ΠΑΧΥΣΑΡΚΟΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΣ ΑΣΘΕΝΗΣ- ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΙΣΜΟΙ. Γ.Ν.Θ «Παπαγεωργίου» 4;

Transcript

1 ΠΑΧΥΣΑΡΚΟΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΣ ΑΣΘΕΝΗΣ- ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΙΣΜΟΙ Χορήγηση Κυπαρισσία ινκρετινοµιµητικών Καρατζίδου φαρµάκων Επιµ.Α Παθολόγος ή αναστολέων DPP- Γ.Ν.Θ «Παπαγεωργίου» 4;

2 Προφίλ παχύσαρκου ασθενούς αρρύθµιστος στα ΑΔ Τι θα προσπαθήσουµε να αντιµετωπίσουµε; 1) την παχυσαρκία 2) την υψηλή γλυκόζη 3) την παχυσαρκία και την υψηλή γλυκόζη

3 Benefits of Reducing Weight Weight loss* reduced the risk (%) of mortality Total mortality Cardiovascular disease and diabetes mortality -25% -28% Weight loss in T2D is associated with additional patient benefits *Intentional weight loss in overweight individuals Williamson DF, et al. Diabetes Care. 2;23:

4 Ινκρετίνες Οι ινκρετίνες είναι ορµόνες που εκκρίνονται από τα εντερικά ενδοκρινικά κύτταρα ως ανταπόκριση στην πρόσληψη θρεπτικών συστατικών Οι ινκρετίνες επηρεάζουν την οµοιόσταση της γλυκόζης µέσω πολλαπλών µηχανισµών που περιλαµβάνουν την εξαρτώµενη από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης, την καταστολή της µεταγευµατικής γλυκαγόνης και την επιβράδυνση της γαστρικής κένωσης1 Οι ινκρετίνες εντοπίστηκαν όταν βρέθηκε ότι η χορήγηση γλυκόζης από το στόµα διέγειρε περισσότερο την έκκριση ινσουλίνης από ότι η χορήγηση ισοδύναµης ποσότητας γλυκόζης µε ενδοφλέβια έγχυση2 Αυτό το καλά τεκµηριωµένο φαινόµενο ονοµάζεται «δράση των ινκρετινών» Η δράση των ινκρετινών ευθύνεται για ~6% της συνολικής απελευθέρωσης ινσουλίνης µετά από γεύµα 1. Drucker DJ. Diabetes Care. 23;26: Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

5 Ο Ρόλος των Ινκρετινών Συντελούν στον συντονισµό των επιπέδων γλυκόζης αίµατος, ισορροπώντας τις δράσεις της ινσουλίνης και της γλυκαγόνης. GIP(Glucose-dependent insulinotropic peptide): απελευθερώνεται από τα κύτταρα στο δωδεκαδάκτυλο σε ανταπόκριση στην πρόσληψη τροφής. GLP-1(Glucagon-like peptide-1): απελευθερώνεται από τα κύτταρα στον ειλεό και στο κόλον, πιθανώς µέσω νευρικής και ορµονικής ρύθµισης. Τα επίπεδα αυξάνουν εντός 5 1 λεπτών µετά

6 Δράση των ινκρετινών Γλυ κόζ η [m mo l/l] Oµάδα ελέγχου Από του στόµατος γλυκόζη Ενδοφλέβια γλυκόζη Από του στόµατος γλυκόζη: 5 g διαλυόµενη σε 4 ml Χρόνος (λεπτά) Ενδοφλέβια γλυκόζη: τιτλοδοτείται σε ίση συγκέντρωση γλυκόζης πλάσµατος µε την από του στόµατος χορήγηση Ινσ ο5 υ λ4 ί ν 3 η 2 [ 1 p m o l / L ] * * * * * * Χρόνος (λεπτά) *p<.5; Πλάσµα Προσαρµογή από Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29: Δράση των ινκρετινών Η δράση των ινκρετινών αποδεικνύεται από την αύξηση της έκκρισης ινσουλίνης µετά από τη χορήγηση γλυκόζης από το στόµα, σε σύγκριση µε την ενδοφλέβια χορήγηση γλυκόζης

