Παζνθπζηνινγηθνί κεραληζκνί ζην Γ2

Παζνθπζηνινγηθνί κεραληζκνί ζην Γ2 ΚΑΛΛΙΟΠΗ ΚΩΣΑ ΔΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΣΡΙΑ ΔΝΓΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑ ΙΑΣΡΙΚΗ ΥΟΛΗ Α.Π.Θ ΣΜΗΜΑ ΔΝΓΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑ-ΓΙΑΒΗΣΟΛΟΓΙΚΟ ΚΔΝΣΡΟ Α ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ-ΝΟ. ΑΥΔΠΑ-ΘΔΑΛΟΝΙΚΗ

Thr Lys Pro Thr Tyr Phe Phe Gly Arg Glu Gly Glu Cys Val Leu Tyr Leu Ala Val Leu His Ser Gly Cys Leu His Gln Asn Val Phe B1 Asn Cys Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Cys Ile Ser Thr Cys Cys Gln Glu Val Ile Gly A21 A1 B30 S S S S S S Α Άιπζνο Β Άιπζνο

Δηεξνγελήο δηαηαξαρή Γηαηαξαγκέλε έθθξηζε ηλζνπιίλεο = αλεπάξθεηα ηλζνπιίλεο Γηαηαξαγκέλε δξάζε ηλζνπιίλεο = αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε Γιπθόδε Ιλζνπιίλε Ιλζνπιίλε

Millions of patients ήκεξα, 382 εθ άηνκα εθηηκάηαη όηη πάζρνπλ από Γ 1 Δθηηκάηαη όηη ζα απμεζνύλ ζε 592 εθ ωο ην 2035 1 200-180 - 160-2013 2030 Δπηπνιαζκόο Γ 1 Σνπηθέο εθηηκήζεηο γηα ην Γ (20 79 έηε) κεηαμύ 2013 θαη 2035 140-58% ηωλ αηόκωλ κε Γ βξίζθνληαη πάλω από ην ζηόρν ηεο HbA 1c 2 ηηο ΗΠΑ θαη ζηελ ΔΔ 120-100 - 80-60 - 40-67% ηωλ αηόκωλ κε Γ είλαη αδηάγλωζηνη Βξαδηιία, Ρωζία, Ιλδία, Κίλα, Μέζε Αλαηνιή θαη Αθξηθή 20-0 - Νόηηα & Κεληξηθή Aκεξηθή Βόξεηα Ακεξηθή & θαη Καξαϊβηθή Δπξώπε Αθξηθή Μέζε Αλαηνιή& Βόξεηα Αθξηθή Νόηηα- Αλαηνιη θή Αζία Γπηηθόο Δηξεληθόο 1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 6th Edition, 2013 update. Accessed January 17, 2014 2. Piercy et al. Abstract 2032 ADA11D1, 71 st Scientific Sessions, ADA 2011.

5

Σάζε /Γ ζηηο ΗΠΑ BRFSS 1993-94 No Data <4% 4%-6% 6%-8% 8%-10% >10% Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA, et al. Prevalence of obesity, diabetes, and other obesity-related health risk factors, 2001. JAMA 2003 Jan 1;289(1).

Σάζε /Γ ζηηο ΗΠΑ BRFSS 1995-96 No Data <4% 4%-6% 6%-8% 8%-10% >10% Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA, et al. Prevalence of obesity, diabetes, and other obesity-related health risk factors, 2001. JAMA 2003 Jan 1;289(1).

Σάζε /Γ ζηηο ΗΠΑ BRFSS 1997-98 No Data <4% 4%-6% 6%-8% 8%-10% >10% Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA, et al. Prevalence of obesity, diabetes, and other obesity-related health risk factors, 2001. JAMA 2003 Jan 1;289(1).

Σάζε /Γ ζηηο ΗΠΑ BRFSS 1999 No Data <4% 4%-6% 6%-8% 8%-10% >10% Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA, et al. Prevalence of obesity, diabetes, and other obesity-related health risk factors, 2001. JAMA 2003 Jan 1;289(1).

Σάζε /Γ ζηηο ΗΠΑ BRFSS 2001 No Data <4% 4%-6% 6%-8% 8%-10% >10% Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA, et al. Prevalence of obesity, diabetes, and other obesity-related health risk factors, 2001. JAMA 2003 Jan 1;289(1).

