ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥ ΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ «Μελέτη εξέλιξης ηπατικής ίνωσης ασθενών µε χρόνια ηπατίτιδα Β υπό µακροχρόνια θεραπεία µε αντιικά από του στόµατος» ΕΞΑΡΧΟΣ ΞΕΝΟΦΩΝ ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ:ΓΟΥΛΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΙΑΣ ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΑΚΡΙΒΙΑ ΗΣ ΕΥΑΓΓΕΛΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΓΑΡΥΦΑΛΛΟΣ ΑΛΕΞΑΝ ΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΓΟΥΛΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΕΠΙΚ.ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΙΑΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ ΟΚΤΩΒΡΙΟΣ 2010
ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Θα ήθελα να ευχαριστήσω τον επιβλέποντα µου Επικ.Καθηγητή Γαστρεντερολογίας κ.γιαννη Γουλή για τις πολύτιµες συµβουλές, την αµέριστη στήριξη και καθοδήγηση του καθ όλη τη διάρκεια της διπλωµατικής εργασίας και την υποµονή του. 2
Α. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ 5 ΕΠΙ ΗΜΙΟΛΟΓΙΑ....8 ΦΥΣΙΚΗ ΙΣΤΟΡΙΑ..12 ΘΕΡΑΠΕΙΑ. 19 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΣΤΟΧΟΣ... 20 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ..22 ΝΟΥΚΛΕΟΣ(Τ)Ι ΙΚΑ ΑΝΑΛΟΓΑ....23 ΣΤΟΧΟΣ ΙΑΡΚΕΙΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ...29 ΗΠΑΤΙΚΗ ΙΝΩΣΗ ΚΑΙ ΦΥΣΙΚΗ ΙΣΤΟΡΙΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ.........30 ΒΙΟΨΙΑ ΗΠΑΤΟΣ..31 ΣΤΑ ΙΟΠΟΙΗΣΗ ΙΝΩΣΕΩΣ FIBROSIS SCORE...32 H ΕΛΑΣΤΟΓΡΑΦΙΑ ΗΠΑΤΟΣ ΣΤΗ ΧΡΟΝΙΑ ΗΠΑΤΙΤΙ Α Β... 33 ΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΚΗΣ ΙΝΩΣΗΣ ΜΕ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΕΛΑΣΤΟΓΡΑΦΙΑΣ...35 Β. ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΘΕΜΑΤΟΣ- ΣΚΟΠΟΣ..37 ΜΕΘΟ ΟΛΟΓΙΑ.....38 ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ..40 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ.41 ΣΥΖΗΤΗΣΗ... 53 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ.60 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ.....67 3
4
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΣΚΟΠΟΣ: H Ηπατίτιδα Β είναι µία από τις πιο συχνές χρόνιες ιογενείς λοιµώξεις στον κόσµο. Αναφορές για επιτυχή αντιική θεραπεία έναντι της χρόνιας ηπατίτιδας Β πρωτοπαρατηρήθηκαν πριν από τρεις δεκαετίες, και την τελευταία δεκαετία τεράστια εξέλιξη έχει σηµειωθεί. Σκοπός αυτής της µελέτης είναι να παρουσιάσει την µακροχρόνια ιστολογική, βιοχηµική και ορολογική απάντηση ή διαφυγή στους ασθενείς που λαµβάνουν συγκεκριµένη αντιική αγωγή από το στόµα. ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟ ΟΙ: 106 ασθενείς οι οποίοι διαγνώσθηκαν µε χρόνια ηπατίτιδα Β και πληρούσαν τα κριτήρια για έναρξη από του στόµατος αντιικής θεραπείας παρακολουθήθηκαν στην Παθολογική Κλινική του Ιπποκρατείου Νοσοκοµειου Θεσσαλονίκης από το 2001 µέχρι και το 2010. Από τους ασθενείς καταγράφηκαν το φύλο, η ηλικία, η ύπαρξη ή όχι του HbeAg, το αρχικό ιικό φορτίο και τα αρχικά επίπεδα των τρανσαµινασών η θεραπευτική αγωγή και το χρονικό διάστηµα χορήγησής της. Επιπλέον καταγράφηκε η πρωτογενής βιοχηµική και ιολογική ανταπόκριση σε όλους τους ασθενείς και η ιστολογική ανταπόκριση σε λίγες περιπτώσεις. Επισης ελέγχθηκε η πιθανότητα εµφάνισης ιολογικής διαφυγής και οι στρατηγικές αντιµετώπισής της. Τέλος, άλλοι παράγοντες όπως το ιικό φορτίο και τα επίπεδα της ΑLT πριν την έναρξη θεραπείας, τα επίπεδα HBVDNA στις 24 εβδοµάδες θεραπείας και το φύλο αναλύθηκαν στατιστικά ως προγνωστικοί παράγοντες για την εµφάνιση ιολογικής αντίστασης στους ασθενείς που έλαβαν λαµιβουδίνη. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: H παρούσα εργασία επιβεβαιώνει την ιδιαίτερα υψηλή αρχική αποτελεσµατικότητα σε HΒeAg (-) ασθενείς που λαµβάνουν λαµιβουδίνη. Η αρχική βιοχηµική και ιολογική απάντηση έφτασε στο 90% και 85% αντίστοιχα στο τέλος του πρώτου έτους θεραπείας. Τα δεδοµένα της παρούσας εργασίας δείχνουν ότι τα ποσοστά απόκρισης µειώνονται σταδιακά µετά το πρώτο έτος θεραπείας ως επακόλουθο της ανάπτυξης ιολογικής αντοχής, ιαιµίας και βιοχηµικής διαφυγής σε ένα µεγάλο ποσοστό ασθενών που λαµβάνουν λαµιβουδίνη. Επιπλέον όσον αφορά στις στρατηγικές αντιµετώπισης της ιολογικής διαφυγής στη λαµιβουδίνη οι εναλλακτικές ήταν α)η προσθήκη αδεφοβίρης στην υπάρχουσα θεραπεία, β) η προσθήκη τενοφοβίρης και γ) η µονοθεραπεία µε τενοφοβίρη. Στη µελέτη µας, το υψηλό αρχικό επίπεδο ΗΒVDNA φαίνεται ότι σχετίζεται µε υψηλότερα ποσοστά ιολογικής διαφυγής για τους ασθενείς που λαµβάνουν λαµιβουδίνη. Οσον αφορά τα υπόλοιπα αντιικά σκευάσµατα, η εντεκαβίρη αποτελεί ένα νουκλεσιδικό ανάλογο το 5
