεθανόλης και οι αποδόσεις ήταν >90%. Στην περίπτωση των Ν-φαινυλοϊμινών οι αντιδράσεις έλαβαν χώρα σε θερμοκρασία δωματίου, παρουσία υπερχλωρικού μαγνησίου και έδωσαν τα αντίστοιχα προϊόντα 16 σε αποδόσεις 46-87% ανάλογα με τα υποστρώματα (Σχήμα 10). [12] Σχήμα 10 Μεταφορά υδρογόνου ιμινών παρουσία ιμιδαζολιδίνης. 7

Βενζοθειαζολίνη Η υδρογόνωση των ιμινών 23 παρουσία βενζοθειαζολίνης οδήγησε στο σχηματισμό των αντίστοιχων αμίνων 24 σε καλές έως εξαιρετικές αποδόσεις. Πιο συγκεκριμένα, η αναγωγή αλδιμινών που φέρουν ποικίλους υποκαταστάτες (δότες ή δέκτες ηλεκτρονίων) οδήγησε σε υψηλές αποδόσεις (87-96%). Οι αλδιμίνες που προέρχονται από ετεροαρωματική αλδεΰδη, κινναμαλδεΰδη και αλειφατική αλδεΰδη έδωσαν τις αντίστοιχες αμίνες σε καλές αποδόσεις (60-79%). Η Ν-p-μεθοξυ-φαινυλο- αλλά και άλλες Ν-αρυλο- ιμίνες αποδείχθηκαν κατάλληλα υποστρώματα σχηματίζοντας τις αντίστοιχες αμίνες σε εξαιρετικές αποδόσεις (92-93%). Τέλος, αξίζει να σημειωθεί το γεγονός ότι, η βενζοθειαζολίνη με καρβοξυλομάδα αφαιρείται εύκολα από το μίγμα της αντίδρασης με έκπλυση με βασικά υδατικό διάλυμα (Σχήμα 11). [13] Σχήμα 11 Αναγωγή ιμινών παρουσία βενζοθειαζολίνης. 1.2. Κατάλυση με μέταλλα μετάπτωσης 1.2.1. Οξέα κατά Lewis Το 2006 ο Stephan και οι συνεργάτες του πραγματοποίησαν την πρώτη αναστρέψιμη ενεργοποίηση υδρογόνου απουσία μετάλλου με ενδομοριακή σύνδεση ισχυρού οξέος και βάσης κατά Lewis (FLPs). Δύο χρόνια μετά, το 2008, ο Klankermayer και οι συνεργάτες του μελέτησαν την πρώτη FLP που καταλύει την ασύμμετρη υδρογόνωση με χειρόμορφα διένια (Σχήμα 12). [14],[15] 8

Σχήμα 12 Καταλύτες από χειρόμορφα διένια. Πιο συγκεκριμένα, ο σχηματισμός των παραγώγων 27 επιτεύχθηκε σε πολύ καλές αποδόσεις και με υψηλές εναντιοεκλεκτικότητες. Πιο αναλυτικά, η εισαγωγή δότη ή δέκτη ηλεκτρονίων στην p- ή στην m-θέση του βενζολικού δακτυλίου είχε ως αποτέλεσμα την απομόνωση των επιθυμητών προϊόντων 28 σε εξαιρετικές αποδόσεις (91-99%) και εναντιοεκλεκτικότητες (82-89% ee). Επίσης, παράγωγα ιμινών που προέρχονται από κυκλικές κετόνες μπορούν να αναχθούν παρουσία του κατάλληλου χειρόμορφου διενίου 25 με ικανοποιητικές αποδόσεις (63-96%) και υψηλή εναντιοεκλεκτικότητα (79-88% ee) (Σχήμα 13). Αξίζει να σημειωθεί η παρουσία ομάδας αλκυνίου στο υπόστρωμα η οποία δεν ανάγεται με χρήση του ασύμμετρου καταλυτικού συστήματος. [14] Σχήμα 13 Ασύμμετρη υδρογόνωση ιμινών με χειρόμορφα διένια. 1.2.2. Μέταλλα μετάπτωσης Στη συγκεκριμένη ενότητα γίνεται αναφορά στα μέταλλα μεταπτώσεως Ti, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Ru, Rh, Pd, Ag, Re και Ir, τα οποία έχουν χρησιμοποιηθεί σε αντιδράσεις αναγωγής ιμινών. [1], [3], [15], [16] 9

Καταλύτης τιτανίου Πρόσφατα αναφέρθηκε ότι το (ΕΒΤΗΙ)TiF2, λειτουργεί ως προ-καταλύτης για την ασύμμετρη αναγωγή διαφόρων Ν-αλκυλοϊμινών 29 προς τις αντίστοιχες αμίνες 30 ανεξάρτητα από την αρχική αναλογία E/Z. Πιο συγκεκριμένα, οι Ν-αρυλοϊμίνες που προέρχονται από μη αρωματικές κετόνες ανάγονται με αξιοσημείωτες εναντιοεκλεκτικότητες και αποδόσεις (Σχήμα [16], [17] 14). Σχήμα 14 Αναγωγή Ν-αρυλο-ιμινών από μη αρωματικές κετόνες παρουσία καταλύτη τιτανίου. Καταλύτης σιδήρου Στην αντίδραση υδρογόνωσης των ιμινών 31 προς τις αμίνες 32 παρουσία του παραγώγου του φωσφορικού οξέος A και του καταλύτη σιδήρου B, υψηλή εναντιοεκλεκτικότητα παρατηρήθηκε για τις μη υποκατεστημένες και για m- και p-υποκατεστημένες 2-αρυλ-αιθυλαμίνες (88-96% (S) και απόδοση 60-90%). Επίσης, οι ετεροαρωματικές και οι Ν-ετεροαρυλο- υποκατεστημένες ιμίνες υδρογονώνονται με εξαιρετικές εναντιοεκλεκτικότητες 91-98% (S) και αποδόσεις 71-91%. Αντίστοιχα, για τα αλειφατικά υποστρώματα, τα προϊόντα 32 σχηματίστηκαν [15], [18] με χαμηλότερη εναντιοεκλεκτικότητα 67-83% (S) (Σχήμα 15). 10

Σχήμα 15 Ασύμμετρη υδρογόνωση Ν-αρυλο-ιμινών καταλυόμενη από σίδηρο. Η μετατροπή κυκλικών και άκυκλων ιμινών 33 προς τις αμίνες 34, πραγματοποιήθηκε στους 100 o C παρουσία του ιονικού συμπλόκου του σιδήρου C σε πολύ καλές αποδόσεις. Η υδρογόνωση των ιμινών σε νερό ως διαλύτη επιτεύχθηκε σε υψηλότερες αποδόσεις και μικρότερους χρόνους αντίδρασης σε σύγκριση με τη χρήση οργανικών διαλυτών (Σχήμα 16). [19] Σχήμα 16 Υδρογόνωση ιμινών παρουσία καταλύτη σιδήρου. Καταλύτης κοβαλτίου Πρόσφατα, μελετήθηκε η ασύμμετρη υδρογόνωση των ιμινών 35 παρουσία του καταλύτη κοβαλτίου, η οποία είχε ως αποτέλεσμα τη σύνθεση των αντίστοιχων αμινών 36 σε εξαιρετικές αποδόσεις και εναντιοεκλεκτικότητες. Ιμίνες με υποκαταστάτες p-cl, p-f, p-me στο δακτύλιο της βενζοφαινόνης και p-me στο βενζυλικό δακτύλιο έδωσαν τα υψηλότερα ποσοστά εναντιοεκλεκτικότητας (73-99% ee). Από την άλλη μεριά υποστρώματα με υποκαταστάτες δέκτες 11

ηλεκτρονίων, με ογκώδεις ομάδες ή συνδυασμό αυτών στο βενζυλικό δακτύλιο, οδήγησαν σε [3], [20] χαμηλότερες εναντιοεκλεκτικότητες (Σχήμα 17). Σχήμα 17 Ασύμμετρη υδρογόνωση ιμινών παρουσία Co2(CO)8/(R)-BINAP. Καταλύτης νικελίου Το 2015, ο Zhang και οι συνεργάτες του ανακάλυψαν την (S)-binapine (D), η οποία παρουσία του καταλύτη νικελίου συμβάλει στην ασύμμετρη αναγωγή των υδραζονών 37 προς τις αντίστοιχες υδραζίνες 38 σε πολύ καλές αποδόσεις και εναντιοεκλεκτικότητες. Ως πηγή υδρογόνου χρησιμοποιήθηκε το σύστημα φορμικού οξέος-τριαιθυλαμίνης. Τα σύμπλοκα διφωσφινών τα οποία είναι ισχυροί σ-δότες και περικλείουν ογκώδεις υποκαταστάτες και οι ασθενείς ελκτικές αλληλεπιδράσεις στην κατάλυση είναι σημαντικοί παράγοντες στην αναγωγική διαδικασία (Σχήμα 18). [21] 12

Σχήμα 18 Ασύμμετρη αναγωγή διαφόρων υδραζονών παρουσία μιας χειρόμορφης διφωσφίνης και ενός καταλύτη νικελίου. Καταλύτης χαλκού Η ασύμμετρη υδροσιλυλίωση διαφόρων ιμινών 39 προς τις αντίστοιχες αμίνες 40 παρουσία καταλύτη χαλκού και υποκαταστάτη (R)-(-)-DTBM-SEGPHOS έδωσε υψηλές αποδόσεις και εναντιοεκλεκτικότητες. Στις περιπτώσεις που η αλκυλομάδα συνδέεται με τον άνθρακα της ιμίνης, παρατηρήθηκαν υψηλές εναντιοκλεκτικότητες (94-99% ee). Τέλος, τα αποτελέσματα των τριϋποκατεστημένων παραγώγων ιμίνης, έδειξαν ότι τα ηλεκτρονικά φαινόμενα δεν επηρεάζουν σημαντικά τις αποδόσεις (94-98%) και τις εναντιοεκλεκτικότητες (94-97% ee) (Σχήμα 19). [22] 13

Σχήμα 19 Ασύμμετρη υδροσιλυλίωση παραγώγων της ιμίνης παρουσία (R)-DTBM SEGPHOS και καταλύτη χαλκού. Καταλύτης ψευδαργύρου Επίσης, η χρησιμότητα των καταλυτών [Zn-diamine] μελετήθηκε στην εναντιοεκλεκτική υδροσιλυλίωση των ιμινών 41, η οποία οδήγησε στο σχηματισμό των αντίστοιχων αμινών 42 σε πολύ καλές αποδόσεις και εναντιοεκλεκτικότητες. Τα ligand του καταλύτη μπορεί να αποτελούν άκυκλα trans-1,2-διαμινοκυκλοεξάνια παράγωγα όπως είναι το διβενζυλο-trans-1,2- διαμινοκυκλοεξάνιο και το διμεθοξυ- παράγωγό του ή χειρόμορφα παράγωγα παρακυκλοφανίων. Παρατηρήθηκε ότι η προσθήκη μεθοξυ- ομάδων ή η μακροκυκλική δομή τους, σταθεροποιούν τη δομή του συμπλόκου ψευδαργύρου και βελτιώνουν την εκλεκτικότητα της αντίδρασης. Η απόδοση αυξάνεται σημαντικά με τη χρήση μίγματος μεθανόλης-τολουολίου αντί για τολουόλιο, με μικρή μείωση της εναντιοεκλεκτικότητας της αντίδρασης (Σχήμα 20). [23] 14

Σχήμα 20 Εναντιοεκλεκτική υδροσιλυλίωση ιμινών και κετιμινών καταλυόμενη από [Zn-diamine]. Καταλύτης ρουθηνίου Η ασύμμετρη υδρογόνωση των Ν-αλκυλο-κετιμινών 43 προς τις αντίστοιχες αμίνες 44 παρουσία του παραγώγου του φωσφορικού οξέος F και του χειρόμορφου καταλύτη ρουθηνίου E [3], [16], [24] οδήγησε σε υψηλές τιμές εναντιοεκλεκτικοτήτων (Σχήμα 21). 15

Σχήμα 21 Ασύμμετρη υδρογόνωση Ν-αλκυλο-κετιμινών παρουσία του παραγώγου του φωσφορικού οξέος και ενός καταλύτη ρουθηνίου. Συγκριτικά με τις Ν-αλκυλο-κετιμίνες, οι Ν-αρυλο-κετιμίνες είναι πιο σταθερές και συνήθως εμφανίζονται μόνο με τη μορφή του Ε-ισομερούς. Αρχικά, διερευνήθηκε η ασύμμετρη υδρογόνωση διαφόρων Ν-αρυλο-κετιμινών 45 παρουσία του καταλύτη G και διαπιστώθηκε ότι η εναντιοεκλεκτικότητα επηρεάζεται περισσότερο από στερεοχημικούς σε σχέση με ηλεκτρονικούς λόγους (39-76% ee και αποδόσεις 90-95%). Οι ιμίνες που φέρουν υποκαταστάτες δότες και δέκτες ηλεκτρονίων έδωσαν καλές εναντιοεκλεκτικότητες (74-83% ee) και αξιοσημείωτες αποδόσεις [3], [16], [24] (92-95%) (Σχήμα 22). Σχήμα 22 Ασύμμετρη υδρογόνωση άκυκλων Ν-αρυλο-κετιμινών παρουσία καταλύτη ρουθηνίου Πρόσφατα, ο Noyori και οι συνεργάτες του ανέφεραν ότι ένα χειρόμορφο σύμπλοκο η 6 - αρένιο/ru II -TsDPEN, μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ασύμμετρη αναγωγή κετονών σε ελαφρώς όξινες συνθήκες. Αργότερα, βρέθηκε ότι ο καταλύτης ρουθηνίου καταλύει την ασύμμετρη υδρογόνωση κινολινών σε ιονικά διαλύματα με εξαιρετική εναντιοεκλεκτικότητα και 16