Τάση Πατσσαρκίας στις ΗΠΑ BRFSS, 1991, 1996, 2003 (*BMI 30) 1991 1996 2003 No Data <10% 10% 14% 15% 19% 20% 24% 25%

Η πξόζιεςε ηξνθήο απμάλεη ηα επίπεδα ηεο γιπθόδεο Η θπζηθή δξαζηεξηόηεηα θαη ε άζθεζε ηα κεηώλεη

Ινσοσλίνη (U/l) Γλσκόζη (mmol/l) 0.0 8 0.0 4 Ομοιόσταση της γλσκόζης 8 6 4 2 0 Ινσοσλίνη 0 08:00 13:00 16:00 19:00 Χρόνος (ώρες) Προυίλ μέσης γλσκόζης πλάσματος 24ώροσ και ινσοσλίνης πλάσματος 24ώροσ σε σγιή άτομα (n = 12) Adapted from Owens D et al. Lancet 2001;358:739 46 14

15

Μια ενελιρρόμεμη μεςαβξλική μόρξπ πξσ υαοακςηοίζεςαι από: Αμςίρςαρη ρςημ Ιμρξσλίμη ΔΣ2 Δσρλειςξσογία ςχμ β-κσςςάοχμ Μικοξαγγειξπάθεια Μακοξαγγειξπάθεια Beck-Nielson H et al.j Clin Invest 1994;94:1714 21 Saltiel AR, Olefsky JM. Diabetes 1996;45:1661 9

Ωπ αμςίρςαρη ρςημ ιμρξσλίμη, ξοίζεςαι η ελαςςχμέμη βιξλξγική αμςαπόκοιρη* ρςη δοάρη ςηπ εμδξγεμξύπ ή ενχγεμξύπ (υξοηγξύμεμηπ) ιμρξσλίμηπ (ςχμ ιρςώμ: μύεπ, λιπώδηπ ιρςόπ, ήπαο) ADA, Diabetes Care 1998;21(2):310 4

IR Διαςαοαγμέμη βιξλξγική αμςαπόκοιρη ρςημ ιμρξσλίμη 1 Βαρική διαςαοαυή ρε αρθεμείπ με Διαβήςη ςύπξσ 2 2 Ιρυσοόπ ποξγμχρςικόπ δείκςηπ εμτάμιρηπ Διαβήςη ςύπξσ 2 3 Τπξδηλώμει έμα ρύμξλξ παοαγόμςχμ καοδιαγγειακξύ κιμδύμξσ, γμχρςξύ χπ «ύμδοξμξ Αμςίρςαρηπ ρςημ Ιμρξσλίμη» Γεμεςικό και πεοιβαλλξμςικό παθξγεμεςικό σπόρςοχμα 1 American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21:310 314; 2 Beck-Nielsen H & Groop LC. J Clin Invest 1994; 94:1714 1721. 3 Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998; 20:216 231. 4 Reaven P. Phys Rev 1995; 75:473 486.

Δυσλειτουργία κυττάρου και αντίσταση στην ινσουλίνη = Υπεργλυκαιμία 20

Αμςίρςαρη ρςημ Ιμρξσλίμη: μειχμέμη αμςαπόκοιρη ςχμ ιρςώμ-ρςόυχμ ρςημ ιμρξσλίμη πξσ κσκλξτξοεί Τδαςάμθοακεπ Μειχμέμη έκκοιρη ιμρξσλίμηπ Ασνημέμη παοαγχγή γλσκόζηπ Iμρξσλίμη ( I ) Γλσκόζη (G) Ασνημέμη απελεσθέοχρη λιπαοώμ ξνέχμ Μειχμέμη ποόρληφη γλσκόζηπ Αμςίρςαρη ρςη δοάρη ςηπ ιμρξσλίμηπ

Αμςίρςαρη ρςημ ιμρξσλίμη / Καλή έκκοιρη ιμρξσλίμηπ 28.5% 1.5% Δσαιρθηρία ρςημ ιμρξσλίμη / Καλή έκκοιρη ιμρξσλίμηπ Αμςίρςαρη ρςημ ιμρξσλίμη / Φαμηλή έκκοιρη ιμρξσλίμηπ 54% 16% 83% Δσαιρθηρία ρςημ ιμρξσλίμη / Φαμηλή έκκοιρη ιμρξσλίμηπ San Antonio Heart Study: baseline status for insulin resistance and insulin secretion in those converted to type 2 diabetes during 7-year follow up; n = 195 Ποξραομξγή από: Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975 980.