οποίο παρουσιάζει υψηλή αποτελεσµατικότητα και χαµηλά ποσοστά ιολογικής αντοχής και διαφυγής σε πρωτοθεραπευόµενους ασθενείς. Τέλος, σε κανέναν από τους ασθενείς που έλαβαν τενοφοβίρη δεν σηµειώθηκε εµφάνιση ιολογικής αντοχής στο τέλος του πρώτου και δεύτερου έτους χορήγησής της. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Η εντεκαβίρη και η τενοφοβίρη είναι ιδιαίτερα δραστικά φάρµακα και αποτελούν σήµερα την πρώτη επιλογή για έναρξη θεραπείας σε ΗΒV ασθενείς. Η χρήση της λαµιβουδίνης σήµερα είναι περιορισµένη εξαιτίας του αυξηµένου ποσοστού ιολογικής αντίστασης που παρατηρείται. Προοπτικές µελέτες µε περισσότερους ασθενείς και µεγαλύτερη στατιστική σηµαντικότητα είναι απαραίτητες για να διερευνηθεί η εξέλιξη της ηπατικής ίνωσης σε ασθενείς που λαµβάνουν αντιική από του στόµατος αγωγή. SUMMARY AIM: Hepatitis B is one of the most common chronic viral infections in the world. Reports of successful antiviral therapy for chronic hepatitis B appeared three decades ago, and during the past decade huge evolution has been made. The aim of this study is to identify long term histologic, biochemical and serologic response or relapse for patients receiving specific oral antiviral therapy PATIENTS AND MEΤHODS: 106 patients diagnosed with chronic hepatitis B that fulfilled the criteria to receive oral therapy were managed in the 4 th Department of Internal Medicine from 2001 up to 2010. Gender, age at diagnosis, HbeAg status and type of therapy were recorded. Primary biochemical and virological response, and virological breakthrough were recorded in all patients. Histological status in selected cases was also recorded. Finally, serum HBVDNA and ALT level before treatment, serum DNA at week 24, and sex were statistically analysed as progrostic factors for the risk of developing resistance in patients who receive lamivudine. RESULTS: Our study confirms that lamivudine monotherapy has a very strong initial beneficial effect in HbeAg-negative chronic hepatitis B patients. Initial biochemical and virological responses were observed in 90% and 85%, after the first 12 months. Our data also indicate that remission rates decrease progressively after the first year of therapy with development of viral resistance, reappearance of increasing vireamia and 6
biochemical breakthrough in the majority of patients who receive lamivudine. In our study, on-treatment serum HBVDNA levels were shown to be predictive of long term virological outcomes for lamivudine users. Αs for the other oral antiviral drugs, entecavir is a nucleoside analog that demonstrates potent antiviral activity and low rate of resistance in nucleotide naïve patients at four years of treament. No resistance to tenofovir-an other nucleotide analog-has been reported in patients with HbeAg positive or negative chronic hepatitis B at one and two years of treatment. CONCLUSION: Αlthough lamivudine has the most extensive safety record, its current use is limited by the high frequency of lamivudine resistance and the availability of more potent agents with superior efficacy and markedly improved resistance profiles.entecavir and tenofovir are the most potent antiviral drugs and are used as first line drugs in the treatment of HBV patients. Prospective studies with more patients and strong statistical significance should be done in order to identify the association between the evolution of hepatic fibrosis and therapy with nucleos(t)ide analogs. 7
Ηπατίτιδα Β Επιδηµιολογία Ο ιός της ηπατίτιδας Β (HBV) είναι ένας ιός DNA µε διάµετρο 42 nm,ανήκει στην οικογένεια hepadnaviridae. Ο ιός αυτός προκαλεί οξεία και χρόνια ηπατίτιδα στον άνθρωπο δηµιουργώντας ένα σοβαρό πρόβληµα δηµόσιας υγείας σε όλο τον κόσµο. Με βάση τα στοιχεία του Παγκόσµιου Οργανισµού Υγείας υπολογίζεται ότι περισσότερο από δύο δισεκατοµµυρια του συνολικού πληθυσµού έχουν µολυνθεί από τον ιό της ηπατίτιδας Β και περίπου 360 εκατοµµύρια απο αυτούς πάσχουν από χρόνια ηπατίτιδα Β(1). Σύµφωνα µε επιδηµιολογικές µελέτες του παραπάνω Οργανισµού περισσότερα από 5.000.000 νέα κρούσµατα σηµειώνονται κάθε χρόνο παγκοσµίως µε περίπου 600.000-1,2 εκατοµµύρια θανάτους να αποδίδονται σε λοίµωξη από τον ιο της ηπατίτιδας Β(2). Οι ασθενείς µε λοίµωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β µπορεί να είναι ανενεργοί φορείς ή να παρουσιάζουν σοβαρή ηπατική βλάβη, η οποία µπορεί να οδηγήσει σε κίρρωση και ηπατοκυτταρικό καρκίνο. Η ενδηµικότητα της λοίµωξης παρουσιάζει γεωγραφική κατανοµη. Περίπου 45% του συνολικού πληθυσµού ζει σε περιοχές που παρουσιάζουν υψηλή ενδηµικότητα. Τέτοιες περιοχές είναι η Ν.Αµερική, η Κίνα και η Μέση Ανατολή οι οποίες χαρακτηρίζονται από υψηλά ποσοστά εµφάνισης του επιφανειακού αντιγόνου(>8%) στο γενικό πληθυσµό(3). Στις πιο πολλές περιπτώσεις η πρωτολοίµωξη παρατηρείται περιγεννητικά ή κάτα την παιδική ηλικία. Η µετάδοση του ιού περιγεννητικά έχει µελετηθεί εκτενώς. Συγκεκριµένα, η πιθανότητα µετάδοσης του ιού είναι ιδιαίτερα αυξηµένη σε νεογνά των οποίων οι µητέρες είναι ΗbeAg(+) και κυµαίνεται από 70-90% στους 6 πρώτους µήνες ζωής ενώ περίπου 90 % των ατόµων αυτών θα παραµείνουν φορείς της νόσου.(4). Αντίθετα, στην περίπτωση που η µητέρα δεν παρουσιάζει αντιγόνο e, τα ποσοστά µετάδοσης του ιού είναι σαφώς µικρότερα και 8