δραστικότητα. Η αντίδραση πραγματοποιήθηκε παρουσία μίγματος φορμικού οξέος και τριαιθυλαμίνης ως πηγή υδρογόνου σε θερμοκρασία 30 ο [3], [16], [25] C (Σχήμα 23). Σχήμα 23 Ασύμμετρη υδρογόνωση της 2-μεθυλοκινολίνης παρουσία ενός χειρόμορφου καταλύτη ρουθηνίου. Καταλύτης ροδίου Η ασύμμετρη υδρογόνωση διαφόρων ιμινών και σουλφονιμιδίων 49 παρουσία του καταλύτη ροδίου I είχε ως αποτέλεσμα το σχηματισμό των αντίστοιχων αμινών και σουλφοναμιδίων 50 σε πολύ καλές αποδόσεις και εναντιοεκλεκτικότητες. Πειράματα έδειξαν ότι ο καταλύτης ροδίου I συμπεριφέρεται καλά τόσο με πρωτικούς όσο και με απρωτικούς διαλύτες. Ωστόσο, οι [3], [16], [26] αντιδράσεις έδωσαν καλύτερη εναντιοεκλεκτικότητα σε πολικούς διαλύτες (Σχήμα 24). Σχήμα 24 Ασύμμετρη μεταφορά υδρογόνου ιμινών και σουλφονιμιδίων. 17

Καταλύτης παλλαδίου Επιπλέον, μελετήθηκε η εναντιοεκλεκτική υδρογόνωση των Ν-διφαινυλο-φωσφινυλιμινών 51 προς τις αντίστοιχες Ν-διφαινυλο-φωσφινυλαμίνες 52 με τη χρήση χειρόμορφου συμπλόκου παλλαδίου σε 2,2,2-τριφθοροαιθανόλη που ολοκληρώθηκε σε εξαιρετικές εναντιοεκλεκτικότητες. Αξίζει να σημειωθεί ότι η εναντιοεκλεκτικότητα της αντίδρασης ήταν καλύτερη όταν ο αρωματικός δακτύλιος φέρει υποκαταστάτες δότες ηλεκτρονίων (96-97% ee) (Σχήμα 25). [27] Σχήμα 25 Ασύμμετρη υδρογόνωση Ν-διφαινυλοφωσφινυλο-ιμινών παρουσία καταλύτη παλλαδίου. Καταλύτης αργύρου Πρόσφατα ο Kegnæs και οι συνεργάτες του παρουσίασαν μια μέθοδο παρασκευής πρωτοταγών και δευτεροταγών αμινών από ιμίνες καταλυόμενη από νανοσωματίδια αργύρου προσροφημένα σε αλουμίνα (Ag/Al2O3 5 wt%) παρουσία υδρογόνου ως αναγωγικό. Η αντίδραση πραγματοποιήθηκε σε διαλύτη τολουόλιο, θερμοκρασία 100 C και χρονικό διάστημα 24 ωρών (Σχήμα 26). [28] Σχήμα 26 Αναγωγή ιμινών σε Ν-αλκυλαμίνες παρουσία Η 2 και καταλύτη αργύρου. 18

Καταλύτης ρηνίου Η αναγωγή των ιμινών 55 παρουσία καταλύτη ρηνίου, οδήγησε στη σύνθεση των αντίστοιχων αμινών 56 σε εξαιρετικές εναντιοεκλεκτικότητες. Πιο αναλυτικά, οι φαινυλομεθυλο-κετιμίνες ανάχθηκαν προς τις αντίστοιχες αμίνες με αξιοσημείωτη εναντιοεκλεκτικότητα (>99% ee). Επίσης, υψηλή εναντιοεκλεκτικότητα παρατηρήθηκε στην αναγωγή κετιμινών που φέρουν ομάδες δότες ή δέκτες ηλεκτρονίων στον αρωματικό δακτύλιο ( 96% ee), ετεροαρωματικών κετιμινών και κυκλικών κετιμινών ( 96% ee). Αντίθετα, η αναγωγή αλειφατικών ιμινών έδωσε μέτρια εναντιοεκλεκτικότητα (32% ee) (Σχήμα 27). [29] Σχήμα 27 Εναντιοεκλεκτική αναγωγή ιμινών παρουσία καταλύτη ρηνίου. Καταλύτης ιριδίου Μία από τις πιο αποτελεσματικές μεθόδους για το σχηματισμό χειρόμορφων αμινών με υψηλές εναντιοεκλεκτικότητες σε ήπιες συνθήκες είναι η υδρογόνωση ιμινών καταλυόμενη από ιρίδιο.δύο διαφορετικοί τύποι καταλυτών ιριδίου χρησιμοποιούνται συνήθως στην υδρογόνωση ιμινών: α) κατιονικά σύμπλοκα του τύπου [Ir(cod)(L-L)] + X - β) ουδέτερα σύμπλοκα που σχηματίζονται in situ, όπως είναι τα [{Ir(μ-Cl)(cod)}2]. Το 2001, ο Zhang και άλλες ερευνητικές ομάδες ανέφεραν ένα σύστημα υψηλής εναντιοεκλεκτικότητας για την υδρογόνωση Ν-αρυλιμινών 57 παρουσία χειρόμορφου υποκαταστάτη σιδήρου (R,R)-f-binaphane. Η προσθήκη του ιωδίου εμφάνισε σημαντική επίδραση στην εναντιοεκλεκτικότητα της αντίδρασης. Για την επίτευξη εξαιρετικών 19

εναντιοεκλεκτικοτήτων τα R 2 και R 3 πρέπει να είναι διαφορετικά του υδρογόνου και το R 4 [3], [16], [30] αρωματικός δακτύλιος (Σχήμα 28). Σχήμα 28 Εναντιοεκλεκτική υδρογόνωση ιμινών παρουσία καταλύτη ιριδίου. Ο Imamoto και οι συνεργάτες του ανέφεραν ότι το (S,S)-1,2-δισ-(τερτ-βουτυλο-μεθυλοφωσφινο)-αιθάνιο L ως υποκαταστάτης και το τετράκις (3,5-δισ-(τριφθορομεθυλο)-φαινυλο) βορικό (BArF) ως αντισταθμιστικό ανιόν στο σύμπλοκο ιριδίου ήταν ένα αποτελεσματικό καταλυτικό σύστημα για την υδρογόνωση των άκυκλων αρωματικών Ν-αρυλκετιμινών 59 κάτω [3], [16], [30] από ατμοσφαιρική πίεση υδρογόνου σε θερμοκρασία δωματίου (Σχήμα 29). Σχήμα 29 Εναντιοεκλεκτική υδρογόνωση ιμινών παρουσία καταλύτη ιριδίου. 20

1.2.3. Νανοσωματίδια (NPs) Οι ετερογενείς αναγωγικές διαδικασίες που καταλύονται από νανοσωματίδια χρυσού (AuNPs) παρουσιάζουν σημαντικό ενδιαφέρον ιδιαίτερα την τελευταία δεκαετία. Αναγωγικές διεργασίες λαμβάνουν χώρα κυρίως με υδρογόνο (άμεση υδρογόνωση), μυρμηγκικά ανιόντα, υδροσιλάνια και υδροβοράνια (υδρογόνωση μεταφοράς). Είναι γενικά αποδεκτό ότι η αναγωγή λαμβάνει χώρα μέσω του σχηματισμού υδριδίων χρυσού. Επιπλέον, τα οργανοσιλάνια είναι αντιδραστήρια σταθερά στον αέρα και στην υγρασία, φιλικά προς το περιβάλλον, εμφανίζουν ασθενή χαρακτήρα δεσμού Si-H και έχουν χρησιμοποιηθεί ως πηγές υδρογόνου παρουσία διαφόρων μεταβατικών μετάλλων για την αναγωγή διαφόρων ενώσεων. Πιο συγκεκριμένα, η ασύμμετρη αναγωγή της ιμίνης 61 προς την αντίστοιχη αμίνη 62 πραγματοποιήθηκε με χρήση νανοσωματιδίων χρυσού συνδεδεμένα με μόρια λιποϊκού οξέος και τριχλωροσιλανίου ως πηγή υδρογόνου. Ο καταλύτης M έδωσε την υψηλότερη απόδοση και εναντιοεκλεκτικότητα. Τα νανοσωματίδια χρυσού παρουσίασαν καλύτερη διαλυτότητα σε μη πολικούς διαλύτες συγκριτικά με πιο πολικούς. Τέλος, πλεονέκτημα της μεθόδου αποτελεί η εύκολη απομάκρυνση των νανοσωματιδίων χρυσού από το μίγμα της αντίδρασης και η επαναχρησιμοποίησή τους έως και τέσσερις φορές με την ίδια καταλυτική δραστικότητα (Σχήμα 30). [31] 21

Σχήμα 30 Αντίδραση ασύμμετρης αναγωγής ιμίνης με AuNPs συνδεδεμένα με λιποϊκό οξύ. Πρόσφατα ο CaO και οι συνεργάτες του μελέτησαν την καταλυτική δράση των νανοσωματιδίων χρυσού προσροφημένων σε τιτάνιο μεγάλης επιφάνειας (HAS-TiO2) τα οποία καταλύουν την χημειοεκλεκτική αναγωγή κινολινών σε 1,2,3,4-τετραϋδροκινολίνες με χρήση υδρογόνου. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι 1,2,3,4-τετραϋδροκινολίνες αποτελούν μια πολύ σημαντική κατηγορία ετεροκυκλικών ενώσεων διότι εμφανίζονται ως βασικές δομές σε μια ποικιλία φυσικών προϊόντων και φαρμακευτικών ενώσεων. Η ερευνητική ομάδα του Στρατάκη μελέτησε πρόσφατα την αναγωγή των κινολινών 63 προς 1,2,3,4-τετραϋδροκινολίνες 64 με χρήση του συστήματος Au/TiO2 και διμεθυλο-φαινυλοσιλανίου. Από την άλλη μεριά, η προσθήκη 1,1,3,3-τετραμεθυλο-δισιλοξανίου, εξαμεθυλοδισιλανίου και βοροϋδριδίου του αμμωνίου δεν έδειξε καλύτερη δραστικότητα. Συγκριτικά, οι καταλύτες Au/Al2O3 και Au/ZnO δεν έδωσαν ανάλογη καταλυτική δράση. Γενικά, οι υποκατεστημένες στον C2 και C3 1,2,3,4-τετραϋδροκινολίνες συντέθηκαν σε πολύ καλές αποδόσεις (Σχήμα 31). [32] 22

Σχήμα 31 Αναγωγή κινολινών με PhMe 2SiH/EtOH καταλυόμενων από Au/TiO 2 χωρίς διαλύτη. Ο Yamamoto και η ερευνητική του ομάδα μελέτησαν την αναγωγή διαφόρων ιμινών 65 καταλυόμενη από νανοσωματίδια χρυσού με προσθήκη του διμεθυλο-φαινυλο-σιλανίου. Οι ιμίνες με δότη ή ασθενή δέκτη ηλεκτρονίων στον αρωματικό δακτύλιο έδωσαν τις αντίστοιχες αμίνες σε εξαιρετικές αποδόσεις (90-99%), ενώ οι ιμίνες με ισχυρούς δέκτες ηλεκτρονίων οδήγησαν στα αντίστοιχα προϊόντα σε χαμηλότερες αποδόσεις (73-76%). Αξίζει να τονιστεί ότι οι συγκεκριμένες λειτουργικές ομάδες δεν υφίστανται αναγωγή κάτω από τις συνθήκες της αντίδρασης (Σχήμα 32). [33] Σχήμα 32 Αναγωγή ιμινών με PhMe 2SiH καταλυόμενων από AuNPore. Παράλληλα, μελέτησαν την αναγωγή ενιμινών 67 προς τις αλλυλαμίνες 68. Οι αντιδράσεις με χρήση νανοσωματιδίων χρυσού και διμεθυλο-φαινυλο-σιλανίου ως αναγωγικού οδήγησαν κυρίως στην εκλεκτική αναγωγή του διπλού δεσμού C=N. Ειδικότερα, τα υποστρώματα με ομάδες δότες ηλεκτρονίων επί της αρυλομάδας που συνδέεται με το άζωτο (R 2 ομάδα) έδωσαν τα προϊόντα αναγωγής σε καλές αποδόσεις (75-85%). Αντίθετα, οι αλλυλαμίνες με ομάδες δότες ηλεκτρονίων στην αρυλομάδα R 1 συντέθηκαν σε σχετικά χαμηλότερες αποδόσεις (67-71%). Αξίζει να τονισθεί ότι άλλες λειτουργικές ομάδες παρέμειναν ανεπηρέαστες στις συνθήκες της αντίδρασης (Σχήμα 33). [33] 23

Σχήμα 33 Αναγωγή ενιμινών σε αλλυλαμίνες με PhMe 2SiH καταλυόμενων από AuNPore. 1.3. Οργανοκατάλυση H Οργανοκατάλυση αποτελεί ένα από τα βασικά κομμάτια της αναγωγής των ιμινών. Τα πλεονεκτήματά της συνοψίζονται ως εξής: α) Είναι αντιδράσεις που μπορούν να πραγματοποιηθούν κάτω από αερόβιες συνθήκες. β) Οι οργανικοί καταλύτες είναι πιο σταθεροί από τα ένζυμα και μπορούν να επαναχρησιμοποιηθούν πιο εύκολα από οργανομεταλλικά/βιοοργανικά ανάλογα. γ) Τέλος, είναι μια εναλλακτική λύση για την ενεργοποίηση του υποστρώματος. 1.3.1. Παράγωγα φωσφορικού οξέος (εστέρας του Hantzsch ως πηγή υδρογόνου) Την τελευταία δεκαετία, τα οξέα κατά Brønsted εμφανίζουν επιτυχημένη εναλλακτική λύση για τους καταλύτες με μέταλλα. Η κατάλυση με οξέα κατά Brønsted στηρίζεται στην εναντιοεκλεκτική πρωτονίωση ή στο σχηματισμό ενός δεσμού υδρογόνου με τον καταλύτη. Η αλληλεπίδραση μεταξύ του καταλύτη και του υποστρώματος είναι μη ομοιοπολική και το ζεύγος χειρόμορφου ιόντος είναι το δραστικό κομμάτι. To 2005 o Rueping και άλλοι ανέφεραν την πρώτη εναντιοεκλεκτική αναγωγή καταλυόμενη από οξέα κατά Brønsted των Ν-αρυλο κετιμινών 69 προς Ν-αρυλο κεταμίνες 70 παρουσία του καταλύτη παραγώγου του φωσφορικού οξέος (παράγωγο της οικογένειας BINOL) N και ενός εστέρα Hantzsch O ως πηγή υδρογόνου.η ασύμμετρη αναγωγή αποδείχθηκε ότι επηρεάζεται από τα στερεοχημικά και τα ηλεκτρονικά φαινόμενα των υποκαταστατών στον καταλύτη N. Τέλος, 24