Αμςίρςαρη ρςημ Ιμρξσλίμη & Δσρλειςξσογία ςχμ β-κσςςάοχμ: Βαρικξί παθξτσριξλξγικξί μηυαμιρμξί ρςξ Διαβήςη ςύπξσ 2 Φπζηνινγηθά επίπεδα Γ.Α.Γ Γηαβήηεο ηύπνπ 2 Αμςίρςαρη ρςημ Ιμρξσλίμη Ασνημέμη Αμςίρςαρη ρςημ Ιμρξσλίμη Έκκοιρη Ιμρξσλίμηπ Τπεοιμρξσλιμαιμία έκπςχρη β-κσςςάοχμ Μεςαγεσμαςική γλσκόζη Γλσκόζη μηρςείαπ Διαςαοαγμέμη αμξυή γλσκόζηπ Τπεογλσκαιμία Ποξραομξγή από: Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center, Minneapolis, 2000.

Πσο κεηξάκε ηελ αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε? Several methods exist, including: continuous sampling of insulin/glucose 1 gold standard, but impractical for large-scale use single measure of insulin/glucose 2 simple estimate from fasting insulin and glucose useful for assessment on a larger scale 1 Bergman RN, et al. Eur J Clin Invest 2002; 32 (Suppl. 3):35 45. 2 Matthews DR, et al. Diabetologia 1985; 28:412 419.

World Health Organization, 2005. http://www.who.int/dietphysicalactivity/publications/facts/obesity

1. Carey DG et al. Diabetes 1996; 45: 633 638. 2. Matsuzawa Y et al. J Diabetes Complications 2002; 16: 17 18. 3. Abate N. J Diabetes Complications 2000; 14: 154 174. 4. Williams KV et al. Diabetes Obes Metab 2000; 2: 121 129. Η αμςίρςαρη ρςημ ιμρξσλίμη έυει ρςεμή ρυέρη με ςημ κξιλιακή παυσραοκία 1,2 Καθώπ ασνάμεςαι ςξ βάοξπ ςξσ ρώμαςξπ, ασνάμεςαι και η αμςίρςαρη ρςημ ιμρξσλίμη 3 Η μείχρη ςηπ κξιλιακήπ παυσραοκίαπ βελςιώμει ςημ αμςίρςαρη ρςημ ιμρξσλίμη 4

Γεμεςικξί παοάγξμςεπ Τξ 90% ςχμ αρθεμώμ με Διαβήςη ςύπξσ 2 έυξσμ αμςίρςαρη ρςημ ιμρξσλίμη Πεοιβαλλξμςικξί παοάγξμςεπ Οικξγεμειακό ιρςξοικό Διαςοξτή Παυσραοκία Έλλειφη άρκηρηπ 1. Haffner SM et al. Diabetes Care 1999; 22: 562 568. 2. Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998; 20: 216 231.

Μειέηεο πνπ ηεθκεξηώλνπλ ηε ζρέζε κεηαμύ νμέσλ θαη ρξόλησλ επηδξάζεσλ ηεο άζθεζεο ζην κεηαβνιηζκό ηεο γιπθόδεο Δπηδεκηνινγηθά ζηνηρεία πνπ ηεθκεξηώλνπλ αύμεζε ηεο ζπρλόηεηαο ηνπ /Γ ηύπνπ 2 ζε θνηλσλίεο πνπ εγθαηέιεηςαλ ηνλ παξαδνζηαθό ηξόπν δσήο θαη πεξηόξηζαλ ηελ θπζηθή δξαζηεξηόηεηα Αύμεζε ηεο ζπρλόηεηαο ηνπ /Γ ηύπνπ 2 ζε κεηαλάζηεο ζε ρώξεο κε «δπηηθό» ηξόπν δσήο

Μειέηεο απέδεημαλ όηη νη δηαβεηηθνί έρνπλ ρακειόηεξα επίπεδα θπζηθήο δξαζηεξηόηεηαο όρη κόλν κεηά αιιά θαη πξηλ ηελ εθδήισζε ηνπ /Γ. Μειέηεο ζε πγηείο έδεημαλ όηη ηα επίπεδα γιπθόδεο θαη ηλζνπιίλεο ζε δνθηκαζία αλνρήο γιπθόδεο ζρεηίδνληαη κε ην επίπεδν θπζηθήο δξαζηεξηόηεηαο.