κυµαίνονται µεταξύ 10 και 40 %. Το 40-70 % των ατοµων αυτών θα παραµείνουν ενεργοί φορείς της νόσου. Ενδιάµεση ενδηµικότητα της λοίµωξης (ποσοστό HBsAg µεταξύ 1-7%) παρουσιάζει το 43% περίπου το γενικού πληθυσµού και παρατηρείται κυρίως σε αναπτυσσόµενες χώρες όπως η Νότια και Ανατολική Ευρώπη, το µεγαλύτερο τµήµα της Νότιας και Κεντρικής Αµερική,η Ινδία και η Ρωσία. Στις περισσότερες χώρες του ανεπτυγµένου κόσµου όπως η Β.Αµερική, η Αυστραλία και η δυτικη Ευρώπη, χαρακτηρίζονται για τα πολύ χαµηλά επίπεδα επιπολασµού της νόσου. Συγκεκριµένα στις περιοχές αυτές ο επιπολασµός της χρόνιας Ηπατίτιδας Β κυµαίνεται σε πολύ χαµηλά επίπεδα(<2%) και ένα µικρό ποσοστό ατόµων έχουν ενδείξεις παρελθούσαν λοίµωξης από τον ιό της ηπατίτιδας Β. Ο καθολικός εµβολιασµός των παιδιών σε συνδυασµό µε τον αυστηρή µεταναστευτική πολιτική των παραπάνω χωρών έχει συντελέσει στη µείωση του επιπολασµού της νόσου σε τόσο χαµηλά επίπεδα. Παρόλα αυτά, µέσα σε αυτές τις ανεπτυγµένες χώρες είναι δυνατόν να αναπτυχθούν ειδικοί υποπληθυσµοί και υποοµαδες ατόµων που χαρακτηρίζονται για τα αυξηµένα ποσοστά παρουσίασης του επιφανειακού αντιγόνου s(5). Οι απώτερες επιπλοκές της λοίµωξης από τον ιό της ηπατίτιδας Β, η πυλαία υπέρταση, η µη αντιρροπούµενη κίρρωση και ο ηπατοκυτταρικός καρκίνος ευθύνονται για περίπου 1 εκατοµµύριο θανάτους κάθε χρόνο ενώ αποτελουν την αιτία για το 10% περίπου των συνολικών µεταµοσχεύσεων ήπατος. Ο ηπατοκυτταρικός καρκίνος είναι η πέµπτη πιο συχνή νεοπλασία παγκοσµίως και η HBV λοίµωξη ευθύνεται για το 75% τουλάχιστον των συνολικών περιστατικών. Η ένταξη του εµβολιασµού έναντι του ιού της Ηπατίτιδας Β στον βασικό εµβολιασµό σε ολές τις αναπτυγµένες και σχέδον όλες τις αναπτυσσόµενες χώρες συντέλεσε στη µείωση του συνολικού επιπολασµού της νόσου και σε συνδυασµό µε τη βελτίωση των κοινωνικοοικονοµικών συνθηκών, τη σεξουαλική διαπαιδαγώγηση και την 9
αναβάθµιση των ιατρικών πράξεων µε όργανα µιας χρήσης θα οδηγήσει σε περαιτέρω βελτίωση της συνολικής εικόνας. Εποµένως γίνεται σαφές ότι τα τελευταία χρόνια έχει αλλάξει η επιδηµιολογία της νόσου. Επιπλέον παράγοντες που έχουν συντελέσει στη µείωση του επιπολασµού της νόσου είναι ο συστηµατικός έλεγχος των εγκύων γυναικών, η εισαγωγή νέων µεθόδων στην κλινική πράξη για την ανίχνευση και παρακολούθηση του ιού (HBVDNA µε τη µέθοδο της PCR) και η προσθήκη νέων φαρµάκων (πεγκυλιωµενη ιντερφερόνη και νουκλεοσιδικά ανάλογα) για τη θεραπεία της χρόνιας Ηπατίτιδας Β Η αποτελεσµατικότητα αυτών των παραγόντων και κυρίως του εµβολιασµού καθίσταται εµφανής από το γεγονός ότι χώρες που ανήκαν σε περιοχές υψηλής ενδηµικότητας, όπως η Ταιβαν, η Κορέα και οι Φιλιππίνες µετέπεσαν σε ζώνη ενδιάµεσης ενδηµικότητας, ενώ άλλες όπως η Ιαπωνία και η Σιγκαπούρη µετακινήθηκαν στη ζώνη χαµηλής ενδηµικότητας.(6-9) Η Ελλάδα ανήκει στις χώρες ενδιάµεσης ενδηµικότητας και παρουσιάζει ένα µεγάλο εύρος οροθετικότητας σε διάφορες περιοχές και ειδικούς πληθυσµούς που κυµαίνεται από 3 εως 24%. Σύµφωνα µε µία µεγάλη πολυκεντρική µελέτη που έγινε στον Ελλαδικό χώρο το αντρικό φύλο, η µεγάλη ηλικία και η ενδοοικογενειακή διασπορά αποτελούν τους κυριότερους ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου για τη διασπορά του ιού της ηπατίτιδας Β(10). Παρόλα αυτά, σύγχρονες µελέτες αναδεικνύουν µείωση της συχνότητας εµφάνισης νέων κρουσµάτων στη χώρα µας (0,3 εως 2,6%) ανά έτος στο γενικό πληθυσµό ιδιαίτερα σε ηλικίες κάτω των 20 ετών(11). Η παραπάνω µείωση οφείλεται κυρίως στην ένταξη του εµβολίου έναντι του ιού της ηπατίτιδας Β στον υποχρεωτικό εµβολιασµό αλλά και στη βελτίωση των κοινωνικοοικονοµικών συνθηκών των Ελλήνων και ορισµένων οικονοµικών µεταναστών, στην εφαρµογή αυστηρότερων µέσων για τον περιορισµό της ιατρογενούς διασποράς (όπως ο ασφαλέστερος µοριακός έλεγχος του µεταγγιζόµενου αίµατος), στην καλύτερη ενηµερωση του πληθυσµού και στον έλεγχο των εγκύων γυναικών. 10
Παρόλα αυτά, οι δηµογραφικές αλλαγές που παρατηρήθηκαν κατα τις τελευταίες δύο δεκαετίες µε την αθρόα προσέλευση µεταναστών στον Ελλαδικό χώρο από περιοχές οι οποίες παρουσιάζουν ιδιαίτερα αυξηµένα ποσοστά επιπολασµού του ιού έχουν οδηγήσει σε αλλαγές και στην επιδηµιολογία της νόσου. Επιδηµιολογικές µελέτες εµφανίζουν υψηλά ποσοστά ανίχνευσης του επιφανειακού αντιγόνου S στους µετανάστες που προέρχονται από την Αλβανία (5,1-22,4%)(12), την ανατολική Τουρκία(7,1%)(13) και την Ασία(4,2-27,3%)(14). Παρά το µικρό µέγεθος των παραπάνω µελετών γίνεται σαφές ότι παρατηρούνται γεωγραφικές εστίες µε µεγάλη ενδηµικότητα, όπως επίσης και οµάδες πληθυσµού µε αυξηµένα ποσοστά επιπολασµού του HBsAg.. 11