παρατηρήθηκε ότι οι μη πολικοί διαλύτες όπως το βενζόλιο οδήγησαν στη σύνθεση των αμινών 70 σε μεγαλύτερες αποδόσεις και εναντιοεκλεκτικότητες (Σχήμα 34). [15],[34] Σχήμα 34 Οργανοκαταλυτική αναγωγή ιμινών παρουσία ενός καταλύτη παραγώγου του φωσφορικού οξέος και ενός εστέρα του Hantzsch. Αξίζει να σημειωθεί ότι, παρουσία ενός καταλύτη παραγώγου του φωσφορικού οξέος και ενός εστέρα Hantzsch ολοκληρώθηκε η υδρογόνωση των α-αρυλο και α-αλκυλο υποκατεστημένων ιμινο-εστέρων 71 προς αμινο-εστέρες 72, των 2-υποκατεστημένων κινολινών 73 προς τα παράγωγα 74 και των 3Η-ινδολίων 75 προς τις υποκατεστημένες ινδολίνες 76 σε εξαιρετικές αποδόσεις και εναντιοκλεκτικότητες (Σχήμα 35). [15],[34] 25

Σχήμα 35 Οργανοκαταλυτική υδρογόνωση α-ιμινο εστέρων,κινολινών και 3H-ινδολίων παρουσία ενός καταλύτη παραγώγου του φωσφορικού οξέος και ενός εστέρα του Hantzsch. 1.3.2. Παράγωγα αμινοξέων (τριχλωροσιλάνιο ως πηγή υδρογόνου) Η εναντιοεκλεκτική αναγωγή ιμινών με τριχλωροσιλάνιο καταλυόμενη από χειρόμορφες βάσεις κατά Lewis, χωρίς την χρήση μετάλλων παρουσιάζει έντονο ενδιαφέρον λόγω του σχηματισμού χειρόμορφων αμινών με υψηλή εναντιομερική καθαρότητα. Αυτή η νέα οργανοκαταλυτική μεθοδολογία λόγω της απλότητας και της αξιοπιστίας τής αντίδρασης, αποτελεί μια εναλλακτική λύση στις υπάρχουσες ενζυμικές μεθόδους για το σχηματισμό αμινών. Ειδικότερα η αντίδραση αναγωγής της ιμίνης της ακετοφαινόνης 77 προς την αντίστοιχη αμίνη 78 παρουσία του καταλύτη S ολοκληρώθηκε σε πολύ καλές αποδόσεις. Υψηλές αποδόσεις 26

και εναντιοεκλεκτικότητες σημειώθηκαν όταν η υποκατάσταση στο άζωτο από φαινυλομάδα, αντικαταστάθηκε με την p-μεθοξυφαινυλομάδα (82-96%, 85-87% ee) επειδή η πιο πλούσια ηλεκτρονιακά κετιμίνη μπορεί να δεσμευτεί καλύτερα με το τριχλωροσιλάνιο. Οι ισχυρά ηλεκτρονιοελκτικές αρυλομάδες απομονώθηκαν σε χαμηλότερη απόδοση και εναντιοκλεκτικότητα (72%, 82% ee) (Σχήμα 36). [35] Σχήμα 36 Ασύμμετρη υδροσιλυλίωση της ιμίνης της Ν-φαινυλο ακετοφαινόνης. H ασύμμετρη αναγωγή της ιμίνης 79 προς την αμίνη 80 πραγματοποιήθηκε με χρήση του χειρόμορφου βασικού κατά Lewis καταλύτη T σε πολύ καλές αποδόσεις και εναντιοεκλεκτικότητες σε διαλύτη τολουόλιο. Αξίζει να σημειωθεί ότι, οι αλληλεπιδράσεις αρενίου-αρενίου και οι δεσμοί υδρογόνου μεταξύ καταλύτη και υποστρώματος είναι οι βασικοί παράγοντες εναντιοεκλεκτικότητας (Σχήμα 37). [36] Σχήμα 37 Ασύμμετρη αναγωγή κετιμινών με Cl 3SiH καταλυόμενων από ένα παράγωγο της Ν-μεθυλο-Lβαλίνης. Αντίστοιχα, οι ιμίνες 81 ανάχθηκαν προς τις αμίνες 82 σε εξαιρετικές αποδόσεις και εναντιοεκλεκτικότητες, με χρήση του καταλύτη Sigamide και του τριχλωροσιλανίου. Αξίζει να 27

τονισθεί ότι οι ιμίνες οι οποίες περικλείουν διαφορετικές λειτουργικές ομάδες παρουσίασαν [36], [37] ανάλογη δραστικότητα (Σχήμα 38). Σχήμα 38 Εναντιοεκλεκτική αναγωγή κετιμινών με Cl 3SiH καταλυόμενων από ένα παράγωγο της Ν- μεθυλο-βαλίνης [(S)-Sigamide]. Τέλος, η σύνθεση των αμινών 84 επιτεύχθηκε με την εναντιοεκλεκτική αναγωγή των ιμινών 83 με χρήση των παραγώγων της (S)-προλίνης V και W και του τριχλωροσιλανίου σε καλές αποδόσεις και εναντιοεκλεκτικότητες. Γενικά, ο καταλύτης V εμφάνισε πολύ καλή δραστικότητα οδηγώντας σε αποδόσεις 88%. Στις αντιδράσεις των Ν-φαινυλο- και N-p-μεθοξυ-φαινυλοιμινών που προέρχονται από την ακετοφαινόνη, σημειώθηκαν εναντιοεκλεκτικότητες 70% και 68% ee αντίστοιχα. Από την άλλη μεριά, παρατηρήθηκε αξιοσημείωτη ελάττωση της εναντιοεκλεκτικότητας (5% ee) όταν η ιμίνη προέρχεται από την προπιοφαινόνη. Ανάλογη συμπεριφορά παρατηρήθηκε με χρήση του καταλύτη W (Σχήμα 39). [38] 28

Σχήμα 39 Εναντιοεκλεκτική αναγωγή διάφορων υποκατεστημένων ιμινών. 1.3.3. Πολυμεθυλοϋδροσιλοξάνια (PMHS) Η χρήση πολυμεθυλοϋδροσιλοξανίου (PMHS) ως αναγωγικού μέσου είναι μια ενδιαφέρουσα εναλλακτική λύση έναντι του υδρογόνου, αφού δεν απαιτείται πίεση. Επιπλέον, είναι φθηνό, μη τοξικό και σταθερό στον αέρα και την υγρασία παραπροϊόντων της βιομηχανίας πυριτίου. Τέλος, έχει χρησιμοποιηθεί σε πολλές εφαρμογές, όπως είναι η αναγωγή κετονών, εστέρων, ιμινών, οξειδίων αλογόνου ή φωσφίνης, αλλά και στην ασύμμετρη αναγωγή. Η αναγωγή της Ν-βενζυλο-φαινυλαιθυλιμίνης 85 προς την αντίστοιχη αμίνη 86 πραγματοποιήθηκε παρουσία πολυμεθυλυδροσιλοξανίου (PMHS) ως αναγωγικού μέσου και χρήση καταλύτη κασσιτέρου και ενός χειρόμορφου ligand X (Σχήμα 40). [39] Σχήμα 40 Ασύμμετρη αναγωγή ιμινών με PMHS. 29

1.4. Σύνθεση Πυραζολίων Τα πυραζόλια είναι ετεροκυκλικές ενώσεις οι οποίες μπορούν να προκύψουν με δύο βασικές μεθόδους παρασκευής: με τη μέθοδο Knorr, η οποία περιλαμβάνει αντίδραση μεταξύ υδραζίνης και δικαρβονυλικής ένωσης χρησιμοποιώντας όξινο καταλύτη και με 1,3-διπολική κυκλοπροσθήκη, η οποία είναι αντίδραση των διαζω- ενώσεων με αλκένια ή αλκύνια (Σχήμα 41). [40] Σχήμα 41 Σύνθεση πυραζολίων. Tα πυραζόλια και τα παράγωγά τους είναι σημαντικές ετεροκυκλικές ενώσεις που έχουν ευρεία εφαρμογή στις φαρμακευτικές και αγροχημικές βιομηχανίες. Ενώσεις που περιέχουν τον πυραζολικό δακτύλιο διαθέτουν ένα ευρύ φάσμα βιολογικών δράσεων. Παραδείγματα γνωστών φαρμάκων είναι τα Celebrex, Mavacoxib, Viagra και Zometapine (Σχήμα 42). [41] 30

Σχήμα 42 Παραδείγματα γνωστών φαρμάκων. Ο σχηματισμός των πυραζολίων 89 σε καλές αποδόσεις παρουσία του 1,4-διαζαδικυκλο[2.2.2] οκτανίου (DABCO) επιτεύχθηκε με αντίδραση των τοζυλοϋδραζονών 87 και των αντίστοιχων νιτροαλκενίων 88. Ως βάση επιλέχθηκε το ανθρακικό κάλιο. Τόσο τα αρωματικά όσο και αλειφατικά νιτροαλκένια έδωσαν πολύ καλές αποδόσεις. Η αντίδραση προχώρησε με υψηλή regio-εκλεκτικότητα με αποτέλεσμα το 3,5-regio ισομερές 89 να απομονωθεί αποκλειστικά στις περισσότερες περιπτώσεις (Σχήμα 43). [40] Σχήμα 43 Σύνθεση πυραζολίων από τοζυλοϋδραζόνες και νιτροαλκένια παρουσία DABCO. Επίσης, η αντίδραση των αρυλο-υποκατεστημένων τοζυλοϋδραζονών 90 με τα τελικά αλκύνια 91 είχε ως αποτέλεσμα το σχηματισμό των 3,5-υποκατεστημένων πυραζολίων 92 σε μεγαλύτερη απόδοση σε σύγκριση με των 93 παρουσία του τριφθορομεθανοσουλφονικού οξέος κατά Lewis. Γενικά, η φύση των υποκαταστατών στις αρυλο-τοζυλοϋδραζόνες δεν είχε μεγάλη επίδραση στις αποδόσεις των προϊόντων (47-78%). Ωστόσο, όσον αφορά τις ετεροαρυλο-υποκατεστημένες τοζυλοϋδραζόνες οι αποδόσεις μειώθηκαν (35-37%). Από την άλλη πλευρά, όταν χρησιμοποιήθηκαν αλκυλο-τοζυλοϋδραζόνες, οι αντιδράσεις έδωσαν εξαιρετικές αποδόσεις 31

(~90%). Όσον αφορά τα αρυλο-υποκατεστημένα αλκύνια, υποστρώματα με ισχυρούς δότες ηλεκτρονίων ήταν ασταθή στις όξινες συνθήκες με συνέπεια να δώσουν τα επιθυμητά πυραζόλια σε ίχνη, ενώ τα ηλεκτρονικά φτωχά αρυλο-αλκύνια οδήγησαν γενικά σε χαμηλές αποδόσεις (40-52%) (Σχήμα 44). [42] Σχήμα 44 Σύνθεση 3,5-υποκατεστημένων πυραζολίων μέσω κυκλοπροσθήκης τοζυλοϋδραζονών με αλκύνια. Τα πυραζόλια 97 προέκυψαν μέσω αντίδρασης MCR υποκατεστημένων υδραζινών 94, αλδεϋδών 95 και νιτροστυρενίων 96 σε μέτριες έως εξαιρετικές αποδόσεις. Τα νιτροστυρένια με αρυλο- ή αλκυλο- ομάδες στη θέση R 3 οδήγησαν στα αντίστοιχα πυραζόλια σε εξαιρετικές αποδόσεις (81-92%). H προσθήκη μεθυλο- στην R 4 θέση αντί Η- είχε ως συνέπεια τη μείωση της απόδοσης του προϊόντος (56%). Οι αλδεΰδες που φέρουν υποκαταστάτες δότες ή ασθενείς δέκτες ηλεκτρονίων οδήγησαν σε κυκλοποίηση και σχηματισμό των επιθυμητών πυραζολίων, ενώ η εισαγωγή δέκτη ηλεκτρονίων οδήγησε αποκλειστικά στο σχηματισμό του προϊόντος Michael. Η αντίδραση σχηματισμού του πυραζολίου με πρωτοταγείς αλκυλο- υδραζόνες έδωσε αποδόσεις 56-92%. Από την άλλη πλευρά, η εισαγωγή ογκωδών ομάδων στη θέση R 1 είχε ως συνέπεια να επιβραδυνθεί η αντίδραση ή να απαιτήθεί υψηλότερη θερμοκρασία (Σχήμα 45). [43] Σχήμα 45 Αντίδραση τριών συστατικών για τη σύνθεση πυραζολίων. 32