7 Δράση των ινκρετινών Γλυ κόζ η [m mo l/l] Oµάδα ελέγχου Γλυ κόζ η [m mo l/l] Τύπου 2 Διαβήτης Από του στόµατος γλυκόζη Ενδοφλέβια γλυκόζη Χρόνος (λεπτά) Χρόνος (λεπτά) Ινσ ο5 υ λ4 ί ν 3 η 2 [ 1 p m o l / L ] Δράση των ινκρετινών * * * * * * Χρόνος (λεπτά) Ινσ 5 ο υ4 λ ί 3 ν 2 η 1 [ p m o l / L *p<.5; Πλάσµα Προσαρµογή από Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29: * * * Χρόνος (λεπτά) Η δράση των ινκρετινών µειώνεται στους ασθενείς µε T2Δ

8 Το φυσικό GLP-1 έχει περιορισµένη κλινική αξία λόγω του µικρού χρόνου ηµιζωής Πρωτεολυτική αδρανοποίηση από DPP- 4 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser 7 Lys Glu Phe Ala 9 Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Asp Val Ser 37 Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Ενζυµική διάσπαση Ταχεία αποµάκρυνση (4 9 L/min) Ser Αδι άσ πα στο GL P-1 (p mol /L) i.v. έγχυση GLP-1 (15 nmol/l) 1 5 t½= λεπτά (i.v. έγχυση nmol/l) Υγιή άτοµα (n=6) Διαβήτης τύπου 2 (n=6) Χρόνος (λεπτά) Adapted from Vilsbøll et al. J Clin Endocrinol Metab 23;88:22 4

9 Οι δράσεις της GLP-1 στους Περιφερικούς Ιστούς Εγκέφαλος Καρδιά Νευροπροστασία Στοµάχι Καρδιακή Προστασία Όρεξη Καρδιακή Λειτουργία Έντερο Γαστρική Κένωση GLP-1 Συκώτι Πάγκρεας Παραγωγή Γλυκόζης Λιπώδης ιστός Μυς Ευαισθησία στην Ινσουλίνη { Έκκριση Ινσουλίνης Έκκριση Γλυκαγόνης Πρόσληψη και αποθήκευση γλυκόζης Βιοσύνθεση Ινσουλίνης Πολλαπλασιασµός β-κυττάρων Απόπτωση β-κυττάρων Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 27;132: Reprinted with permission from Elsevier 27.

10 Θεραπευτικές προσεγγίσεις που βασίζονται στο φαινόµενο ινκρετίνης Liraglutide (97% οµόλογο ανθρώπινου GLP) Exenatide(53% οµόλογο µε ανθρώπινο GLP) GLP-1 αγωνιστές υποδοχέα Αναστολείς DPP-4( sitagliptin, vildagliptin,saxagliptin) Θεραπείες βασισµένες στις ινκρετίνες

11 Ποιος ασθενής θα επωφεληθεί από τα GLP-ανάλογα? Ο ασθενής για τα GLP-ανάλογα είναι ο Διαβητικός Τύπου 2 Που βρίσκεται σε αποτυχία γλυκαιµικής ρύθµισης µε ΑΔ (HbA1c>7%) Που το β-κύτταρό έχει ακόµα ένα υπόλοιπο λειτουργίας Παχύσαρκος/-η, µε ενδιαφέρον να χάσει βάρος Ο οποίος µέχρι σήµερα, µη έχοντας άλλη επιλογή, θα ξεκινούσε βασική ινσουλίνη ως προσθήκη στην ήδη χορηγούµενη θεραπεία ώστε να επιτύχει τον θεραπευτικό στόχο της HbA1c <7% 11

12 Δραστική ουσία: Εξενατίδη Βιοσυνθετική εκδοχή της πρωτεΐνης exendin-4, που βρέθηκε στο σάλιο του Gila monster Μία φυσική ορµόνη Έχει 53% οµοιότητα µε ανθρώπινη GLP-1 Ανθεκτική στην αδρανοποίηση από το DPP-IV Δεν µεταβολίζεται στο ήπαρ. Αποβάλλεται αναλοίωτη από τους νεφρούς Υποδόρια χορήγηση 2 Χ ηµερισίως Exenatid e GLP-1 Human H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S NH2 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH2 Σηµείο αδρανοποίησης από το DPP-IV