Φυσική Ιστορία Οι ασθενείς που έχουν µολυνθεί από τον ιό της ηπατίτιδας Β είναι δυνατόν να διέλθουν από διάφορες φάσεις και η φυσική πορεία της νόσου µπορεί να χαρακτηριστεί ως µία ιδιαίτερα πολύπλοκη διαδικασία. Οι φορείς της ηπατίτιδας Β µπορεί να µετακινηθούν από µία ανενεργή φάση χαµηλού ιικού φορτίου σε ενεργό µε έντονο ιικό πολλαπλασιασµό(2,15). Η εξέλιξη σε προχωρηµένη κίρρωση µπορεί να είναι ταχεία, αργή ή σποραδική. Κατα τη διάρκεια της ανενεργούς φάσης, η εικόνα ηπατικής νέκρωσης, ίνωσης ή ακόµα και πρώιµης κίρρωσης µπορεί να να αναστραφεί και το ηπατικό παρέγχυµα να µεταπέσει στην ίδια κατάσταση σε περίπτωση επανεργοποίησης της νόσου. Εποµένως η χρόνια ηπατίτιδα Β αποτελεί µια νόσο η οποία χαρακτηρίζεται από δυναµική εξέλιξη και πορεία. Η κατανόηση της φυσικής ιστορίας της νόσου είναι απαραίτητη διότι µπορεί να καθοδηγήσει τον κλινικό ιατρό στην απόφαση έναρξης αντιικής θεραπείας την κατάλληλη χρονική στιγµή, στην αξιολόγηση της ανταπόκρισης στην αντιική θεραπεία και στην κατανόηση των βιοχηµικών παραµέτρων και ιστολογικών αλλοιώσεων του ηπατικού παρεγχύµατος. Αρχικά η φυσική ιστορία της λοίµωξης από ΗBV διακρίνονταν σε τρεις φάσεις. Την πρώτη φάση της ανοσιακής ανοχής διαδέχονταν η φάση της ανοσιακής απόκρισης και ακολουθούσε η τελική ανενεργής φάση. Σήµερα µε βάση τις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαικής εταιρίας µελέτης του ήπατος (EASL)οι φάσεις της HBV λοίµωξης είναι πέντε: 1. Φάση της ανοσιακής ανοχής: Το στάδιο αυτό χαρακτηρίζεται από υψηλά επίπεδα του HBV DNA στον ορό (το οποίο υποδηλώνει αυξηµένο ιικό πολλαπλασιασµό), θετικότητα του HbsΑg και του HBeAg και φυσιολογικά ή χαµηλά επίπεδα τρανσαµινασών. Ιστολογικά απο το βιοπτικό υλικό στο ηπατικό παρέγχυµα διαπιστώνεται ήπια ή καθόλου 12
νεκροφλεγµονώδης αντίδραση, ίνωση και καταστροφή κυττάρων. Στο στάδιο αυτό η πιθανότητα µετάπτωσης σε κίρρωση ή η εµφάνισης ηπατοκυτταρικού καρκίνου είναι ελάχιστη (<5%)(16). Επιπλέον κατά το στάδιο αυτό το ποσοστό απώλειας του ΗbeAg και του επιφανειακού αντιγόνου S είναι πολύ µικρό. Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι η χρονιοτητα της ΗBV λοίµωξης σε αυτό το στάδιο οφείλεται στην παραµονή του HbeAg το οποίο λειτουργεί ως ανοσοτροποποιητική πρωτείνη η οποία επιδρά αρνητικά στην κυτταροτοξική δράση των Τ-λεµφοκυττάρων. Επιπλέον η παραπάνω φάση χαρακτηρίζεται απο την υπερίσχυση των CD4 TH2 λεµφοκυττάρων τα οποία παράγουν κυρίως ΙL4, IL5, IL10 και IL13. Αυτοί οι παράγοντες εµποδίζουν την παραγωγή αντισωµάτων έναντι του ιου ΗBV και συντελούν στην ιολογική ανοχή(17). Η πρώτη φάση της HBV λοίµωξης παρατηρείται πιο συχνά στα άτοµα που έχουν µολυνθεί περιγεννητικά, στα οποία η φάση αυτη µπορεί να παρουσιάσει µεγάλη διάρκεια (>30 έτη ). Αντίθετα είναι µικρής διάρκειας σε ασθενείς µε µετάδοση HBV λοίµωξης κατά την παιδική ή ενήλικο ζωή. Εξαιτίας των ιδιαίτερα υψηλών επιπέδων HBV DNA στον ορό τους, τα άτοµα αυτά χαρακτηρίζονται απο υψηλή µεταδοτικότητα του ιού. Παρόλο που η έναρξη αντιικής θεραπείας δεν αποτελεί ένδειξη σε αυτή τη φάση, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. 2. Φάση της ανοσιακής απάντησης ή ανοσοενεργός φάση Η φάση αυτή χαρακτηρίζεται από την ενεργοποίηση του ανοσιακού συστήµατος του ξενιστή-φορέα της νόσου, το οποίο αντιδρά και επιτείθεται στα µολυσµένα απο τον ιό ηπατοκύτταρα. Λόγω της παραπάνω αντίδρασης παρατηρείται καταστροφή του ηπατικού παρέγχύµατος το οποίο συνεπάγεται αύξηση των ηπατικών ενζύµων (κυρίως της ALT) και ελάττωση των επιπέδων DNA του ιού. Συγκεκριµένα καθώς παρατηρείται ωρίµανση του ανοσολογικού συστήµατος του ξενιστή, η µείωση της συγκέντρωσης του ΗBeAg ή η απώλεια του εξαιτίας κάποιας µετάλλαξης στην προπυρηνική περιοχή ή στην περιοχή του προπυρηνικού 13
προαγωγέα που συνεπάγεται αδυναµία έκφρασής του, µπορεί να οδηγήσει στην ενεργοποίηση των CD4 Τ-κυττάρων που παρουσιάζουν µικρή συγγένεια µε το HBeAg(18). Η υπερίσχυση των CD4 λεµφοκυττάρων οδηγει σε απενεργοποίηση των ΤΗ2 βοηθητικών Τ λεµφοκυττάρων και δραστηριοποίηση των ΤΗ1 T λεµφοκυττάρων τα οποία εκκρίνουν IL2, IFN και TNF (19). Με τη δράση των παραπάνω κυτταροκινών ενισχύεται η κυτταροτοξικότητα µέσω των Τ-κυττάρων, παρατηρείται καταστροφή των ηπατοκυττάρων και αναστέλλεται η ιική αντιγραφή. Σε ασθενείς µε προγεννητική ή περιγεννητική λοίµωξη από HBV η µετάπτωση από την πρώτη στην δεύτερη φάση πραγµατοποιείται συνήθως κατά τη δεύτερη ή τρίτη δεκαετία της ζωής. Αντίθετα αυτή η φάση µπορεί να παρατηρηθεί συντοµα µετά τη λοίµωξη όταν αυτή επέλθει κατά την ενήλικη ζωή. Τελικά τα παραπάνω γεγονότα µπορεί να οδηγήσουν σε χρονιότητα της νόσου, ηπατική ίνωση και εξέλιξη σε κίρρωση σε ένα ποσοστο ατόµων κατά τη διάρκεια της HBeAg(+) φάσης, αλλά η φυσική εξέλιξη της νόσου ή η θεραπεία µε αντιική αγωγή είναι δυνατόν να οδηγήσει σε οροµετατροπή του HBeAg σε anti-hbe στους περισσότερους ασθενείς. Η παραπάνω ανοσιακή µετατροπή σηµατοδοτεί την µετάπτωση του ασθενή-φορέα στην τρίτη φάση της νόσου η οποία είναι η φάση του χαµηλού πολλαπλασιασµού του ιού ή η φάση της ανενεργού HBV φορείας. 