Η αντίδραση των Ν-αλκυλιωμένων τοζυλοϋδραζονών 98 με τα τελικά αλκύνια 99 παρουσία τερτ-βουτανόλης και ενός αιθέρα στέμματος 18-crown-6 με σκοπό την επιτάχυνσή της, οδήγησε στο σχηματισμό των 1,3,5-τριϋποκατεστημένων πυραζολίων 100 σε καλές έως εξαιρετικές αποδόσεις. Οι υποκαταστάτες δότες ή οι δέκτες ηλεκτρονίων των αλκυνίων οδήγησαν σε καλές αποδόσεις (48-89%). Όσον αφορά τις Ν-αλκυλιωμένες τοζυλοϋδραζόνες που προέρχονται από τη βενζαλδεΰδη και φέρουν υποκαταστάτες δότες ή δέκτες ηλεκτρονίων στον αρωματικό δακτύλιο, έδωσαν τα αντίστοιχα παράγωγα πυραζολίου σε καλές έως εξαιρετικές αποδόσεις (50-96% και 47-66% αντίστοιχα). Από την άλλη πλευρά, τα αλειφατικά τελικά αλκύνια και οι Ν-αλκυλιωμένες αλειφατικές τοζυλοϋδραζόνες έδωσαν τα αντίστοιχα προϊόντα σε εξαιρετικά χαμηλές αποδόσεις. Στις περιπτώσεις όπου τα R 2 και R 3 είναι όμοιοι υποκαταστάτες τα 1,3,5-τριϋποκατεστημένα πυραζόλια συντέθηκαν αποκλειστικά σε καλές αποδόσεις 47-74% (Σχήμα 46). [40] Σχήμα 46 Τοποεκλεκτική σύνθεση των 1,3,5-τριϋποκατεστημένων πυραζολίων από Ν-αλκυλιωμένες τοζυλοϋδραζόνες και τελικά αλκύνια. Η σύνθεση των 3,5-διϋποκατεστημένων πυραζολίων 103 ολοκληρώθηκε σε καλές έως εξαιρετικές αποδόσεις με αντίδραση των αρυλο-υποκατεστημένων δευτεροταγών προπαργυλικών αλκοολών 101 με την τοζυλοϋδραζίνη 102, παρουσία καταλύτη AgOTf. Υποκαταστάτες-δότες ηλεκτρονίων στις προπαργυλικές αλκοόλες αύξησαν τον ρυθμό των αντιδράσεων και έδωσαν εξαιρετικές αποδόσεις (91-95%), ενώ οι λειτουργικές ομάδες-δέκτες ηλεκτρονίων επιβράδυναν τις αντιδράσεις με αποτέλεσμα τα προϊόντα να προκύψουν σε μειωμένες αποδόσεις (62-81%). Όσον αφορά τη δραστικότητα των προπαργυλικών αλκοολών οι οποίες περικλείουν αλκυλομάδες παρατηρήθηκαν μέτριες έως πολύ καλές αποδόσεις του επιθυμητού προϊόντος (23-80%). Ωστόσο, η προσθήκη ισχυρής ομάδας δότη ηλεκτρονίων στην προπαργυλική αλκοόλη είχε ως συνέπεια την ελάττωση της απόδοσης (23-31%) λόγω αστάθειας του ενδιάμεσου προπαργυλικού κατιόντος (Σχήμα 47). [41] 33

Σχήμα 47 Cascade σύνθεση των 3,5-διϋποκατεστημένων πυραζολίων καταλυόμενη από AgOTf. 34

1.5. ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Σκοπός της παρούσας μεταπτυχιακής εργασίας είναι η εκλεκτική αναγωγή αζινών 105 στις αντίστοιχες υδραζόνες 115 καταλυόμενη από νανοσωματίδια αργύρου σε μεσοπορώδη σίλικα παρουσία βοροϋδριδίου του νατρίου. Περαιτέρω αντίδραση των παραγόμενων υδραζονών 115 με ένα μόριο νιτροαλκενίου 119, δύναται να οδηγήσει στο σχηματισμό 1,3,5-τριϋποκατεστημένων πυραζολίων 120-131, τα οποία είναι μόρια με μεγάλο βιολογικό ενδιαφέρον (Σχήμα 48). Η συνολική προτεινόμενη πορεία έχει διττό ρόλο, τόσο στην εκλεκτική αναγωγή, όσο και στη Συνθετική Οργανική Χημεία. Σχήμα 48 Συνθετική πορεία. 35

2. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ-ΣΥΖΗΤΗΣΗ 2.1. Σύνθεση Αζινών Οι αζίνες κατατάσσονται σε δύο μεγάλες κατηγορίες: στις συμμετρικές και στις ασύμμετρες αζίνες, οι οποίες είναι ενώσεις που προκύπτουν είτε από την αντίδραση δύο ίδιων ή, κυρίως, δύο διαφορετικών καρβονυλικών ενώσεων με υδραζίνη αντίστοιχα. Οι ενώσεις αυτές ονομάζονται αλδαζίνες ή κεταζίνες ανάλογα με τον αν η καρβονυλική ένωση είναι αλδεΰδη ή κετόνη, αντίστοιχα (Σχήμα 49). Σχήμα 49 Σύνθεση αζινών. Οι αζίνες αποτελούν μια σημαντική κατηγορία ενώσεων, οι οποίες έχουν χρησιμοποιηθεί ως ligand σε οργανομεταλλικά σύμπλοκα με αξιόλογη φαρμακολογική και βιολογική δραστικότητα. Εμφανίζουν αντιβακτηριακές και αντιμυκητιακές δράσεις, ενώ έχουν μελετηθεί και ως αντιελονοσιακοί και θεραπευτικοί παράγοντες, καθώς επίσης και ως μόρια για την ανάπτυξη φαρμάκων. [44] Συγκριτικά με τη βιβλιογραφία, οι αζίνες 105a-n παρασκεύαστηκαν από την αντίδραση των αρωματικών αλδευδών 104 με υδραζίνη σε διαλύτη αιθανόλη με ανάδευση σε θερμοκρασία δωματίου για 24 ώρες και σε υψηλές αποδόσεις (50-93%). Όσον αφορά την αζίνη 105n, η σύνθεση της ολοκλήρωθηκε με χρήση μικροκυματικής ακτινοβολίας (100 ο C για 2 ώρες) σε απόδοση 50% (Σχήμα 50). 36

Σχήμα 50 Σύνθεση υδραζονών παρουσία υδραζίνης και διαλύτη αιθανόλης. Παράδειγμα αποτελεί η σύνθεση της p-διμεθυλο-διβενζυλιδενο-υδραζίνης 105b που επιβεβαιώθηκε με συνδυασμό φασματοσκοπίας 1 H-NMR και 13 C-NMR και LC-MS. Στο φάσμα 1 H-NMR, παρατηρείται μια απλή (s) κορυφή στα 8.66 ppm, η οποία αντιστοιχεί στα υδρογόνα των διπλών δεσμών CH=N. Στο φάσμα 13 C-NMR, στα 162.0 ppm διακρίνεται ο άνθρακας του διπλού δεσμού C=N. Με βάση το φάσμα LC-MS η μάζα της ένωσης C16H16N2 μετρήθηκε [M H] + : 237. 37

Επιπλέον, χρησιμοποιώντας τις ίδιες πειραματικές συνθήκες συντέθηκαν δύο διαφορετικά ετεροκυκλικά συστήματα ξεκινώντας από την φουρφουράλη 106 και την 2-θεναλδεΰδη 108 αντίστοιχα. Οι αντιδράσεις οδήγησαν στα παράγωγα 107 και 109 σε εξαιρετικές αποδόσεις (86-88%) (Σχήμα 51). Σχήμα 51 Σύνθεση ετεροκυκλικών αζινών παρουσία υδραζίνης και διαλύτη αιθανόλης. Τέλος, συντέθηκαν οι αζίνες 111 και 113 από τις αντίστοιχες κετόνες 110 και 112. Η αζίνη 111 παρασκευάστηκε χρησιμοποιώντας τις ίδιες πειραματικές συνθήκες σε απόδοση 76%, ενώ η αζίνη 113 συντέθηκε σε απόδοση 72% με χρήση μικροκυματικής ακτινοβολίας (100 ο C για 2 ώρες) (Σχήμα 52). Σχήμα 52 Σύνθεση αζινών παρουσία υδραζίνης και διαλύτη αιθανόλη. 38

2.2. Καταλυτική αναγωγή αζινών στις αντίστοιχες υδραζόνες Λαμβάνοντας υπόψη τα παραπάνω βιβλιογραφικά δεδομένα, αρχικά, ως πρότυπο υπόστρωμα για τη μελέτη αναγωγής επιλέχθηκε η αζίνη 105b παρουσία 1,1,3,3-τετραμεθυλοδισιλοξανίου ή βοροϋδριδίου του νατρίου, σε διαλύτη τετραϋδροφουράνιο ή μεθανόλη με χρήση διαφόρων καταλυτών. Από τους καταλύτες που χρησιμοποιήθηκαν οι Au/TiO2, Au/ZnO, Au/Al2O3 και AuCl3 είναι εμπορικά διαθέσιμοι. Πιο αναλυτικά, οι ετερογενείς καταλύτες χρυσού Au/TiO2, Au/ZnO και Au/Al2O3 παρουσία 4 mol excess 1,1,3,3-τετραμεθυλο-δισιλοξανίου, σε διαλύτη τετραϋδροφουράνιο σε reflux οδήγησαν στο σχηματισμό της υδραζόνης 115b, σε χαμηλές αποδόσεις (6-21%), ενώ η πρώτη ύλη ανακτήθηκε σε ποσοστό 66-79% (Πίνακας 1, παραδείγματα 1, 4 και 5). Πιο συγκεκριμένα στις περιπτώσεις των καταλυτών Au/ZnO και Au/Al2O3 απομονώθηκαν ποσοστά 17% και 15%, αντίστοιχα του προϊόντος 1,4-προσθήκης (αζω-ένωση) 115b. Στην αντίδραση με τον καταλύτη Au/TiO2, παρουσία 4 mol excess διμεθυλο-φαινυλο-σιλανίου σε διαλύτη μεθανόλη σε reflux παρατηρήθηκε ο σχηματισμός της υδραζόνης 115b σε ποσοστό 12%, ενώ η πρώτη ύλη ανακτήθηκε σε ποσοστό 63%. Το υπόλοιπο 25% οδήγησε στο προϊόν 1,4-προσθήκης (αζω-ένωση) 115b, ενώ παρουσία 4 mol excess βοροϋδριδίου του νατρίου σε διαλύτη μεθανόλη και σε θερμοκρασία δωματίου παρατηρήθηκε ο σχηματισμός της υδραζόνης 115b σε ποσοστό 7%, ενώ η πρώτη ύλη ανακτήθηκε σε ποσοστό 65%. Το υπόλοιπο 28% οδήγησε στο προϊόν 1,4-προσθήκης (αζω-ένωση) 115b (Πίνακας 1, παραδείγματα 2 και 3). Επίσης, δοκιμάστηκε το άλας χρυσού AuCl3 παρουσία 4 mol excess 1,1,3,3-τετραμεθυλο-δισιλοξανίου, σε διαλύτη τετραϋδροφουράνιο σε reflux, το οποίο οδήγησε στο σχηματισμό της υδραζόνης 115b σε ποσοστό 11%, στο προϊόν 1,4-προσθήκης (αζω-ένωση) 115b (34%) και σε αναλλοίωτη πρώτη ύλη (55%) (Πίνακας 1, παράδειγμα 6). [45] 39

Πίνακας 1 Αναγωγή της p-διμεθυλο-διβενζυλιδενο-υδραζίνης με διάφορους καταλύτες. A/A Καταλύτης/ mol% Πηγή Υδρογόνου/ mol excess Διαλύτης Θερμοκρασία Conversion* (%) 1 Au/TiO2/1 TMDS/4 THF reflux 21 21 2 Au/TiO2/1 ΝaBH4/4 MeOH r.t. 35 7 3 Au/TiO2/1 PhMe2SiH/4 MeOH reflux 37 12 4 Au/ZnO/1 TMDS/4 THF reflux 23 6 5 Au/Al2O3/1 TMDS/4 THF reflux 34 19 6 AuCl3/10 TMDS/4 THF reflux 45 11 Η αντίδραση πραγματοποιείται σε κλίμακα 0.1 mmol. *Ποσοστό μετατροπής της πρώτης ύλης 105b. 115b (%) Επιπλέον, για την αναγωγή της αζίνης χρησιμοποιήθηκαν διάφοροι καταλύτες αργύρου, όπως άλατα και ετερογενείς καταλύτες αργύρου για το ίδιο σύστημα αναγωγής. Ο καταλύτης αργύρου Ag/TiO2 (4%) παρασκευάστηκε από την ερευνητική ομάδα του Επίκουρου Καθηγητή κ. Γ. Αρματά στο Τμήμα Υλικών του Πανεπιστημίου Κρήτης. Τέλος, οι καταλύτες HMS (calcined), 100% Ag (amines) (dp <45 μm και >45 μm), 10% Ag/HMS (Red.) και (amines), 30% Ag/HMS (wet) (Red.) και (amines) και οι 50% Ag/HMS-EG, 50% Ag/HMS (Red.) και (amines) (calcined) παρασκευάστηκαν από την ερευνητική ομάδα του Αναπληρωτή Καθηγητή κ. Κ. Τριανταφυλλίδη στο Τμήμα Χημείας του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης. Τα άλατα AgOTf και AgNO3 παρουσία 2 mol excess βοροϋδριδίου του νατρίου, σε διαλύτη μεθανόλη σε 1 ώρα έδωσαν την υδραζόνη 115b σε αποδόσεις 21-63% ενώ η πρώτη ύλη απομονώθηκε σε ποσοστό 37-38%. Στην περίπτωση του AgNO3, παρατηρήθηκε ο σχηματισμός περίπλοκου μίγματος σε 41% (Πίνακας 2, παραδείγματα 1 και 2). Για συγκριτικούς λόγους πραγματοποιήθηκε η αντίδραση αναγωγής χωρίς καταλύτη, παρουσία 2 mol excess βοροϋδριδίου 40