Γλσκξμεξγέμερη Πάγκοεαπ Δλάςςχρη ςηπ γλσκξζξεναοςώμεμηπ έκκοιρηπ Ιμρξσλίμηπ Ακεςσλξ-CoA Ονείδχρη Γλσκόζηπ Ποόρληφη Γλσκόζηπ Γλσκξγξμξγέμερη Ήπαο κελεςικξί Μύεπ Ποόρληφη Γλσκόζηπ Δσαιρθηρία ρςημ ιμρξσλίμη Ποόρληφη Γλσκόζηπ Δπαμερςεοξπξίηρη Λιπόλσρη

Ήπαο Μύεπ Εγκέταλξπ Υπξδξυέαπ Ρεριρςίμηπ Ρεριρςίμη TNF-a Λεπςίμη FFA Ασνημέμη απξθήκεσρη λίπξσπ Λιπξκύςςαοξ Ασνημέμη αμςίρςαρη ρςημ ιμρξσλίμη Δλαςςχμέμη αμςίρςαρη ρςημ ιμρξσλίμη Ρεριρςίμη Nature 2001; 409:292-3 & 307-12

Lewis GF et al. Endocrine Reviews 23: 201 229, 2002

Γελεηηθή πξνδηάζεζε, Παρπζαξθία Αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε IR Γπζιεηηνπξγία Β-θπηηάξνπ Γ2 Rhodes CJ & White MF. Eur J Clin Invest 2002; 32 (Suppl. 3):3 13.

Αμςίρςαρη ρςημ Ιμρξσλίμη + = Δσρλειςξσογία β-κσςςάοχμ Διαβήςηπ ςύπξσ 2 Μειχμέμη ιμρξσλιμξεκκοιςική ικαμόςηςα ςχμ β-κσςςάοχμ Διαςαοαγμέμη ικαμόςηςα αμςαπόκοιρηπ ςχμ β-κσςςάοχμ ρςημ Αμςίρςαρη ρςημ Ιμρξσλίμη Γεμεςικό και πεοιβαλλξμςικό παθξτσριξλξγικό σπόρςοχμα DeFronzo RA, et al. Diabetes Care 1992; 15:318 354.

Λειςξσογία β-κσςςάοχμ (%) 100 80 Έμαονη δίαιςαπ 60 40 Καςά ςη διάγμχρη λειςξσογεί ςξ 50% ςχμ β-κσςςάοχμ 20 0 p < 0.0001-10 -9-8 -7-6 -5-4 -3-2 -1 0 1 2 3 4 5 6 Χοόμξπ (έςη) HOMA model, diet-treated (n = 376) Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40 (Suppl): S21 S25.

Λειςξσογικόςηςα β-κσςςάοχμ (HOMA%B) 60 50 Διάγμχρη Υάρη αογήπ έκπςχρηπ ~2%/year Υάρη ςαυείαπ εκπςχρηπ ~18%/year 40 30 20 10 0 15 10 5 0 5 10 Ποξραομξρμέμξπ υοόμξπ απξ ςημ διάγμχρη (έςη) Απξςσυία Δίαιςαπ ρε έςη 8 10 έςη Απξςσυία δίαιςαπ ρε 2 4 έςη Καμία απξςσυία Δίαιςαπ ρε 10 έςη Απξςσυία δίαιςαπ ρε 5 7 έςη Αποτυχία Δίαιτας: Δε χρειάστηκε περαιτέρω διαιτική παρέμβαση. Bagust A & Beale S. QJM 2003; 96:28 288.

Τπεοιμρξσλιμαιμία 1-3 Γλσκξςξνικόςηςα Λιπξςξνικόςηςα Φοόμια Τπεογλσκαιμία Pancreas Τφηλά επίπεδα ΔΛΟ 1 Boden G & Shulman GI. Eur J Clin Invest 2002; 32:14 23. 2 Kaiser N, et al. J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16:5 22. Δσρλειςξσογία β-κσςςάοξσ 3 Finegood DT & Topp B. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl. 1):S20 S27.

Ομεηδσηηθό ζηξεο Δλαπόζεζε ακπινεηδνύο ηξεο ελδνπιαζκαηηθνύ δηθηύνπ Απνδηαθνξνπνίεζε β-θπηηάξνπ Φπζηθή θαη εηδηθή αλνζία

M. Y. Donath & P. A. Halban. Diabetologia (2004) 47:581 589]

Reactive Oxygen Species(ROS) = ελεύθεοεπ οίζεπ : Superoxide O 2 -., Τδοξνύλιξ OH. και σπεοξνείδια H 2 O 2 Reactive Nitrogen Species(RNS)= Νιςοικό Ονείδιξ. ΝΟ, Peroxinitrite ONOO -

R. Paul Robertson. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY Vol. 279, No. 41, Issue of October 8, pp. 42351 42354, 2004

Vincent Poitout. Endocrinology, 2004, 145(8):3563 3565

-cell function is difficult to measure and most methods are impractical for large-scale use 1 Homeostasis model assessment (HOMA) provides a simple estimate of -cell function 2 Proinsulin: insulin ratio is sometimes used as a marker of -cell dysfunction 1 1 Matthews DR, et al. Diabetologia 1985; 28:412 419. 2 Bergman RN, et al. Eur J Clin Invest 2002; 32 (Suppl. 3):35 45.