13 Η αλλαγή στη HbA1c και το βάρος στο διάστηµα των 3 ετών της θεραπείας µε εξενατίδη (% ) 1c7 H b 6 A 5 Αρχική εκτίµηση 8.2 ±.1% Εβδοµάδα % (95% ΔΕ: -1.1 έως -.8%, p<.1) Αλλ αγή βάρ ους από την -2 αρχι κή εκτίµ ηση -4 (kg) Αρχική εκτίµηση 99.3 ± 1.2 kg Εβδοµάδα 156-5,3 kg (95% ΔΕ: -6, έως -4,5 kg, p<.1) Θεραπεία (εβδοµάδα) Θεραπεία (εβδοµάδα) 15 6 N=217, Μέσος όρος Προσαρµογή από Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 28;24:

14 Το 68% των ατόµων που ολοκλήρωσαν την 3ετή µελέτη εµφάνισε µείωση βάρους και µειωµένη HbA1c Αλλ αγή βάρ ους από την αρχι κή εκτίµ ηση (kg) % 6% % 16% Μεταβολή 4 3 της 2 HbA1c 1 από την αρχική εκτίµηση (%) N=217 Προσαρµογή από Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 28;24:

15 Διασταυρούµενη µελέτη µη κατωτερότητας µεταξύ εξενατίδης/ ινσουλίνης glargine: Η µεταβολή στην HbA1c στο τελικό σηµείο σε ασθενείς που θεραπεύτηκαν µε MET και SFU Ινσουλίνη Glargine (n=127) Εξενατίδη (n=136) Μ ετ α β ολ ή στ η H b A 1c ( % ) MET Δείγµα πρόθεσης θεραπείας, N=138, Μέση τιµή ελαχίστων τετραγώνων ± SEM. Barnett AH, et al. Clin Ther. 27;29: SF U

16 Οι µεταβολές στη γλυκαιµία και το βάρος στις 3 µελέτες άµεσης σύγκρισης: εξενατίδη έναντι ινσουλίνης H b A 1 C ( % ) Β ά ρ ος (k g) Heine et al1 ΣΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ADA -1.1% Glargine, µία φορά την ηµέρα +1,8 kg Barnett et al2-1.4% +1, kg * Nauck et al3 -.9% Ινσουλίνη Aspart, 7/3 +2,9 kg Heine et al1-1.1% -2,3 kg Barnett et al2-1.4% Εξενατίδη -2, kg * Nauck et al3-1.% -2,5 kg *Αποτελέσµατα από την πρώτη διασταυρούµενη περίοδο θεραπείας 1. Heine RJ, et al. Ann Int Med. 25;143: Barnett AH, et al. Clin Ther. 27;29: Nauck M, et al. Diabetologia. 27;5(2):

17 Το Βyetta παρουσιάζει λιγότερες υπογλυκαιµίες από τη γλαργινική ινσουλίνη Ασθε νείς µε υπο γλυκ αιµικ ά επει σόδι α (%) BYETTA 1 µg BID + MET (n = Γλαργινική ινσουλίνη 76) QD + MET (n = 69) 17.4% 5 2.6%* ITT population; *P=.1 Insulin glargine + SFU group, n = 58; BYETTA + SFU group, n = 6 Reference: Barnett AH, et al. Clin Ther. 27;29:

18 Το πρόγραµµα LEAD: µειώσεις στη HbA1c κατά την προσθήκη liraglutide HbA1c % στην έναρξη LEAD 3 µονοθεραπεία Με τα βο λή στ η Hb A1 c (% ) Liraglutide 1.2 mg LEAD 2 Met συνδυασµός 58% 62% 31% 53% 66% 56% 51% 43% Liraglutide 1.8 mg LEAD 1 SU συνδυασµός 57% 56% 36% LEAD 4 Met + TZD συνδυασµός 58% * -1.3* * -1.4* * -1.5* Glimepiride Rosiglitazone 54% 52% LEAD 5 Met + SU συνδυασµός -1.3* Στατιστικά σηµαντικό *vs. placebo, vs. rosiglitazone, vs. glimepiride, vs. glargine % -1. Glargine % επίτευξη του στόχου της ADA LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT; all with double dummy except LEAD 5 vs. glargine. Studies NN , -1572, and presented as Marre M et al. Diabetic Medicine March 29; 26, 3: (LEAD 1); Nauck M et al. Diabetes Care 28; 32: 84-9 (LEAD 2); Garber et al. Lancet 373: , 28 (Lead 3); Zinman B et al. Diabetes Care 29; 32: (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetologia 29;Oct 52(1): (LEAD 5);