του νατρίου σε θερμοκρασία δωματίου και είχε ως αποτέλεσμα το σχηματισμό της υδραζόνης 115b σε απόδοση 17%, ενώ η πρώτη ύλη ανακτήθηκε σε ποσοστό 83% (Πίνακας 2, παράδειγμα 4). Όσον αφορά τη χρήση του HMS (calcined) οδήγησε αποκλειστικά σε αναλλοίωτη πρώτη ύλη (Πίνακας 2, παράδειγμα 5). Για την περαιτέρω μελέτη της αναγωγής της αζίνης 105b επιλέχθηκε η χρήση διαφόρων ετερογενών καταλυτών αργύρου. Η εκλεκτική και ποσοτική σύνθεση της υδραζόνης 115b επιτεύχθηκε με χρήση των καταλυτών 10% και 30% Ag/HMS (amines) προσθέτοντας 2 mol excess βοροϋδριδίου του νατρίου σε διαλύτη μεθανόλη και σε θερμοκρασία δωματίου εντός 5-10 λεπτών (Πίνακας 2, παραδείγματα 9 και 11). Επίσης, ανάλογα αποτελέσματα έδωσαν οι ετερογενείς καταλύτες 30% Ag/HMS (wet) (Red.) και 50% Ag/HMS (Red.) και (amines) (calcined), σε χρόνους αντίδρασης 5-25 λεπτά, αντίστοιχα (Πίνακας 2, παραδείγματα 10, 13 και 14). Από την άλλη πλευρά, ο καταλύτης 4% Ag/TiO2 είχε ως αποτέλεσμα τη σύνθεση της υδραζόνης 115b σε ποσοστό 89%, ενώ το υπόλοιπο 11% παρέμεινε ως αναλλοίωτη πρώτη ύλη (Πίνακας 2, παράδειγμα 3). Τέλος, οι καταλύτες 10% Ag/HMS (Red.), 50% Ag/HMS-EG αλλά και οι 100% Ag (amines) (dp <45 μm και >45 μm), οδήγησαν στη σύνθεση της υδραζόνης 115b σε μειωμένη απόδοση (19-41%) σε 30-60 λεπτά αντίδρασης ενώ η πρώτη ύλη δεν αντέδρασε σε ποσοστό 59-81% (Πίνακας 2, παραδείγματα 6, 7, 8 και 12). Πίνακας 2 Αναγωγή της p-διμεθυλο-διβενζυλιδενο-υδραζίνης παρουσία NaBH 4, σε διάφορους καταλύτες. Α/Α Καταλύτης mol% Χρόνος (min) Conversion* (%) 115b (%) 1 AgOTf 100 60 63 63 2 AgNO3 100 60 62 21 3 4% Ag/TiO2 4 30 89 89 4 - - 60 17 17 5 HMS (calcined) 3 mg 60 - - 6 100% Ag (amines) (dp <45 μm) 30 60 19 19 41

7 100% Ag (amines) (dp >45 30 60 31 31 μm) 8 10% Ag/HMS (Red.) 3 60 41 41 9 10% Ag/HMS (amines) 3 10 98 98 10 30% Ag/HMS (wet) (Red.) 8 5 97 97 11 30% Ag/HMS (amines) 8 5 98 98 12 50% Ag/HMS-EG 10 60 40 40 13 50% Ag/HMS (Red.) 10 25 97 97 14 50% Ag/HMS (amines) (calcined) 10 5 97 97 Η αντίδραση πραγματοποιείται σε κλίμακα 0.1 mmol με 2 mol excess του NaBH 4 σε μίγμα διαλυτών THF/MeOH (1:1) σε θερμοκρασία δωματίου. *Ποσοστό μετατροπής της πρώτης ύλης 105b. Σύμφωνα με τον Πίνακα 2, οι καταλύτες που οδήγησαν στην εκλεκτική σύνθεση της υδραζόνης 115b σε ποσοτική απόδοση ήταν οι ετερογενείς καταλύτες αργύρου 10% και 30% Ag/HMS (amines) παρουσία 2 mol excess βοροϋδριδίου του νατρίου σε διαλύτη μεθανόλη. Η αντίδραση αναγωγής της αζίνης 105b προς την αντίστοιχη υδραζόνη 115b ολοκληρώθηκε εντός 5-10 λεπτών σε θερμοκρασία δωματίου. Για την περαιτέρω μελέτη των συνθηκών της αντίδρασης αναγωγής, επιλέχθηκε ο καταλύτης 30% Ag/HMS (amines), διότι υπήρχε αρχικά σε μεγάλη ποσότητα. Η αναγωγή έλαβε χώρα εκλεκτικά στον έναν διπλό δεσμό της αζίνης γεγονός που επιβεβαιώθηκε μέσω φασματοσκοπίας 1 H-ΝΜR, 13 C-NMR και LC-MS. Στο φάσμα 1 H-NMR, παρατηρείται μια απλή (s) κορυφή στα 4.38 ppm, η οποία αντιστοιχεί στα υδρογόνα της μεθυλενομάδας, ενώ στα 7.60 ppm παρατηρείται μια απλή (s) κορυφή που αντιστοιχεί στο υδρογόνο του διπλού δεσμού C=N. Στο φάσμα 13 C-NMR, στα 53.4 ppm αντιστοιχεί ο άνθρακας της μεθυλενομάδας, ενώ στα 137.7 ppm διακρίνεται ο άνθρακας του διπλού δεσμού C=N. Τέλος, λήφθηκε το φάσμα LC-MS για την ένωση C16H18N2, με μοριακό ιόν [M - H] + : 239. Για τη βελτιστοποίηση των συνθηκών της αντίδρασης παρουσία του ετερογενούς καταλύτη 30% Ag/HMS (amines) εξετάστηκε η προσθήκη διαφόρων ισοδυνάμων βοροϋδριδίου του νατρίου. Με χρήση ισομοριακής ποσότητας βοροϋδριδίου του νατρίου, η αναγωγή επιτεύχθηκε 42

σε ποσοστό 83%, ενώ το υπόλοιπο 17% παρέμεινε ως αναλλοίωτη πρώτη ύλη (Πίνακας 3, παράδειγμα 1), ενώ παρουσία 1.2-4 mol excess βοροϋδριδίου του νατρίου, η υδραζόνη 115b σχηματίστηκε ποσοτικά (Πίνακας 3, παραδείγματα 2-5). Για τη συνέχεια της μελέτης της αντίδρασης αναγωγής επιλέχθηκε η χρήση διπλάσιας ποσότητας σε mol βοροϋδριδίου του νατρίου ως προς την ποσότητα της αζίνης (Πίνακας 3). Πίνακας 3 Αναγωγή της p-διμεθυλο-διβενζυλιδενο-υδραζίνης καταλυόμενη από 30% Ag/HMS (amines), παρουσία NaBH 4. Α/Α NaBH4 (mol excess) Conversion* (%) 115b (%) 1 1 83 83 2 1.2 97 97 3 1.5 97 97 4 2 98 98 5 4 98 98 Η αντίδραση πραγματοποιείται σε κλίμακα 0.1 mmol και 8 mol% του καταλύτη σε διαλύτη ΜeOH σε θερμοκρασία δωματίου για 5 λεπτά. *Ποσοστό μετατροπής της πρώτης ύλης 105b. Στη συνέχεια, η συγκεκριμένη αντίδραση αναγωγής μελετήθηκε σε διάφορους διαλύτες. Πιο αναλυτικά, οι μη πολικοί διαλύτες όπως είναι το τολουόλιο και το 1,4-διοξάνιο οδήγησαν σε πολύ χαμηλές αποδόσεις 12% (Πίνακας 4, παραδείγματα 6 και 7). Από την άλλη πλευρά, οι πολικοί απρωτικοί διαλύτες όπως είναι το διχλωροαιθάνιο, το τετραϋδροφουράνιο και το ακετονιτρίλιο έδωσαν αποδόσεις μέχρι 39% (Πίνακας 4, παραδείγματα 2, 4 και 5), ενώ οι πολικοί πρωτικοί διαλύτες όπως είναι η αιθανόλη και η μεθανόλη οδήγησαν σε αποδόσεις 31% και 98%, αντίστοιχα (Πίνακας 4, παραδείγματα 1 και 8). Τέλος, η αντίδραση έλαβε χώρα σε μίγματα διαλυτών σε διαφορετικές αναλογίες όπως είναι τετραϋδροφουράνιο/νερό (9:1), τετραϋδροφουράνιο/μεθανόλη (9:1) και (1:1) με αποδόσεις 10% και 98%, αντίστοιχα (Πίνακας 4, παραδείγματα 3, 9 και 10). Παρατηρήθηκε όμως ότι κάποιες αζίνες δε διαλύονταν στο τετρϋδροφουράνιο και κάποιες στη μεθανόλη. Πιο συγκεκριμένα, η χαμηλότερη απόδοση στην περίπτωση του μίγματος τετραϋδροφουρανίου/νερού (9:1) οφείλεται στο γεγονός ότι ο καταλύτης δεν αναμίχθηκε σωστά με το μίγμα της αντίδρασης. Λόγω της καλύτερης: i) ανάδευσης/ανάμειξης του μίγματος με τον 43

καταλύτη, ii) διαλυτοποίησης της πρώτης ύλης και iii) απόδοσης του προϊόντος αναγωγής επιλέχθηκε το μίγμα διαλυτών τετραϋδροφουράνιο/μεθανόλη (1:1) ως το ιδανικό για το συγκεκριμένη μέθοδο αναγωγής (Πίνακας 4). Πίνακας 4 Αναγωγή της p-διμεθυλο-διβενζυλιδενο-υδραζίνης καταλυόμενη από Ag/HMS (amines), παρουσία NaBH 4, σε διάφορους διαλύτες. Α/Α Διαλύτης Conversion* (%) 115b (%) 1 EtOH 31 31 2 THF 10 10 3 THF/H2O (9:1) 10 10 4 MeCN 39 39 5 DCE - - 6 τολουόλιο - - 7 1,4-διοξάνιο 12 12 8 MeOH 98 98 9 THF/MeOH (9:1) 98 98 10 THF/MeOH (1:1) 98 98 Η αντίδραση πραγματοποιείται σε κλίμακα 0.1 mmol με 2 mol excess του NaBH 4 και 8 mol% του καταλύτη σε θερμοκρασία δωματίου για 5 λεπτά. *Ποσοστό μετατροπής της πρώτης ύλης 105b. Έπειτα, διερευνήθηκε η χρήση διαφόρων αναγωγικών αντιδραστηρίων και αντιδραστηρίωνδοτών υδρογόνου. Τα καλύτερα αποτελέσματα παρατηρήθηκαν με την προσθήκη 2 mol excess βοροϋδριδίου του νατρίου ή αμμωνιοβοροϋδριδίου σε μίγμα διαλυτών τετραϋδροφουρανίου/μεθανόλης (1:1), τα οποία οδήγησαν στην εκλεκτική σύνθεση της υδραζόνης 115b (Πίνακας 5, παραδείγματα 1 και 2). Συγκριτικά, στην περίπτωση του βοροϋδριδίου του νατρίου η αντίδραση αναγωγής ολοκληρώθηκε εντός 5 λεπτών, ενώ παρουσία αμμωνιοβοροϋδριδίου απαιτήθηκε 1 ώρα. Η χρήση της υδραζίνης ως πηγής υδρογόνου με 2 και 4 mol excess αντίστοιχα, σε διαλύτη μεθανόλη σε 1 ώρα είχε ως αποτέλεσμα την παραγωγή της p- μεθυλο-υδραζόνης σε αποδόσεις 35% και 65%, αντίστοιχα ενώ το υπόλοιπο ποσοστό αντιστοιχεί σε αναλλοίωτη πρώτη ύλη (Πίνακας 5, παραδείγματα 3 και 4). Όταν χρησιμοποιήθηκαν 2 mol 44

excess 1,1,3,3-τετραμεθυλο-δισιλοξανίου σε διαλύτη μεθανόλη με ανάδευση για 1 ώρα παρατηρήθηκε ο σχηματισμός της υδραζόνης 115b σε ποσοστό 8% ενώ η πρώτη ύλη ανακτήθηκε σε ποσοστό 92% (Πίνακας 5, παράδειγμα 5). Αναφορικά με την προσθήκη διμεθυλο-φαινυλοσιλανίου σε 2 και 4 mol excess σε διαλύτη μεθανόλη σε 1 ώρα, απομονώθηκε η υδραζόνη 115b σε αποδόσεις 55% και 62% αντίστοιχα ενώ η αζίνη 105b παρέμεινε αναλλοίωτη σε ποσοστό 45% και 25%. Στην περίπτωση που προστέθηκαν 4 mol excess διμεθυλο-φαινυλο-σιλανίου, η αντίδραση οδήγησε σε ένα ποσοστό 13% σε περίπλοκο μίγμα (Πίνακας 5, παραδείγματα 6 και 7). Στη συνέχεια, μελετήθηκε η αντίδραση αναγωγής παρουσία του αναγωγικού λιθιοβοροϋδριδίου, σε 2 mol excess σε μίγμα διαλυτών τετραϋδροφουρανίου/μεθανόλης (1:1) και σε 1 ώρα απομονώθηκε η υδραζόνη 115b σε απόδοση 73% ενώ η πρώτη ύλη παρέμεινε αναλλοίωτη σε ποσοστό 27% (Πίνακας 5, παράδειγμα 8). Από την άλλη πλευρά, η αντίδραση δεν προχώρησε με χρήση των αναγωγικών κυανοβοροϋδριδίου του νατρίου σε 2 mol excess και υδριδίου του νατρίου σε 4 mol excess, σε μίγμα διαλυτών τετραϋδροφουρανίου/μεθανόλης (1:1) και του βοροϋδριδίου σε τετραϋδροφουράνιο σε 2 mol excess, σε ξηρό τετραϋδροφουράνιο και με ανάδευση για 1 ώρα (Πίνακας 5, παραδείγματα 9-11). Τέλος, παρουσία λιθιοαργιλιοϋδριδίου, σε 2 mol excess σε ξηρό τετραϋδροφουράνιο και σε 1 ώρα, απομονώθηκε η υδραζόνη 115b σε ποσοστό 13%, ενώ ένα ποσοστό 24% παρέμεινε ως αναλλοίωτη πρώτη ύλη και το υπόλοιπο 63% οδήγησε στο προϊόν 1,4-προσθήκης (αζω-ένωση) 115b (Πίνακας 5, παράδειγμα 12). Πίνακας 5 Αναγωγή της p-διμεθυλο-διβενζυλιδενο-υδραζίνης καταλυόμενη από Ag/HMS (amines), παρουσία διαφόρων αναγωγικών. Α/Α Δότης mol Χρόνος Conversion* 115b Διαλύτης Υδρογόνου excess (min) (%) (%) 1 NaBH4 2 THF/MeOH (1:1) 5 98 98 2 NH3BH3 2 THF/MeOH (1:1) 60 98 98 3 NH2NH2. H2O 2 MeOH 60 35 ** - 4 NH2NH2. H2O 4 MeOH 60 65 ** - 5 TMDS 2 MeOH 60 8 8 6 PhMe2SiH 2 MeOH 60 55 55 45