Πεοιεκςικόςηςα ρε ιμρξσλίμη ςχμ μηριδιακώμ κσςςάοχμ ρε τσριξλξγικά λεπςά πξμςίκια Πεοιεκςικόςηςα ρε ιμρξσλίμη ςχμ μηριδιακώμ κσςςάοχμ ρε διαβηςικά πξμςίκια Lister CA, et al. Diabetologia 1998; 41 (Suppl. 1):A169. Abstract 660 + Poster.

Glucose mmol/l Μεταβολές στε γλσκόδε νεστείας μετά από εγτείρεσε γαστρικής παράκαμυες 10 8 6 4 2 0 1 2 3 4 Weeks Guidone et al, Diabetes 2006

1. Φπζηνινγηθά επίπεδα γιπθόδεο: αληηξξόπεζε ηλζνπιηλναληίζηαζεο κε απμεκέλε ιεηηνπξγία θαη κάδα β- θπηηάξνπ. ηελ πξώηε θάζε ηνπ Γ1 απμεκέλε έθθξηζε αληηξξνπεί ηελ απηνάλνζε θαηαζηξνθή ηνπ β-θπηηάξνπ. 2. ηαζεξή πξνζαξκνγή: IGT, IFG, pre-t1d, κεηακόζρεπζε λεζηδίσλ. Αλεπαξθήο κάδα β-θπηηάξσλ νδεγεί ζε κέηξηα ππεξγιπθαηκία πνπ πξνθαιεί δπζιεηηνπξγηθή GSIS ιόγσ γιπθνηνμηθόηεηαο. 3. Απνζηαζεξνπνίεζε: Γ2 θαη πξώηκνο Γ1-επηδεηλνύκελε γιπθνηνμηθόηεηα ζηα β-θύηηαξα θαη άιινπο ηζηνύο-ζηόρνπο ηεο ηλζνπιίλεο νδεγεί ζε ηαρεία αύμεζε επηπέδσλ γιπθόδεο 4. ηαζεξή απνξξύζκηζε: Τςειόηεξα επίπεδα γιπθόδεο ζε Γ2 θαη πξώηκν Γ1, αιιά παξνπζία ηλζνπιίλεο ώζηε λα απνθεύγεηαη ε θέησζε. 5. Πιήξεο απνξξύζκηζε: Γ1, θιαζζηθά ζπκπηώκαηα θαη θέησζε. Μεγάιε κείσζε ηεο κάδαο ησλ β-θπηηάξσλ.

ΜΙΚΡΟΑΓΓΔΙΑΚΔ Βσθόπ: Γλαύκχμα ή Καςαοοάκςηπ Νετοξπάθεια ΜΑΚΡΟΑΓΓΔΙΑΚΔ Αγγειακή εγκεταλική μόρξπ ςεταμιαία μόρξπ Νεσοξπάθεια Πεοιτεοική Αγγειξπάθεια UKPDS Group. UKPDS 33. Lancet 1998; 352:837 853.

Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences.

1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 Age Smoking Total cholesterol: HDL cholesterol Insulin resistance Bonora E, et al. Diabetes Care 2002; 25:1135 1141.

Present in > 80% of people with type 2 diabetes 1 Insulin resistance IR Approximately doubles the risk of a cardiac event 2 Implicated in almost half of CHD events in individuals with type 2 diabetes 2 1 Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975 980. 2 Strutton D, et al. Am J Man Care 2001; 7:765 773.

Insulin resistance IR Hyperglycemia Dyslipidemia Hypertension Damage to blood vessels Clotting abnormalities Inflammation Atherosclerosis Zimmet P. Trends Cardiovasc Med 2002; 12:354 362.

Οη αληηδηαβεηηθέο ζεξαπείεο έρνπλ πεξηνξηζκνύο ζηε δξάζε ηνπο κε θπξηόηεξν πξόβιεκα ηε ζηαδηαθή κείσζε ηεο κάδαο ησλ β-θπηηάξσλ

Median HbA 1c (%) 9 Diet Sulfonylurea or insulin 8 7 6.2% upper limit of normal range 6 0 0 3 6 9 12 15 Years from randomization UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:837 853.

Αλεπαξθήο ζηόρεπζε ζηελ ππνθείκελε παζνθπζηνινγία

Σηότεσζη ζηις σποκείμενες διαηαρατές και ενίζτσζη θσζιολογικών λειηοσργιών με ζηότο: Ανηίζηαζη ζηην ινζοσλίνη Επιβίωζη β-κσηηάροσ Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:1345 1355.