3. Φάση του χαµηλού πολλαπλασιασµού του ιού ή φάση της ανενεργούς φορείας ΗBV. Αρκετές µελέτες έχουν δείξει ότι η φάση αυτή σηµατοδοτείται από την οροµετατροπή του ΗBeAg σε ΑntiHBe. H µετατροπή αυτή η οποία παρατηρείται αυτόµατα ή µετά από θεραπεία µε νουκλεοσιδικά ανάλογα ή ιντερφερόνη οδηγεί στην µετάπτωση της χρόνιας ηπατίτιδας Β στην ανενεργό φορεία. Στην φάση αυτή οι τιµές των τρανσαµινασών είναι φυσιολογικές, τα επίπεδα του HBVDNA χαµηλά και παρατηρείται ελάχιστη ή καθόλου νεκροφλεγµονώδης αντίδραση στο ηπατικό 14
παρέγχυµα παρόλο που ένα µικρό ποσοστό ασθενών έχει ήδη αναπτύξει ίνωση ή κίρρωση.(20-22). Το ετήσιο ποσοστό οροµετατροπής υπολογίζεται σε 2-15% και εξάρτάται από παράγοντες όπως η ηλικία, τα επιπεδα ALΤ και ο γονότυπος του ιού. Ασθενείς µε γονότυπο Α και Β παρουσιάζουν οροµετατροπη σε µικρότερη ηλικία σε σχέση µε ασθενείς που έχουν γονότυπο D ή C. Σε µία πρόσφατη προοπτική µελέτη που διήρκεσε αρκετά χρόνια (23 έτη παρακολούθησης) το ετήσιο ποσοστό οροµετατροπής ήταν κατά µ.ο της τάξεως του 2,1%(22). Κατα τη φάση αυτή είναι δυνατόν να παρατηρηθεί απώλεια του ΗBsAg και εµφάνιση του antihbs αρκετά έτη µετά από την οροµετατροπή του HBeAg. Προοπτικές µελέτες µικρής σχετικά χρονικής διάρκειας (3-5 έτη) έδειξαν ότι το παραπάνω ποσοστό αυξάνεται σε λοίµωξη κατά την ενήλικό ζωή.(23). Μία αναδροµική µελέτη µεγάλης διάρκειας παρακολούθησης ασυµπτωµατικών ασθενών µε ανενεργό ηπατίτιδα Β (Anti-ΗBe(+)) παρουσιάζει ένα ετήσιο ποσοστό κάθαρσης του επιφανειακού αντιγόνου σε 1,2% επί του συνόλου των ασθενων, ενώ το αθροιστικό ποσοστό απώλειας ήταν 8% µετά από 10 έτη παρακολούθησης του παραπάνω πληθυσµού και αυξάνονταν σε 25% και 45% µετά από παρακολούθηση 20 και 25 ετών αντίστοιχα.(24) Τέλικα οι ασθενείς µε χρόνια ηπατίτιδα Β που βρίσκονται στο παραπάνω στάδιο µπορεί να οδηγηθούν σε τρεις διαφορετικες καταστάσεις. Σε ένα ποσοστό περίπου 20% θα επανεµφανιστεί το ΗbeAg (seroreversion) και θα σηµειωθεί επανενεργοποίηση της νόσου(25). Πρόσφατα έχει διαπιστωθεί ότι η οροµετατροπή του AntiHBe σε HBeAg εµφανίζεται πιο συχνά σε άτοµα µε γονότυπο C και F, σε γυναίκες και σε ασθενείς που παρατηρήθηκε οροµετατροπή µετά την ηλικία των 40 ετών. Η επανενεργοποίηση της νόσου µπορεί να παρατηρηθεί αυτόµατα ή µετά από ανοσοκαταστολή. Το πιο µεγάλο ποσοστό ασθενών (70%) που βρίσκονται στη φάση της ανενεργούς φορείας θα παραµείνουν σε αυτή τη φάση. Τέλος, ένα ποσοστό ατόµων (10-30%) παρά την οροµετατροπή θα παραµείνουν σε ενεργό φάση της 15
νόσου (τέταρτη φάση της φυσικής ιστορίας), µε αυξηµένα επίπεδα τρανσαµινασών και ιιού φορτίου στον ορό. 4. HΒeAg αρνητική χρόνια ηπατίτιδα Β. Η παραπάνω φάση αποτελεί µια όψιµη φάση στη φυσική ιστορία της νόσου. Είναι δυνατόν σε ένα ποσοστό περίπου 10-30% παρά την οροµετατροπή του HbeAg µε εµφάνιση του antiηβe αντισώµατος η νόσος να παραµένει σε ενεργό φάση. Η παραπάνω φάση αποτελεί µια εξελισσόµενη µορφή της νόσου η οποία µπορεί να οδηγήσει σε ηπατική ίνωση, κίρρωση, στις επιπλοκές αυτης και τελικά σε ηπατοκυτταρικό καρκίνο. Η ΗbeAg αρνητική χρόνια ηπατίτιδα Β χαρακτηρίζεται από διαρκή ή διαλείπουσα άυξηση των αµινοτρανσφερασών(αlt,ast), ανάλογες διακυµάνσεις του ιικού φορτίου και ιστολογικές αλλοιώσεις ενεργούς νόσου µε νεκροφλεγµονώδη αντίδραση, ίνωση ή κίρρωση. Οι ασθενείς αυτοί είναι HBeAg αρνητικοί και η αδυναµία έκφρασης του παραπάνω αντιγόνου οφείλεται σε µετάλλαξη στην προπυρηνική περιοχή ή στην περιοχή του βασικού πυρηνικού προωθητή.(προ-c/c). Oι παραπάνω περιοχή διαθέτει δύο κωδικόνια έναρξης της µετάφρασης που κωδικογραφούν δύο πρωτείνες: το αντιγόνο e (HbeAg) και το αντιγόνο c (HbcAg). H περιοχή αυτή αποτελεί σηµαντική θέση ανοσιακής έκφρασης και αποτελεί θέση του γονιδιώµατος του ιού όπου παρατηρούνται σηµαντικές σηµειακές κυρίως µεταλλάξεις. Η πιο συχνή µετάλλαξη στην προπυρηνική περιοχή είναι η G1896A δηλαδή η αντικατάσταση της γουανίνης από αδενίνη στη θέση 1896. Η παραπάνω µετάλλαξη οδηγεί στην δηµιουργία ενός κωδικονίου τερµατισµού της µετάφρασης το οποίο οδηγεί στην µη παραγωγή του αντιγόνου e. Μια άλλη συχνή µετάλλαξη η οποία οδηγεί σε ελάττωση της παραγωγής του αντιγόνου e παρατηρείται στην περιοχή του πυρηνικού υποδοχέα. Συγκεκριµένα πρόκειται για µία διπλή µετάλλαξη 16