7 PhMe2SiH 4 MeOH 60 75 62 8 LiBH4 2 THF/MeOH (1:1) 60 73 73 9 NaH 4 THF/MeOH (1:1) 60 - - 10 NaBH3CN 2 THF/MeOH (1:1) 60 - - 11 BH3THF 2 ξηρό THF 60 - - 12 LiAlH4 2 ξηρό THF 60 76 13 Η αντίδραση πραγματοποιείται σε κλίμακα 0.1 mmol και 8 mol% του καταλύτη σε θερμοκρασία δωματίου για 5-60 λεπτά. *Ποσοστό μετατροπής της πρώτης ύλης 105b. ** Για τη μηχανιστική μελέτη της εκλεκτικής αντίδρασης αναγωγής της αζίνης 105b προς την υδραζόνη 115b στον ένα διπλό δεσμό πραγματοποιήθηκε η αντίδραση καταλυόμενη από 30% Ag/HMS, παρουσία 2 mol excess δευτεριωμένου NaBD4, σε μίγμα διαλυτών τετραϋδροφουρανίου/μεθανόλης (1:1), σε θερμοκρασία δωματίου. Η αντίδραση ολοκληρώθηκε ποσοτικά εντός 15 λεπτών. Ο σχηματισμός του δευτεριωμένου προϊόντος ταυτοποιήθηκε μέσω φασματοσκοπίας 1 H-NMR, 13 C-NMR και LC-MS. Στο φάσμα 1 H-NMR, παρατηρείται μια απλή (s) κορυφή στα 4.38 ppm, η οποία αντιστοιχεί στο υδρογόνο της μεθυλενομάδας, ενώ στα 7.60 ppm παρατηρείται μια απλή (s) κορυφή που αντιστοιχεί στο υδρογόνο του διπλού δεσμού CΗ=N, σε αναλογία πρωτονίων 1:1, γεγονός που υποδεικνύει την προσθήκη ενός δευτερίου στην αζίνη. Επίσης, είναι απόδειξη ότι στο χρονικό διάστημα των 15 λεπτών η αντίδραση δε φέρει μίγμα πρωτονιωμένων και δευτεριωμένων υδραζονών λόγω πιθανής σύζευξης του διαλύτη (μεθανόλη). (Δεν παρατηρείται ανταλλαγή υδρογόνου/δευτερίου όπως στην περίπτωση των AuNPs). [29] Στο φάσμα 13 C-NMR, στα 53.4 ppm αντιστοιχεί ο άνθρακας της μεθυλενομάδας και στα 53.1 ppm παρατηρείται μία τριπλή (t) κορυφή που αντιστοιχεί στον άνθρακα της μεθυλενομάδας που φέρει δευτέριο, ενώ στα 137.8 ppm διακρίνεται ο άνθρακας του διπλού δεσμού C=N. Επίσης, από το φάσμα LC-MS επιβεβαιώνεται η ύπαρξη ενός δευτερίου για την ένωση C16H17DN2, με μοριακό ιόν [M] + : 239 (Σχήμα 53). 46

Σχήμα 53 Aναγωγή της p-διμεθυλο-διβενζυλιδενο-υδραζίνης καταλυόμενη από 30% Ag/HMS (amines), παρουσία NaBD 4, σε μίγμα διαλυτών THF/MeOH. Αξίζει να τονισθεί ότι η αντίδραση αναγωγής της αζίνης 105b καταλυόμενη από 30% Ag/HMS (amines) επιτεύχθηκε σε μεγαλύτερη κλίμακα (0.5 mmol της 105b) παρουσία 10 mol excess βοροϋδριδίου του νατρίου, σε μίγμα διαλυτών τετραϋδροφουρανίου/μεθανόλης (3:2), σε θερμοκρασία δωματίου. Η αντίδραση ολοκληρώθηκε σε χρόνο 20 λεπτών και η υδραζόνη 115b απομονώθηκε σε απόδοση 98% (Σχήμα 54). Όσον αφορά τις θεωρητικές τιμές του αριθμού (TON) και της συχνότητας του κύκλου εργασιών (TOF) υπολογίστηκαν ως εξής: TON= product (mmol)/catalyst (mmol)= 0.5/0.0083=60 και TOF= TON/t (h)= 60/1/3=180 h -1. Όμως, ο άργυρος βρίσκεται σε μεγάλα σφαιρικά σωματίδια στην επιφάνεια της σίλικας τύπου HMS, επομένως τα ενεργά κέντρα είναι λιγότερα και αυτό συνεπάγεται αύξηση των πραγματικών τιμών TON και TOF. Επομένως, αποδεικνύεται θεωρητικά ότι καταλύτες με μικρότερο ποσοστό αργύρου [(10% ή 30% Αg/HMS (amines)] επιδεικνύουν μεγαλύτερη δραστικότητα και επαναληψιμότητα στις συγκεκριμένες συνθήκες αναγωγής. Σχήμα54 Aναγωγή της p-διμεθυλο-διβενζυλιδενο-υδραζίνης καταλυόμενη από 30% Ag/HMS (amines), παρουσία NaBH 4, σε μίγμα διαλυτών THF/MeOH. Για την περαιτέρω μελέτη εφαρμογής αυτής της καταλυτικής αντίδρασης σε άλλες αζίνες, πραγματοποιήθηκε η εκλεκτική αναγωγή των αζινών 105a-n (0.1 mmol) με προσθήκη 2-4 mol 47

excess βοροϋδριδίου του νατρίου σε μίγμα διαλυτών 1 ml τετραϋδροφουρανίου/μεθανόλης (1:1) παρουσία 8 mol% καταλύτη 30% Ag/HMS (amines) με ανάδευση σε θερμοκρασία δωματίου για 5 λεπτά. Για τη γενικότερη μελέτη και βελτίωση της χημειοεκλεκτικότητας της αντίδρασης χρησιμοποιήθηκαν διαφορετικά υποστρώματα αζινών. Συνολικά, οι υδραζόνες 115a-n συντέθηκαν σε ποσοτικές αποδόσεις (89-98%). Στην περίπτωση των υποστρωμάτων που φέρουν δέκτες ηλεκτρονίων (115g, i, k) οι αντιδράσεις ολοκληρώθηκαν εντός 5 λεπτών, ενώ απαιτήθηκε η προσθήκη μεγαλύτερης περίσσειας βοροϋδριδίου του νατρίου στις αντιδράσεις των αρχικών αζινών με δότες ηλεκτρονίων (105c-f) και των πιο παρεμποδισμένων μόριων (105j, l και m). Ειδικότερα, οι υδραζόνες 115c-e συντέθηκαν με χρήση 3 mol excess βοροϋδριδίου του νατρίου ενώ οι 115f, j, l-n, με προσθήκη 4 mol excess βοροϋδριδίου του νατρίου, αντίστοιχα. Τέλος, παρατηρήθηκε ότι τα προϊόντα αναγωγής δεν είναι σταθερά με την παραμονή σε θερμοκρασία περιβάλλοντος και υδρολύονται εύκολα σε αλδεΰδη εντός 15-20 λεπτών, καθώς επίσης και με τη χρήση χρωματογραφίας στήλης σε silica gel (Σχήμα 55). 48

Σχήμα 55 Εκλεκτική αναγωγή 1,2-διβενζυλιδενο-υδραζινών καταλυόμενη από 30% Ag/HMS (amines), παρουσία NaBH 4 και μίγματος διαλυτών THF/MeOH (1:1). Aξίζει να σημειωθεί ότι, στην περίπτωση της (E)-1-(4-χλωροβενζυλιδενο)-2-(3,4- διμεθοξυβενζυλο)-υδραζίνης 115n παρατηρήθηκε με τη βοήθεια της φασματοσκοπίας 1 H-NMR μίγμα των υδραζονών σε αναλογία περίπου 2:1. Ειδικότερα, εμφανίζονται δύο απλές κορυφές στα 49

4.38 και 4.35 ppm που αντιστοιχούν στα a και b υδρογόνων των μεθυλενομάδων αντίστοιχα. Επίσης, διακρίνονται δύο απλές κορυφές στα 7.56 και στα 7.54 ppm που αναλογούν στα c και d υδρογόνα του διπλού δεσμού CΗ=N αντίστοιχα. Από την ολοκλήρωση των κορυφών υπολογίστηκε μια αναλογία των δύο ισομερών 2:1, με κύριο αυτό που προκύπτει από την αναγωγή στο δεσμό CH=N που φέρει τον p-cl-φαινολικό δακτύλιο (Σχήμα 56). Σχήμα 56 Φάσμα 1 Η-NMR του μίγματος των υδραζονών (E)-1-(4-χλωροβενζυλο)-2-(3,4- διμεθοξυβενζυλιδενο)-υδραζίνης και (E)-1-(4-χλωροβενζυλιδενο)-2-(3,4-διμεθοξυβενζυλο)-υδραζίνης. Επιπλέον, η μέθοδος αναγωγής εφαρμόστηκε σε άλλα δύο συστήματα ετεροκυκλικών ενώσεων, όπως τα παράγωγα της 2-φουρφουράλης και της 2-θεναλδεΰδης 107 και 109, αντίστοιχα, τα οποία παρουσία 3 και 4 mol excess βοροϋδριδίου του νατρίου σε μίγμα διαλυτών τετραϋδροφουρανίου/μεθανόλης σε θερμοκρασία δωματίου εντός 5 λεπτών, οδήγησαν στα αντίστοιχα προϊόντα αναγωγής 116 και 117 σε αποδόσεις 95% και 85%, αντίστοιχα. Στην περίπτωση του προϊόντος αναγωγής 117, το υπόλοιπο ποσοστό αντιστοιχεί σε περίπλοκο μίγμα (Σχήμα 57). 50

Σχήμα 57 Αναγωγή ετεροκυκλικών αζινών καταλυόμενη από 30% Ag/HMS (amines), παρουσία NaBH 4, σε μίγμα διαλυτών THF/MeOH. Τέλος, δοκιμάστηκαν οι αντιδράσεις αναγωγής των αζινών 111 και 113 που προέρχονται από τις κετόνες 110 και 112, αντίστοιχα. Η αζίνη 111 μετατράπηκε στην υδραζόνη 118 σε απόδοση 75% προσθέτοντας 4 mol excess βοροϋδρίδιου του νατρίου εντός 20 λεπτών. Όπως προκύπτει από το φάσμα 1 H-NMR η αναγωγή της αζίνης 111 οδήγησε στο σχηματισμό μίγματος εναντιομερών. Αντίθετα, η αζίνη 113 οδήγησε αποκλειστικά σε αναλλοίωτη πρώτη ύλη στις ίδιες συνθήκες αντίδρασης με ανάδευση για 30 λεπτά. Πιθανώς, λόγω της παρεμπόδισης στο υπόστρωμα 111 η αντίδραση αναγωγής αποδείχθηκε πιο βραδεία σε σύγκριση με τις αζίνες που προκύπτουν από τις αντίστοιχες αρωματικές αλδεΰδες 104 (Σχήμα 58). Σχήμα 58 Αναγωγή των (1Ε, 2Ε)-1,2-δισ-[1-(p-τολυλο)αιθυλιδενo]υδραζίνης και (1Ε, 2Ε)-1,2-δισ-[1-(4- μεθοξυφαινυλο)αιθυλιδενo]υδραζίνης καταλυόμενων από 30% Ag/HMS (amines), παρουσία NaBH 4, σε μίγμα διαλυτών THF/MeOH. 51

Απόδοση (%) Λόγω των ετερογενών συνθηκών, ο καταλύτης 30% Ag/HMS (amines) μπορεί εύκολα να διαχωριστεί από το μίγμα της αντίδρασης με φυγοκέντρηση. Στη συνέχεια, το στερεό υπόλλειμμα ξεπλένεται με μεθανόλη για την απομάκρυνση υπολειμμάτων του μίγματος της αντίδρασης. Η επαναχρησιμοποίηση του καταλύτη αργύρου 30% Ag/HMS (amines) μελετήθηκε χρησιμοποιώντας την αντίδραση αναγωγής της αζίνης 105b. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι μετά από 9 διαδοχικές καταλυτικές αντιδράσεις το προϊόν αναγωγής απομονώθηκε ποσοτικά (>99%) αποδεικνύοντας την υψηλή δραστικότητα και επαναληψιμότητα του καταλύτη (Σχήμα 59). 100 80 60 40 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Καταλυτικός κύκλος Σχήμα 59 Μελέτη επαναχρησιμοποίησης του καταλύτη αργύρου 30% Ag/HMS (amines). 52

2.3. Κινητική μελέτη αντιδράσεων αναγωγής της p-διμεθυλο-διβενζυλιδενο υδραζίνης με διάφορους καταλύτες αργύρου Για την κινητική μελέτη των καταλυτικών συστημάτων που χρησιμοποιήθηκαν έγινε μια σύγκριση των σταθερών ταχυτήτων τους, με βάση το διάγραμμα συγκέντρωσης πρωτονίων ως προς το χρόνο (Σχήμα 54). Για το λόγω αυτό έλαβε χώρα, η αναγωγή της 105b (0.3 mmol) παρουσία 6 mol excess βοροϋδριδίου του νατρίου, σε μίγμα διαλυτών τετραϋδροφουρανίου/μεθανόλης (1:1) και σε θερμοκρασία δωματίου. Κατά τη διάρκεια της κάθε αντίδρασης ελήφθησαν από το μίγμα κλάσματα των 100 μl σε τακτά χρονικά διαστήματα και οι σχετικές αναλογίες σχηματισμού του προϊόντος προσδιορίστηκαν με τη χρήση φασματοσκοπίας 1 H-NMR. Όπως παρατηρήθηκε η πιο γρήγορη αντίδραση λήφθηκε με τον καταλύτη 30% Ag/HMS (amines), όπου εντός 30 λεπτών ολοκληρώθηκε η αντίδραση αναγωγής της αζίνης 105b. Παρόμοια αποτελέσματα παρουσίασαν και οι καταλύτες 10% Ag/HMS (amines) και 50% Ag/HMS (amines) εντός 60 λεπτών. Από την άλλη πλευρά, οι καταλύτες 50% Ag/HMS (Red.) και 50% Ag/HMS-EG οδήγησαν σε ένα ποσοστό αναγωγής 68% και 40% αντίστοιχα εντός 60 λεπτών. Σύμφωνα με τα παραπάνω αποδείχθηκε ότι χρησιμοποιώντας καταλύτες με μικρότερο ποσοστό αργύρου (10% και 30%) επιτεύχθηκαν ταχύτεροι χρόνοι αντίδρασης και υψηλότερες αποδόσεις των προϊόντων (Σχήμα 60). 53