19 Μεταβολή στο βάρος σε σχέση µε άλλες επιλογές Μετ αβο λή στο σω µατ ικό βάρ ος (Kg ) All subjects. *Significant vs. comparator Marre et al. Diabetic Medicine 29;26; (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 29;32;84 9 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 29;373: (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 29;32: (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 29;52: (LEAD- 5); Buse et al. Lancet 29; 374:39 47 (LEAD-6)

20 Επίδραση liraglutide στο σωµατικό λίπος Αλλαγή στο σωµατικό λίπος DEXA Μεταβ ολή στο σωµα τικό λίπος, kg (%) kg (+.4%) Σπλαχνικό vs υποδόριου λίπους CT Μεταβ Σπλαγχνικό ολή 1 στο ποσο 5 στό λίπου ς (%) Υποδόριο -7.8* -8.5* * (-1.1%*) -2.4* (-1.2%*) Liraglutide 1.2 mg + met Liraglutide 1.8 mg + met Glimepiride + met 86% της απώλειας σωµατικού βάρους ήταν λιπώδης ιστός (liraglutide 1.8 mg) Jendle et al. Diabetes 28; 57 (Suppl. 1): Abstract 16-OR; Data are mean ±SEM; *p<.5 vs glim+met; n=16

21 Οι Αναστολείς DPP-4 Προλαµβάνουν την αδρανοποίηση της GLP-1

22 Αναστολή DPP- 4 και Επίπεδα Πλάσµατος του GLP-1 1. Drucker DJ. Diabetes Care. 27;3: ; 2. Herman GA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 26; 91: ; 3. DPP-4: Updated June 9, 28. Accessed June 25, Deacon DF, et al. J Endocrinology. 22;172: Η αναστολή DPP- 4 προλαµβάνει την αποδόµηση της ενεργής GLP-1, ωστόσο δε διεγείρει την έκκριση της GLP-1 και δεν προλαµβάνει την ταχεία κάθαρση της GLP-1 από το νεφρό1-3 Επιπρόσθετα, η αναστολή DPP- 4 µειώνει την έκκριση της GLP-1, πιθανόν µέσω αναστολής µε αρνητική ανάδραση του κυττάρου L3,4 Oι αναστολείς DPP-4 οδηγούν σε ήπια αύξηση των επιπέδων GLP-1, γεγονός το οποίο πιθανώς να µην επηρεάζει επαρκώς την έκκριση ινσουλίνης.1

23 Ο αναστολέας DPP-4 (Βιλνταγλιπτίνη) Μειώνει την A1C 8.6 Placebo Βιλνταγλιπτίνη 1 mg QD Μέ ση A1 C (%) Χρόνος (εβδοµάδα) Η ρυθµιζόµενη µεταβολή µέσης τιµής από την έναρξη κατά την εβδοµάδα 24 για την βιλδαγλιπτίνη 1 mg QD ήταν -.8% ±.1% (P<.1 έναντι placebo) τυχαιοποιηµένη, διπλά τυφλή, ελεγχόµενη µε placebo, µελέτη διάρκειας 24 εβδοµάδων σε ασθενείς µε T2Δ; Πληθυσµός µε ITT Placebo, n = 88; βιλδαγλιπτίνη, n = 89; Μέση τιµή ± SE Adapted from Pi-Sunyer FX, et al. Diabetes Res Clin Pract. 27;76:

24 Ο αναστολέας DPP-4 (βιλνταγλιπτίνη) δεν επηρέαζε το βάρος Βιλνταγλιπτίνη 1 mg QD + MET Μέ σο Σω µατ ικό Βά ρος (kg ) Πιογλιταζόνη 3 mg QD + MET Χρόνος (εβδοµάδα) Τυχαιοποιηµένη, διπλά τυφλή, ελεγχόµενη µε placebo, µελέτη διάρκειας 24 εβδοµάδων σε ασθενείς µε T2Δ Βιλδαγλιπτίνη 1 mg + MET, n = 264; πιογλιταζόνη 3 mg + MET, n = 246; Μέση τιµή ± SE Adapted from Bolli G, et al. Diabetes Obes Metab. 28;1:82-9.