Α1762Τ και G1764A που οδηγεί σε µείωση της σύνθεσης του precore mrνα και του ΗbeAg.(26-28). Aρχικά θεωρήθηκε ότι η παραπάνω φάση της χρόνιας ηπατίτιδας Β περιορίζονταν στην περιοχή της Μεσογείου. Έπειτα όµως έγινε σαφές ότι έχει πολύ πιο µεγάλη γεωγραφική κατανοµή και αυξηµένη συχνότητα εµφάνισης (29). Η ηλικία των ασθενών µε HbeAg αρνητική χρόνια ηπατίτιδα Β κυµαίνεται στις περισσότερες µελέτες µεταξύ 40 και 55 ετών.(30,31). Τα άρρενα άτοµα υπερισχύουν σε αυτη τη φάση µε την αναλογία άρρενων:θήλεα να κυµαίνεται από 4,6 µέχρι 17:1 ανάλογα µε τον µελετώµενο πληθυσµό. Η πιο συχνή µορφή µετάδοσης του ιού των ασθενών που ανήκουν σε αυτή τη φάση φάινεται να είναι η ενδοοικογενειακή διασπορά. Συγκεκριµένα στην Ελλάδα µία µεγάλη πολυκεντρική µελέτη έδειξε ότι το 40% των συγγενών πρώτου βαθµού των ασθενών ήταν ΗΒsAg (+)/anti-hbe(+)(11). Άτοµα στα οποία η µετάδοση του ιού µπορεί να αποδωθεί σε σεξουαλική επαφη, κοινή χρήση συριγγών ή µολυσµατικά υλικά, σπάνια παρουσιάζουν την παραπάνω φάση της HBV λοίµωξης. Επιπλέον είναι δυσκολο σε µερικές περιπτώσεις να διαφοροδιαγνωστούν οι ασθενείς που βρίσκονται στην παραπάνω φάση από τους ανενεργούς ΗΒV φορείς. Επειδή οι παραπάνω δύο καταστάσεις έχουν τελείως διαφορετική πρόγνωση είναι απαραίτητη η παρακολούθηση των ασθενων για τους οποίους δεν έχει γίνει σαφές σε πια φάση βρίσκονται για τουλάχιστον ένα έτος µε µέτρηση των τρανσαµινασών και του ιικού φορτίου ανά τρεις µήνες. Όπως έχει αναφερθεί κάποιοι ασθενείς κατά τη διάγνωση παρουσιάζουν σηµαντική ηπατική βλάβη ενώ οι περισσότεροι είναι ασυµπτωµατικοί κατά τη διάγνωση της νόσου. Κατά την παρακολούθηση των ασθενών αυτών ένα µικρό µόνο(15%) ποσοστό παρουσιάζει διαρκή ύφεση της νόσου εάν δεν ακολουθηθεί κάποια συγκεκριµένη θεραπεία.(32). Οι ασθενείς αυτοί είναι δυνατόν να βιώνουν διαρκώς αυξηµένη ιική αντιγραφή η οποία υποδυλώνει αυξηµένο ιικό φορτίο και καταστροφή του ηπατικού 17
παρεγχύµατος ή να παρατηρούνται εξάρσεις(flares) της νόσουυ. Οι ασθενείς αυτοί αποτελούν την κύρια οµάδα θεραπείας µε ιντερφερόνη ή νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα. 5. HΒsAg αρνητική φάση: Στις τελευταίες οδηγίες της Ευρωπαικής Εταιρίας µελέτης του Ήπατος(2009) για την αντιµετώπιση των ασθενών µε Ηπατίτιδα Β περιγράφεται µία επιπλέον φάσητης φυσικής ιστορίας της νόσου. Η φάση αυτή είναι η HBsAg αρνητική φάση, οποία χαρακτηρίζεται από την απώλεια του HBsAg και σηµατοδοτεί τη µετάπτωση της λοίµωξης σε λανθάνουσα µορφή. Το ποσοστό απώλειας του ΗBsAg σε ασθενείς µε χρόνια ΗBV λοίµωξη υπολογίζεται µετυξύ 0,5 και 0,8% ανά έτος.(33) Κατα τη φάση αυτή είναι δυνατον να ανιχνευτεί ιικό φορτίο σε χαµηλά επίπεδα και να παρατηρηθεί πολλαπλασιασµός του ιού σε χαµηλό ποσοστό. Παράγοντες που συντελούν στην απώλεια του επιφανειακού αντιγόνου S είναι η µεγάλη ηλικία και η παραµονή του ασθενή-φορέα στην ανενεργό µορφή για µεγάλο χρονικό διάστηµα. Κατά τη διάρκεια της φάσης αυτής παρατηρείται ύφεση της νεκροφλεγµονώδους αντίδρασης και βελτίωση της ίνωσης του ηπατικού παρεγχύµατος. Σε µία µελέτη στην οποία συµπεριλήφθηκαν 189 HBV ασθενείς χωρίς κίρρωση µε απώλεια του HBsAg, κανένας από αυτούς δεν ανέπτυξε κίρρωση και όλοι εµφάνιζαν φυσιολογικά επίπεδα τρανσαµινασών σε ένα χρονικό διάστηµα παρακολούθησης 62 µηνών.(23). Παρόλα τα παραπάνω δεδοµένα και παρά το γεγονός ότι οι ασθενείς που ανήκουν στη φάση αυτή θεωρούνται ότι βρίσκονται στο στάδιο της πλήρους αποκατάστασης (34), ένα πολύ µικρό ποσοστο ατόµων µπορεί να αναπτύξει ηπατοκυτταρικό καρκίνο αρκετά χρόνια µετά από την απώλεια του επιφανειακού αντιγόνου S. Επιπλέον, ανιχνεύσιµα επίπεδα DNA του ιού µπορεί να διαπιστωθούν στον ορό όπως επίσης είναι δυνατον να παρατηρηθεί πολλαπλασιασµός του ιού σε χαµηλά επίπεδα µέσα στο ήπαρ. Οι ασθενείς που βρίσκονται στην παραπάνω φάση µπορεί να εµφανίσουν επανεργοποίηση της λοίµωξης µετά απο ανασοκαταστολή. 18
Θεραπεία Σηµαντική πρόοδος έχει σηµειωθεί στη θεραπεία της ηπατίτιδας Β την τελευτάια δεκαετία. Νέες θεραπευτικές επιλογές οι οποίες είναι πιο δραστικές και αποτελεσµατικές σε συνδυασµό µε την καλύτερη κατανόηση της φυσικής ιστορίας της νόσου συντέλεσαν αφένος στην διεύρυνση των ενδείξεων για τη θεραπεία της ηπατίτιτιδας Β και αφετέρου στην καλύτερη αντιµετώπιση της νόσου. Το ερώτηµα που τίθεται να απαντήσει ο κλινικός ηπατολόγος είναι ποιος πρέπει να τεθεί σε θεραπεία αλλά και πότε πρέπει να γίνει η έναρξη της θεραπείας. Παράγοντες οι οποίοι λαµβάνονται υπόψη για την έναρξη της θεραπείας είναι η ενεργότητα της νόσου που συσχετίζεται µε τη φάση της νόσου και ο κίνδυνος για ανάπτυξη κίρρωσης ή ηπατοκυτταρικού καρκίνου.(2) Εποµενως σε κάθε ασθενή ο οποίος είναι υποψήφιος για έναρξη θεραπείας µε αντιικα φάρµακα,θεωρείται απαραίτητος ο έλεγχος των αµινοτρασφερασών, του ιικού φορτίου και εάν είναι δυνατον ο έλεγχος της ιστολογίας του ηπατικού παρεγχύµατος µε βιοπτικό υλικό. Η τελική απόφαση για έναρξη θεραπείας θα εξαρτηθεί από πολλούς παράγοντες όπως η ηλικία του ασθενούς, το φύλο,η παρουσία ή οχι του HBeAg,το κοινωνικό και επαγγελµατικό προφίλ του ασθενή, η πιθανή συλλοίµωξη µε άλλους ιούς(hcv,hiv) και σε περίπτωπη που πρόκειται για θήλη άτοµο αναπαραγωγικής ηλικίας, η πιθανότητα εγκυµοσύνης. Ο τελικός στόχος της θεραπείας στους ασθενείς µε ηπατίτιδα Β είναι να κατασταλεί στο µεγαλύτερο δυνατό βαθµό ο πολλαπλασιασµός του ιού έτσι ώστε να µειωθεί η πιθανότητα εξέλιξης της νόσου σε ίνωση,κίρρωση, ηπατική ανεπάρκεια και ηπατοκυτταρικό καρκίνο. Μία µεγάλη πολυκεντρική προοπτική µελέτη που πραγµατοποιήθηκε σε ένα πληθυσµό ασθενών µε ΗΒV λοίµωξη στην Ταιβαν,έδειξε ότι τα επίπεδα DNA του ιού στον ορο, που εκφράζουν τον ιικό πολλαπλασιασµό, αποτελούν τον κυριότερο παράγοντα µετάπτωσης σε κίρρωση.(35).επιπλέον η παραπάνω µελέτη ανέδειξε ότι ο ενεργός ιικός αναδιπλασιασµός παρουσιάζει δοσοεξαρτώµενη σχέση µε την ανάπτυξη κιρρώσεως. 19