Ποσοστό Υδραζόνης (%) 120 100 80 60 40 30% Ag/HMS (amines) 10% Ag/HMS (amines) 50% Ag/HMS (amines) 50% Ag/HMS (Red.) 50% Ag/HMS-EG 20 0 0 20 40 60 80 Χρόνος (min) Σχήμα 60 Μελέτη κινητικής αντιδράσεων αναγωγής της p-διμεθυλο-διβενζυλιδενο-υδραζίνης παρουσία διαφόρων καταλυτών αργύρου. 2.4. Συνθετική εφαρμογή της καταλυτικής αναγωγής στο σχηματισμό 1,3,5- τριϋποκατεστημένων πυραζολίων Τα 1,3,5-τριϋποκατεστημένα πυραζόλια 120-131 σχηματίστηκαν από την αντίδραση των υδραζονών 115b, c, f-i, k, n με νιτροστυρένια 119 σε διαλύτη μεθανόλη παρουσία οξυγόνου με ανάδευση σε θερμοκρασία δωματίου για 24 ώρες. Η σύνθεση των 1,3,5-τριϋποκατεστημένων πυραζολίων 120-131 σε υψηλές αποδόσεις (63-82%) επιτεύχθηκε τοπο-εκλεκτικά τόσο σε υδραζόνες που περικλείουν δότες ηλεκτρονίων (115b-c, f και h) όσο και σε υποστρώματα με δέκτες ηλεκτρονίων (115g, i και k) ή σε πιο παρεμποδισμένες υδραζόνες (115m). Γενικά, παρατηρήθηκαν υψηλότερες αποδόσεις (67-82%) ξεκινώντας από ηλεκτρονιακά πλούσια υποστρώματα 115b, c, f και m, σε αντίθεση με την υδραζόνη 115k που φέρει δέκτη ηλεκτρονίων (62%) (Σχήμα 61). 54

Σχήμα 61 Σύνθεση 1,3,5-τριϋποκατεστημένων πυραζολίων. 55

Η δομή των παραγόμενων πυραζολίων ταυτοποιήθηκε με φασματοσκοπία 1 H-NMR, 13 C- NMR και φασματομετρία μάζας ηλεκτρονιακού ιονισμού (EI-MS). Στο φάσμα 1 H-NMR, παρατηρείται μια απλή (s) κορυφή στα 5.31 ppm, η οποία αντιστοιχεί στα a υδρογόνα της μεθυλενομάδας ενώ στα 6.60 ppm παρατηρείται μια απλή (s) κορυφή που αντιστοιχεί στο b υδρογόνο-4 του πυραζολικού δακτυλίου. Στο φάσμα 13 C-NMR, στα 52.8 ppm αντιστοιχεί ο άνθρακας της μεθυλενομάδας CH2-N ενώ στα 103.8 ppm διακρίνεται ο άνθρακας-4 του πυραζολικού δακτυλίου. Τέλος, οι τεταρτοταγείς άνθρακες στις θέσεις 3 και 5 του πυραζολικού δακτυλίου δακρίνονται στα 150.2 ppm και 146.0 ppm, αντίστοιχα. Τέλος, στο φάσμα μαζών EI-MS για το C23H18Br2N2 βρέθηκε η μάζα του πυραζολίου [Μ]: 482 (Σχήμα 62). Σχήμα 62 1 Η και 13 C-NMR του 1-(4-βρωμοβενζυλο)-3-(4-βρωμοφαινυλο)-5-(p-τολυλο)-1Η-πυραζολίου. Η δομή του πυραζολίου χαρακτηρίστηκε πλήρως με χρήση κρυσταλλογραφίας ακτίνων-χ (Σχήμα 63). Σχήμα 63 Κρυσταλλική δομή ακτίνων Χ του 1-(4-βρωμοβενζυλο)-3-(4-βρωμοφαινυλο)-5-(p-τολυλο)- 1Η-πυραζόλιο 56

Όσον αφορά τον πιθανό μηχανισμό σύνθεσης των 1,3,5-τριϋποκατεστημένων πυραζολίων, αρχικά μία 1,2-Η μετατόπιση στην υδραζόνη, δημιουργεί ένα ενδιάμεσο 1,3-δίπολο in situ. Στη συνέχεια, η ιμίνη της αζωμεθίνης λαμβάνει χώρα σε μια 1,3-διπολική κυκλοπροσθήκη με το νιτροστυρένιο οδηγώντας στην 4-νιτροπυραζολιδίνη. Τέλος, με απόσπαση ΗΝΟ2 και με οξείδωση της ενδιάμεσης πυραζολιδίνης παρουσία του οξυγόνου, προκύπτει το προϊόν πυραζολίου (Σχήμα 64). Σχήμα 64 Προτεινόμενος μηχανισμός για τη regio-εκλεκτική σύνθεση των 1,3,5-τριϋποκατεστημένων πυραζολίων. 2.5. Συμπεράσματα 1. Η εκλεκτική αναγωγή στον ένα διπλό δεσμό -C=N- των αζινών (105a-n, 107, 109, 111 και 113) επιτεύχθηκε για πρώτη φορά με χρήση του συστήματος 30% Ag/HMS (amines)/nabh4 σε σχέση με τη βιβλιογραφία όπου έχει αναφερθεί αποκλειστικά η πλήρης αναγωγή τους παρουσία Μg/MeOH [9]. 2. Η συγκεκριμένη μέθοδος αναγωγής είναι μια ταχύτατη, ποσοτική και φιλική προς το περιβάλλον αντίδραση που λαμβάνει χώρα σε ήπιες συνθήκες. 57

3. Πλεονεκτήματα του καταλύτη 30% Ag/HMS (amines) είναι ότι κατεργάζεται και διαχωρίζεται εύκολα απο το μίγμα της αντίδρασης, προστίθεται σε ελάχιστη ποσότητα (8 mol%) και μπορεί να ανακυκλωθεί έως και 9 φορές χωρίς να χάσει τη δραστικότητά του. 4. Ξεκινώντας από τις υδραζόνες 115b, c, f-i, k και m και τα νιτροστυρένια 119 συντέθηκαν τοπο-εκλεκτικά 1,3,5-τριϋποκατεστημένα πυραζόλια 120-131 σε ήπιες συνθήκες. 58

3. ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 3.1. Όργανα, Διατάξεις και Γενικές Πειραματικές Τεχνικές Τα φάσματα 1 H-NMR 13 C-NMR ελήφθησαν, σε διαλύτη δευτεριωμένο χλωροφόρμιο (CDCl3) και δευτεριωμένη μεθανόλη (CD3OD), σε φασματόμετρο 500 MHz της Agilent (AM 500). Τα φάσματα MS ελήφθησαν σε συνδυασμό με υγρή χρωματογραφία (LC-MS), με ηλεκτρονιακό ιονισμό (EI-MS), με ιονισμό με ηλεκτροψεκασμό (ESI-MS) και με υψηλή ανάλυση (HRMS). Ο έλεγχος της πορείας της αντίδρασης πραγματοποιήθηκε με χρωματογραφία λεπτής στοιβάδας (TLC) με πλακίδια από SiO2 τα οποία αναπτύχθηκαν σε κατάλληλο κάθε φορά σύστημα διαλυτών. Ο διαχωρισμός των προϊόντων των αντιδράσεων πραγματοποιήθηκε με χρωματογραφία στήλης χρησιμοποιώντας ως υλικό πλήρωσης silica gel. Οι καταλύτες Ag/HMS (Red.) (10% w/w Ag), Ag/HMS (amines) (10% και 30% w/w Ag), Ag/HMS (wet) (Red.) (30% w/w Ag), Ag/HMS (amines) (calcined) (50% w/w Ag), Ag/HMS (Red.) (50% w/w Ag), Ag/HMS-EG (50% w/w Ag), Ag (amines) (100% w/w Ag, dp >45 μm και dp <45μm) και HMS (calcined) παρασκευάστηκαν από την ερευνητική ομάδα του Αναπληρωτή Καθηγητή κ. Κ. Τριανταφυλλίδη, στο Τμήμα Χημείας του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης. Ο καταλύτης Ag/TiO2 (4%) παρασκευάστηκε από την ερευνητική ομάδα του Επίκουρου Καθηγητή κ. Γ. Αρματά στο Τμήμα Υλικών του Πανεπιστημίου Κρήτης, ενώ οι καταλύτες AgOTf και AgNO3 είναι εμπορικά διαθέσιμοι. 3.2. Γενική Μεθοδολογία Σύνθεσης Υποκατεστημένων Αζινών α) Σε σφαιρική φιάλη των 100 ml που περιέχει 5 mmol αλδεΰδης και 20 ml αιθανόλης, προστίθενται 5 mmol υδραζίνης. Το μίγμα αναδεύεται σε θερμοκρασία δωματίου για 24 ώρες. Μετά την ολοκλήρωση της αντίδρασης (έλεγχος με TLC), το μίγμα διηθείται υπό κενό, ξεπλένεται με αιθανόλη και ξηραίνεται. β) Σε ειδικό vial 10 ml που περιέχει 2.5 mmol κετόνης ή αλδεΰδηςκαι 2-3 ml αιθανόλης, προστίθενται 2.5 mmol υδραζίνης. Το μίγμα της αντίδρασης τοποθετείται σε φούρνο 59

μικροκυμάτων (τύπου Biotech) για 2 ώρες στους 100 ο C. Μετά την ολοκλήρωση της αντίδρασης, το μίγμα διηθείται υπό κενό, ξεπλένεται με αιθανόλη και ξηραίνεται. 3.3. Γενική Μεθοδολογία Αναγωγής Υποκατεστημένων Αζινών με NaBH4 Καταλυόμενων απο Νανοσωματίδια Ag/HMS Σε vial (4 ml) που περιέχει 0.1 mmol της αζίνης και 1 ml μεθανόλης/τετραϋδροφουρανίου (1:1), προστίθενται αρχικά 3 mg (0.08 mol%) καταλύτη [Ag/HMS (30% w/w Ag)] και στο τέλος βοροϋδρίδιο του νατρίου (0.2-0.4 mmol). Το μίγμα της αντίδρασης αναδεύεται σε θερμοκρασία δωματίου για 5-20 λεπτά. Η πορεία της αντίδρασης ελέγχθηκε με χρωματογραφία λεπτής στιβάδας (TLC). Μετά την ολοκλήρωση της αντίδρασης, το μίγμα αφήνεται για τον μερικό διαχωρισμό του καταλύτη από το οργανικό διάλυμα. Στη συνέχεια, το υπερκείμενο υγρό φιλτράρεται μέσω ενός λεπτού στρώματος silica gel για την πλήρη απομάκρυνση του καταλύτη. Τέλος, το οργανικό διάλυμα μεταφέρεται σε περιστροφικό εξατμιστή κενού (rotary evaporator) για την απομάκρυνση του διαλύτη. 3.4. Γενική Μεθοδολογία Σύνθεσης 1,3,5-τριϋποκατεστημένων Πυραζολίων Σε μία σφαιρική φιάλη (10 ml) που περιέχει 0.2 mmol του προϊόντος αναγωγής και 1 ml μεθανόλης, στην οποία πρώτα διαβιβάζεται μπαλόνι με οξυγόνο για περίπου 10-15 λεπτά, προστίθεται 0.1 mmol νιτροστυρενίου και το μίγμα της αντίδρασης αναδεύεται σε θερμοκρασία δωματίου για 24 ώρες. Το οργανικό διάλυμα μεταφέρεται σε περιστροφικό εξατμιστή κενού (rotary evaporator) για την απομάκρυνση του διαλύτη και το μίγμα διαχωρίζεται με χρωματογραφία στήλης χρησιμοποιώντας ως υλικό πλήρωσης silica gel και διαλύτη έκλουσης μίγμα εξανίου/οξικού αιθυλεστέρα σε διάφορες αναλογίες. 3.5. Παρασκευή υποστηριγμένων καταλυτών αργύρου Οι υποστηριγμένοι καταλύτες αργύρου που χρησιμοποιήθηκαν στην παρούσα εργασία, παρασκευάσθηκαν στο Eργαστήριο Γενικής και Ανόργανης Χημικής Τεχνολογίας του Τμήματος Χημείας ΑΠΘ, στα πλαίσια της διατριβής του υποψήφιου διδάκτορα Ι. Χαριστείδη. Ως 60