25 Περίληψη των δράσεων των αναστολέων DPP-4 σε ασθενείς µε T2Δ 1. Herman GA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 26; 91: ; 2. Vella A, et al. Diabetes. 27;56: ; 3. Aschner P, et al. Diabetes Care. 26;29: ; 4. Pi-Sunyer FX, et al. Diabetes Res Clin Pract. 27;76: ; 5. Zerilli T and Pyon EY. Clin Ther. 27;29(12): ; 6. Bolli G, et al. Diabetes Obes Metab. 28;1:82-9. Οι αναστολείς DPP-4 Προλαµβάνουν την αποδόµηση της ενεργής GLP-11,2 Βελτιώνουν την έκκριση ινσουλίνης1,2 Μειώνουν τα επίπεδα γλυκαγόνης1,2 Δεν επιβραδύνουν τη γαστρική κένωση2 Μειώνουν τις συγκεντρώσεις PPG2,3 Μειώνουν τις συγκεντρώσεις FPG4,5 Μειώνουν την A1C4,5 Δεν επηρέαζαν το βάρος5,6

26 Εξενατίδη έναντι της Σιταγλιπτίνης Μελέτη MOA: Περίληψη Η 2-ωρη συγκέντρωση PPG ήταν σηµαντικά µειωµένη µε την εξενατίδη σε σύγκριση µε τη σιταγλιπτίνη Σε σύγκριση µε τη θεραπεία µε σιταγλιπτίνη, η θεραπεία µε εξενατίδη οδήγησε σε Μεγαλύτερες µειώσεις Στις συγκεντρώσεις PPG στο χρόνο Στις διακυµάνσεις της µεταγευµατικής γλυκόζης Στα επίπεδα µεταγευµατικής γλυκαγόνης Βελτίωσε το δείκτη ινσουλινογένεσης Επιβράδυνε τη γαστρική κένωση Μείωσε την πρόσληψη θερµίδων Οι µεταβολές στις συγκεντρώσεις FPG ήταν παρόµοιες για την εξενατίδη και τη σιταγλιπτίνη Τόσο η εξενατίδη όσο και η σιταγλιπτίνη ήταν καλά ανεκτές DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 28;24(1)

27 LIRA vs DPP Trial Pratley et al. Lancet 21 :375;

28 Μέση HbA1c: 52 εβδοµάδες Hb A1c (%) p<.1. Εβδοµάδες Pratley et al. Int J Clin Pract 211;65: Slide No 28

29 Μέση µεταβολή του Σωµατικού Βάρους στις 52 εβδοµάδες, ,5-1, ,5-2, p<.1-2,5-3, -3,5-4, ,5 Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Sitagliptin 1 mg Mean (1.96 SE); data are from FAS, LOCF Pratley et al. Int J Clin Pract 211;65: Slide No 29

30 Slide No 3

31 Συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες ινκρετινοµιµητικών(byetta) ΕΠΙΠΛΟΚΗ ΦΑΡΜΑΚΟ (%) PLACEBO (%) ΝΑΥΤΙΑ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑ 25 8 ΔΙΑΡΡΟΙΑ 15 6 ΕΜΕΤΟΙ 13 4 ΚΑΦΑΛΑΛΓΙΑ 7 6 ΕΚΝΕΥΡΙΣΜΟΣ 1 4 Σπανίως: Παγκρεατίτιδα

32 Συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες DPP-4 αναστολέων Ρινοφαρυγγίτις (5,6% vs 3%) Κεφαλαλγία (6,5% vs 5,9%) Λοιµώξεις ουροποιητικού( 6.8% vs 6,1%) Διάρροια Ναυτία (12%), Έµετοι (3%) Σπανίως: Παγκρεατίτιδα

33 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Τα GLP ανάλογα και οι DPP-4 αναστολείς είναι αποτελεσµατικά µε σχετικά ικανοποιητικό προφίλ ασφάλειας. Οι δύο κατηγορίες διαφέρουν ωστόσο όσον αφορά τον γλυκαιµικό έλεγχο και τα αποτελέσµατα επί του σωµατικού βάρους µε τα GLP ανάλογα να υπερτερούν και στα δύο τελικά σηµεία. Τα GLP ανάλογα και οι DPP4 αναστολείς ελαχιστοποιούν τον κίνδυνο υπογλυκαιµίας που παρατηρείται µε την ινσουλίνη και τα αντιδιαβητικά δισκία Θεραπεία µε GLP ανάλογα και DPP-4 αναστολείς πιθανό να βελτιώνει τη λειτουργικότητα του β-κυττάρου Η µακροχρόνια αποτελεσµατικότητα των δύο κατηγοριών όσον αφορά τον γλυκαιµικό έλεγχο και την επίδραση στο β-κύτταρο θα πρέπει να ελεγχθούν περαιτέρω σε τυχαιοποιηµένες µελέτες. Slide No 33