Θεραπευτικοί στόχοι Οι θεραπευτικοί στόχοι θα µπορούσαν να διακριθούν ως εξής: Bιοχηµική ανταπόκριση: δηλαδή επάνοδος της ΑLT στα φυσιολογικά επίπεδα. Η µέτρηση της ΑLT είναι η πιο απλή, γρήγορη και προσβάσιµη µέθοδος αξιολόγησης της θεραπευτικής προσέγγισης. Η βιοχηµική ανταπόκριση παρατηρείται σε ένα ποσοστό που κυµάινεται µεταξύ 40 και 70% σε άτοµα που λαµβάνουν αγωγή µε νουκλεοσιδικά ανάλογα. Τα επίπεδα της ΑLT χρησιµοποίουνται ως ένας έµµεσος δείκτης της ιστολογικής αντίδρασης και η επάνοδος της ΑLT στα φυσιολογικά επίπεδα αντικατοπτρίζει την ελάττωση της νεκροφλεγµονώδους αντίδρασης. Αύξηση των επιπέδων ΑLT µπορεί να υποδηλώνει αντοχή στην αντιική θεραπεία ή επεισόδια ενεργοποίησης (flares) της λοίµωξης. Παρόλα αυτά το κύριο µειονέκτηµα της ΑLT ως δείκτη ανταπόκρισης στη θεραπεία είναι η χαµηλή προγνωστική της αξία. Συγκεκριµένα από τις αρχικές µελέτες αξιολόγησης της αποτελεσµατικοτητας της λαµιβουδίνης, το ποσοστό των ασθενών που παρουσιαζαν ιστολογική ανταπόκριση (53%) ήταν µικρότερο από το ποσοστό που παρουσίασε βιοχηµική ανταπόκριση(70%)(36).μία πρόσφατη αναδροµική µελέτη στην οποία συµπεριλήφθηκαν περισσότερα από 1000 άτοµα που πάσχουν από HBV λοίµωξη έδειξε ότι ένα στατιστικώς σηµαντικό ποσοστό ατόµων µε φυσιολογικές τιµές ΑLT (<40 IU/mL) παρουσίαζαν ίνωση ή εικόνα νεκροφλεγµονώδους αντίδρασης στη βιοψία(37).συγκεκριµένα σε αυτή τη µελέτη οι µισοί περίπου(46%) ασθενείς µε HBeAg( +) και το 13% των ασθενών µε HBeAg (-),παρότι είχαν φυσιολογικά επίπεδα τρανσαµινασών,παρουσίαζαν ίνωση σταδίου 2 ή περισσότερο κατά Ιshak. Εποµένως το κριτήριο αυτό δεν είναι ασφαλές από µόνο του για την εξέλιξη και την ανταπόκριση του ασθενούς στην αντιική θεραπεία και είναι απαραίτητη η συναξιολόγηση µε τις άλλες δύο παραµέτρους που αναφερονται παρακάτω. Ιολογική ανταπόκριση: η µέτρηση των επιπέδων του HBVDNA στον ορό φαίνεται ότι αποτελεί τον πιο ασφαλή, κατάλληλο και πρώιµο τρόπο εκτίµησης της απάντησης των ασθενων στη θεραπεία µε αντιική αγωγή. Η πτώση του HBVDNA αποτελεί έναν αξιόπιστο δείκτη ιστολογικής εξέλιξης ασθενών µε χρόνια HBV λοίµωξη. Σε µία µεταανάλυση στην οποία 20
συµπεριλήφθηκαν 26 προοπτικές µελέτες διαπιστώθηκε µία στατιστικώς σηµαντική θετική συσχέτιση µεταξύ του ιικού φορτίου και της ιστολογικής σταδιοποίησης σε HBeAg (+) ασθενείς που λαµβάνουν νουκλεοσιδικά ανάλογα(38). Άλλες µελέτες έχουν δείξει ότι η πρώιµη έλαττωση τoυ ΗΒVDNA αντικατοπτρίζει την διατήρηση ιολογικής ανταπόκρισης στη θεραπεία µε νουκλεοσιδικά ανάλογα(39). Η θεµελίωση της µέτρησης του ιικού φορτίου µε µία σταθερή µονάδα(international unit-iu) και η βελτίωση των τεχνικών µέτρησης του µε τη δυνατότητα µέτρησής ακραίων τιµών συντέλεσαν στην ανάδειξη του ιικού φορτίου ως τον πιο αξιόπιστο και αντικειµενικό δείκτη ανταπόκρισης στην θεραπεία µε ιντερφερόνη ή νουκλεοσιδικά ανάλογα. Τελικά, ο πρωταρχικός στόχος της θεραπείας είναι η ιολογική ανταπόκριση, δηλαδή η επίτευξη µη ανιχνεύσιµου ιικού DNA µε τις πιο ευαίσθητες τεχνικές. Αντίθετα η πρωτογενής ιολογική αντοχή ορίζεται ως η µείωση του HBVDNA του ορού λιγότερο από 1 log 10 ΙU/mL τους πρώτους τρεις µήνες της θεραπείας ενώ δευτεροπαθής ιολογική αντοχή ή ιολογική διαφυγή είναι η άνοδος του HBVDNA ορού κατά >1 log 10 IU/mL σε σχέση µε το χαµηλότερο επίπεδο που είχε επιτευχθεί ή ανιχνεύσιµο HBVDNA για τις περιπτώσεις αρνητικοποίησης. Επιπλέον κάποιοι άλλοι ορολογικoί δείκτες έχουν χρησιµοποιηθεί ως θεραπευτικοί στόχοι για την εκτίµηση της ανταπόκρισης του ασθενούς στην θεραπεία. Τέτοιοι ορολογικοί δείκτες είναι η παρουσία του Anti-HBe και ΑntiHBs. Για παράδειγµα η οροµετατροπή του HBeAg σε ΑntiHBe είναι συχνή σε ασθενείς που παρατηρείται ιολογική ανταπόκριση και ιδιαίτερα σπάνια σε αυτούς που παρουσιάζουν εµµένουσα ιαιµία. Ένας ιδιαίτερα αξιόπιστος δείκτης ιολογικής ανταπόκρισης είναι η απώλεια του επιφανειακού αντιγόνου S ανεξάρτητα από την εµφάνιση ή όχι του antihbs. Παρόλα αυτά, η επίτευξη αυτού του στόχου είναι ιδιαίτερα σπάνια και παρατηρείται σε λιγότερο από το 2% των ασθενων που λαµβάνουν νουκλεοσιδικά ανάλογα για ένα έτος και σε 3-7% των ασθενών που λαµβάνουν ιντερφερόνη ή πεγκυλιωµένη ιντερφερόνη για το ίδιο χρονικό διάστηµα. Επιπλέον οι παραπάνω δείκτες δεν είναι σταθεροι διότι το HBeAg επανέµφανίζεται µετά από θεραπεία µε ιντερφερονη σε ποσοστό 10-30% και 50-60% µετά από θεραπεία µε νουκλεοσιδικά ανάλογα στην περίπτωση που η θεραπεία διακοπεί πρόωρα. 21