υπόστρωμα, για την εναπόθεση του αργύρου, χρησιμοποιήθηκε μεσοπορώδες σίλικα τύπου HMS με υψηλή ειδική επιφάνεια και στενή κατανομή πόρων (μέση διάμετρος πόρων ~3.3 nm ). Για την παρασκευή των καταλυτών εφαρμόστηκαν δύο διαφορετικές μεθοδολογίες. 3.6. Παρασκευή υποστηριγμένων καταλυτών αργύρου με τη μέθοδο του υγρού εμποτισμού Κατά την παρασκευή των υποστηριγμένων καταλυτών αργύρου, με τη μέθοδο του υγρού εμποτισμού, ο πρόδρομος νιτρικός άργυρος διαλυτοποιείται πλήρως σε απιονισμένο νερό σχηματίζοντας υδατικό διάλυμα νιτρικού αργύρου. Η συγκέντρωση του αργύρου στο διάλυμα ρυθμίζεται έτσι ώστε ο τελικός καταλύτης να φέρει ποσοστό αργύρου ίσο με 10, 30 ή 50% w/w. Στην συνέχεια, εμβαπτίζεται στο διάλυμα το υπόστρωμα στο οποίο θα γίνει η εναπόθεση του αργύρου. Το αιώρημα που προκύπτει αφήνεται υπό συνεχή ανάδευση, σε θερμοκρασία περιβάλλοντος για μισή ώρα, κι έπειτα αυξάνεται σταδιακά η θερμοκρασία, έως τους 100 ο C, μέχρι να εξατμιστεί πλήρως το νερό. Ο πρόδρομος καταλύτης που λαμβάνεται αφήνεται για περαιτέρω ξήρανση στο πυραντήριο (100 ο C), ενώ ακολουθεί η αναγωγή του με υδρογόνο στους 350 ο C για δύο ώρες, ώστε να απομακρυνθούν τα νιτρικά ιόντα και να αναχθεί ο άργυρος σε μέταλλο (Ag 0 ). 3.7. Παρασκευή υποστηριγμένων καταλυτών αργύρου με τη μέθοδο των αμινών Για την παρασκευή των υποστηριγμένων καταλυτών αργύρου με τη μέθοδο των αμινών, ο πρόδρομος οξαλικός άργυρος διαλυτοποιείται πλήρως σε υδατικό διάλυμα αιθυλενοδιαμίνης (65% w/v). Η ποσότητα του οξαλικού αργύρου ρυθμίζεται έτσι ώστε ο τελικός καταλύτης να φέρει ποσοστό αργύρου ίσο με 10, 30 ή 50% w/w. και η μοριακή αναλογία του αργύρου προς την αιθυλενοδιαμίνη να είναι ίση με 0.33. Εν συνεχεία, προστίθεται στο διάλυμα 0.5 mol αιθανολαμίνης ανά mol αργύρου και έπειτα προστίθεται το υπόστρωμα. Το αιώρημα που σχηματίζεται αναδεύεται περαιτέρω, σε θερμοκρασία περιβάλλοντος, για την καλύτερη ομογενοποίηση του. Στη συνέχεια, η θερμοκρασία αυξάνεται σταδιακά και με χαμηλό ρυθμό, έως τους 120 ο C, όπου και παραμένει μέχρι να εξατμιστεί η μεγαλύτερη ποσότητα του νερού και των αμινών. Κατά την άνοδο αυτή παρατηρείται ότι σε θερμοκρασία, περίπου, ίση με 70 ο C επιτυγχάνεται η πλήρης αναγωγή του οξαλικού αργύρου σε μεταλλικό άργυρο. Τέλος, το υλικό 61

περισυλλέγεται σε μορφή πάστας και αφήνεται για περαιτέρω ξήρανση στο πυραντήριο (100 ο C), μετά την οποία, ψήνεται παρουσία αέρα για 3 ώρες στους 350 ο C, ώστε να απομακρυνθούν από τον καταλύτη οι παραμένουσες οργανικές ενώσεις. 3.8. Χαρακτηρισμός Υποστηριγμένων Καταλυτών Αργύρου Οι υποστηριγμένοι καταλύτες αργύρου που χρησιμοποιήθηκαν στην μελετώμενη αντίδραση χαρακτηρίστηκαν με την βοήθεια τεχνικών χαρακτηρισμού, όπως η ποροσιμετρία αζώτου, η περίθλαση των ακτινών-χ (XRD) και η ηλεκτρονική μικροσκοπία σάρωσης και διέλευσης (SEM και ΤΕΜ). Στις ενότητες που ακολουθούν περιγράφονται αναλυτικά τα ληφθέντα αποτελέσματα. 3.9. Ποροσιμετρία αζώτου Από τα πειράματα της ποροσιμετρίας αζώτου λαμβάνονται οι ισόθερμες ρόφησηςεκρόφησης αζώτου, μέσω των οποίων, είναι δυνατός ο προσδιορισμός της ειδικής επιφάνειας και του συνολικού όγκου των πόρων της αρχικής μεσοπορώδους πυριτίας HMS και των υποστηριγμένων καταλυτών αργύρου που παρασκευάσθηκαν (Σχήμα 66). Επίσης, με επεξεργασία των δεδομένων ρόφησης με την μέθοδο BJH προέκυψαν οι κατανομές μεγέθους των πόρων που φαίνονται στο Σχήμα 67 από όπου προσδιορίστηκε και η μέση τιμή της διαμέτρου τους. Τα παραπάνω αποτελέσματα παρουσιάζονται για κάθε καταλύτη στους Πίνακες 6 και 7. Όπως διαπιστώνεται από τις τιμές που αφορούν την ειδική επιφάνεια των καταλυτών αλλά και τις ισόθερμες αζώτου, μετά την φόρτωση του αργύρου στο HMS παρατηρείται πάντοτε μεγάλη μείωση της ειδικής επιφάνειας του υποστρώματος. Ωστόσο, ανάγοντας τα αποτελέσματα αυτά ως προς το πραγματικό βάρος του HMS στον καταλύτη (τιμές σε παρένθεση), παρατηρείται ότι στην περίπτωση των καταλυτών που παρασκευάσθηκαν με την μέθοδο του εμποτισμού η μείωση της ειδικής επιφάνειας είναι σχετικά μικρή και αποδίδεται κυρίως στο μπλοκάρισμα ενός μέρους του πορώδους του υποστρώματος από τον άργυρο. Αντίθετα, στους καταλύτες που παρασκευάσθηκαν με την μέθοδο των αμινών, η μείωση της ειδικής επιφάνειας είναι πάρα πολύ μεγάλη και αποδίδεται κυρίως στην καταστροφή της μεσοπορώδους δομής που φέρει η αρχική σίλικα HMS, λόγω του υψηλά αλκαλικού περιβάλλοντος (ph>13) που επικρατεί στο αρχικό διάλυμα των αμινών, κατά την πορεία της σύνθεσης του καταλύτη. Εκτός αυτού είναι πολύ πιθανό η ειδική 62

Ροφημένο N 2 (cc/g, STP) επιφάνεια να μειώνεται ακόμα περισσότερο από το μπλοκάρισμα του πορώδους λόγω της φόρτωσης του υποστρώματος με άργυρο, που ήδη αναφέρθηκε. Μία ακόμα ένδειξη της καταστροφής της μεσοπορώδους δομής του HMS στους καταλύτες Ag που παρασκευάσθηκαν με την μέθοδο των αμινών είναι η σημαντική αύξηση του μέσου μεγέθους των πόρων, η οποία είναι ανάλογη με την αύξηση της κατά βάρους φόρτωσης του αργύρου στον τελικό καταλύτη (Πίνακας 7). 800 700 600 500 400 300 200 100 HMS 50% Ag/HMS (ε.) 10% Ag/HMS (α.) 50% Ag/HMS (α.) 0 0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 P/Po Σχήμα 66 Ισόθερμες καμπύλες ρόφησης-εκρόφησης N 2 του αρχικού υποστρώματος (HMS) και των υποστηριγμένων καταλυτών αργύρου. 63

dv(logd) (cc/g) 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 HMS 50% Ag/HMS (ε.) 10% Ag/HMS (α.) 50% Ag/HMS (α.) 1 10 100 1000 10000 Διάμετρος Πόρων (Angstrom) Σχήμα 67 Κατανομή μεγέθους πόρων με την μέθοδο BJH (δεδομένα προσρόφησης). 3.10. Υπολογισμός μεγέθους κρυσταλλιτών Με την τεχνική της περίθλασης των ακτινών-χ λαμβάνονται πληροφορίες για τις κρυσταλλικές φάσεις του αργύρου στους υποστηριγμένους καταλύτες. Στα διαγράμματα XRD αποτυπώνονται πλήρως οι χαρακτηριστικές κορυφές του αργύρου στις γωνίες 2θ = 38 ο, 44 ο και 64 ο (Σχήμα 68). Από την περιορισμένη διαπλάτυνση των παραπάνω κορυφών, κυρίως στα δείγματα με μεγάλο ποσοστό αργύρου (50% w/w), διαπιστώνεται ότι έχουν σχηματιστεί σχετικά μεγάλοι κρύσταλλοι αργύρου. Σε μικρότερα ποσοστά οι κορυφές γίνονται πιο πλατιες, ενδεικτικό της μείωσης του μεγέθους των κρυσταλλιτών. Στην συνέχεια με την εφαρμογή της εξίσωσης Scherrer, για την γωνία 2θ = 38 ο C (hkl = 1 1 1), λαμβάνεται για κάθε καταλύτη το μέσο μέγεθος των κρυσταλλιτών του αργύρου που απαρτίζουν τα τελικά σωματίδια. Τα αποτελέσματα αυτά καταγράφονται, για κάθε μέθοδο σύνθεσης, στους Πίνακες 6 και 7. Παρατηρείται ότι καθώς αυξάνεται η ποσοστιαία φόρτωση του αργύρου στους καταλύτες, ανεξάρτητα της μεθόδου που χρησιμοποιήθηκε για την παρασκευή τους, αυξάνεται και το μέγεθος των κρυσταλλιτών. Επίσης, από την σύγκριση των δύο μεθόδων παρασκευής που χρησιμοποιήθηκαν φαίνεται ότι η μέθοδος των αμινών οδηγεί σε μικρότερα μεγέθη κρυσταλλιτών απ ότι η μέθοδος του υγρού εμποτισμού. 64

Ένταση (α.μ.) Η πιθανότερη εξήγηση για το φαινόμενο αυτό είναι ότι κατά την αναγωγή του αργύρου από τις αμίνες τα παραμένοντα οξαλικά ιόντα λειτουργούν προστατευτικά για τον άργυρο που αρχίζει να αναπτύσσεται/συσσωματώνεται, οδηγώντας τον όχι μόνο σε μικρότερο μέγεθος κρυσταλλιτών αλλά, όπως φάνηκε από τις εικόνες SEM και ΤΕΜ που εξετάζονται παρακάτω, και σε μικρότερα μεγέθη σωματιδίων στον τελικό καταλύτη. Μεταλλικός Ag Μεταλλικός Ag Μεταλλικός Ag 50% Ag/HMS (α.) 50% Ag/HMS (ε.) 30% Αg/HMS (α.) 30% Ag/HMS (ε.) 10% Αg/HMS (α.) 38 ο 44 ο 10% Ag/HMS (ε.) 30 35 40 45 50 55 60 65 70 2θ (μοίρες) 64 ο Σχήμα 68 Διαγράμματα XRD των υποστηριγμένων καταλυτών Ag. 3.11. Μορφολογία καταλυτών αργύρου Η πορώδης δομή της πυριτίας και το σχήμα/μέγεθος των σωματιδίων αργύρου στην νανοκλίμακα μελετήθηκε με την βοήθεια της ηλεκτρονικής μικροσκοπίας διέλευσης (TEM) (Σχήμα 69). Γενικά, παρατηρείται ότι με τη μέθοδο των αμινών σχηματίζονται περισσότερο ομοιόμορφα σωματίδια αργύρου, τα οποία έχουν και μικρότερο μέγεθος, σε σχέση με αυτά που σχηματίζονται στην περίπτωση του υγρού εμποτισμού. Αν ληφθούν υπόψιν και τα αποτελέσματα που ελήφθησαν από την ποροσιμετρία αζώτου, τότε προκύπτει το συμπέρασμα ότι η ειδική 65

επιφάνεια αν και παίζει σημαντικό ρόλο στην διασπορά και την κατανομή των τελικών σωματιδίων αργύρου στο καταλυτικό υπόστρωμα, από μία τιμή φόρτωσης (π.χ. 30%) και πάνω, κύριο ρόλο στο τελικό μέγεθος και τις ιδιότητες των σωματιδίων αυτών παίζει η μεθοδολογία παρασκευής του καταλύτη. Επίσης φαίνεται ότι η αύξηση της ποσοστιαίας φόρτωσης του αργύρου οδηγεί σε σημαντική αύξηση του μεγέθους των τελικών σωματιδίων του αργύρου, το οποίο συμφωνεί και με τα δεδομένα που ελήφθησαν από την τεχνική περίθλασης ακτινών-χ για το μέγεθος των κρυσταλλιτών του αργύρου. Για την μελέτη της μορφολογίας των σωματιδίων εφαρμόστηκε η ηλεκτρονική μικροσκοπία σάρωσης (SEM) (Σχήμα 70). Με μια απλή πρώτη ματιά, γίνεται εύκολα αντιληπτό ότι τα σωματίδια του αργύρου στον καταλύτη που παρασκευάσθηκε με την μέθοδο των αμινών είναι πολύ πιο ομοιόμορφα, σφαιρικά και μικρότερα από ότι αυτά που σχηματίζονται στον καταλύτη που παρασκευάσθηκε με τη μέθοδο του υγρού εμποτισμού. Στη δεύτερη περίπτωση, λόγω της φύσης της μεθόδου, φαίνεται πως ο προκύπτων κατά το στάδιο της αναγωγής μεταλλικός άργυρος διαχέεται πάνω στην επιφάνεια της πυριτίας τείνοντας να σχηματίσει μικρές περιοχές λεπτού στρώματος αργύρου. Αυτό οφείλεται στην πολύ καλή αρχική διασπορά των ιόντων Ag κατά το στάδιο του εμποτισμού στην μεγάλη επιφάνεια της πυριτίας HMS. Στην συνέχεια κατά το στάδιο της αναγωγής καθώς απομακρύνονται τα νιτρικά και αρχίζει να συσσωματώνεται και ανάγεται ο άργυρος, σχηματίζονται αυτές οι περιοχές απο το λεπτό στρώμα αργύρου στην εξωτερική επιφάνεια της σίλικας. 66

(γ) 50 nm Σχήμα 69 Εικόνες ηλεκτρονικής μικροσκοπίας διέλευσης (TEM) [α: 10% Ag/HMS (ε.), β: 10% Αg/HMS (α.), γ: 30% Ag/HMS (α.)] σε κλίμακα 50 nm. Σχήμα 70 Εικόνες ηλεκτρονικής μικροσκοπίας σάρωσης (SEM) [α: 50% Ag/HMS (ε.), β: 50% Αg/HMS (α.)]. 67