Ιστολογική ανταπόκριση: ως ιστολογική αντσπόκριση χαρακτηρίζεται η βελτίωση του δείκτη ιστολογικής ενεργότητας(ηistologty activity index HAI) κατά δύο τουλάχιστον βαθµούς ή η βελτίωση της ίνωσης. Επειδή η βιοψία ήπατος ως µία επεµβατική διεργασία δεν είναι δυνατόν να πραγµατοποιείται επανειληµµένα κατά τη διάρκεια της θεραπείας των ασθενών, ο παραπάνω δείκτης δεν µπορεί να χρησιµοποιηθεί εύκολα ως δείκτης παρακολούθησης και ανταπόκρισης στη θεραπεία. Ενδείξεις θεραπείας Οι ενδείξεις για την έναρξη θεραπείας στους ασθενείς µε χρόνια ηπατίτιδα B περιγράφονται απο τις κατευθυντήριες οδηγίες που δηµοσιεύονται από τους Οργανισµούς µελέτης του ήπατος. Συγκεκριµένα οι κυριότεροι παράγοντες απόφασης για την έναρξη θεραπείας σύµφωνα µε όλους τους οργανισµούς µελέτης των ηπατικών νοσηµάτων(ααsld,apasl,easl) είναι το ιικό φορτίο και τα επίπεδα των τρανσαµινασών(και κυρίως της ΑLT). Επιπλέον,σύµφωνα µε τις κατευθυντήριες οδηγίες της ΕΑSL,η βιοψία του ήπατος ή άλλοι µη επεµβατικοί δείκτες παίζουν σηµαντικό ρόλο στην αποφαση για έναρξη θεραπείας(40). Όσον αφορά στο ιικό φορτίο,σύµφωνα µε το ΕASL οι ασθενείς υποβάλλονται σε θεραπεία όταν τα επίπεδα του HBVDNA είναι >2000ΙU/mL ανεξάρτητα από την ύπαρξη του HBeAg.Αντίθετα οι ΑΑSLD και ΑPASL καθορίζουν ως κατώτερο όριο «επιτρεπτού» ιικού φορτίου τις 20000IU/mL για τους ΗΒeAg (+) ασθενείς και τις 2000IU/mL για τους HBeAg(-) aαθενείς. Όσον αφορά στα ανώτερα φυσιολογικά όρια των τρανσαµινασών οι κατευθυντήριες οδηγίες του ΑΑSLD(2007) αναθεώρησαν τα όρια αυτά σε 30ΙU/mL για τα άρρενα άτοµα και σε 17 IU/mL για τις γυναίκες. Συγκεντρωτικά σύµφωνα µε το ΕASL οι ασθενείς ξεκινουν αντιική αγωγή όταν οι τρανσαµινάσες είναι πάνω από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια, τα επίπεδα του ιικού DNA είναι πάνω από 2000ΙU/mL και υπάρχει ένδειξη µέτριας ή βαριάς νεκροφλεγµονώδους βλάβης από τη βιοψία ήπατος ή αλλες µη επεµβατικές παραµέτρους. Ειδικές οµάδες οι οποίες απαιτούν διαφορετική προσέγγιση είναι οι παρακάτω: Α)γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας 22
Β)Ασθενείς µε οξεία λοίµωξη ηπατίτιδας β Γ)ασθενείς µε µη αντιρροπούµενη κίρρωση )ασθενείς µε αντιρροπούµενη κίρρωση και φυσιολογικές τιµές ιικού φορτίου ή/και ALT Νουκλεοτ(σ)ιδικά Ανάλογα Για την θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας Β ο κλινικός ιατρός έχει τη δυνατότητα χορήγησης δύο µεγάλων κατηγορίων φαρµακων: α)τη χορήγηση ιντερφερόνης που παρουσιάζει ανοσοτροποποιητικές και αντιικές ιδιότητες και β) τα από του στόµατος αντιικά νουκλεοσιδικά ανάλογα. Στην κατηγόρια της ιντερφερόνης συγκαταλεγονται η κλασσική ιντερφερόνη α και η πεγκυλιωµένη ιντερφερόνη α-2 α και α-2β. Στην κατηγορία των νουκλεοσιδικών αναλόγων έχουν πάρει έγκριση 5 αντιικοί παράγοντες. Συγκεκριµένα αυτοί είναι η λαµιβουδίνη (LAM, Zeffix ), η διπιβαλική αντεφοβίρη (ADV, Hepsera ), η εντεκαβίρη (ETV, Baraclude ), η τελµπιβουντίνη (LdT, Sebivo ) και η δισοπροξεική φουµαρική τενοφοβίρη (TDF, Viread ). Η δράση τους στην HBV λόιµωξη βασίζεται στην ιδιότητα τους να αναστέλουν λειτουργικά τις 3 δράσεις της ιικής πολυµεράσης :1)πλήρωση της πολυµεράσης του HBV, 2)αναστροφή της µεταγραφής του αρνητικού κλώνου του DNA από το προγενοµικό αγγελιοφόρο RNA,και 3) αναστολή της σύνθεσης του θετικού κλώνου του HBV DNA. Συγκεκριµένα το HBV DNA απελευθερώνεται από το ιικό πυρηνοκαψίδιο και µεταφέρεται στον πυρήνα όπου µετατρέπεται σε υπερελικωµένο DNA (covalently closed circular, cccdna), το οποίο θα αποτελέσει τη βάση για τη µεταγραφή του αγγελιοφόρου RΝΑ και για τη µεταγραφή του προγονιδιακού RNA που θα µετατραπεί µε ανάστροφη µεταγραφή σε ιικό DNA. Τα νουκλεοσιδικά ανάλογα αναστέλλουν τον ιικό πολλαπλασιασµό, αλλά δεν εξαφανίζουν το ενδοκυττάριο cccdna. Έτσι, παρά τη δραστική αντι-ιική θεραπεία και την εξαφάνιση της ιαιµίας σε έλεγχο µε ευαίσθητη τεχνική µοριακής βιολογίας, στον πυρήνα του ηπατοκυττάρου παραµένουν 30 40 αντίγραφα cccdna που παρουσιάζουν µακρά ηµιπερίοδο ζωής και προκαλούν την υποτροπή της λοίµωξης µετά από τη διακοπή του φαρµάκου. H δηµιουργία νέου cccdna µπορεί να περιοριστεί µε την αναστολή της ανάστροφης µεταγραφής, ενώ η παρατεταµένη θεραπεία ίσως µπορέσει να προκαλέσει την εκρίζωσή του, εφόσον αφενός τα µολυσµένα ηπατοκύτταρα εκκαθαριστούν από την ανοσιακή απάντηση του 23
οργανισµού και αφετέρου δεν αναδυθούν µεταλλαγµένα στελέχη. Έτσι, εκρίζωση της HBV λοίµωξης µπορεί θεωρητικά να επιτευχθεί µόνο µε µακροχρόνια (για1 10 χρόνια) χορήγηση αντι-ιικών νουκλεοσιδικών αναλόγων, αφού, µετά από ένα έτος, µόνο το 10% των µολυσµένων ηπατοκυττάρων (χρόνος ζωής 10 100 ηµέρες µε ηµερήσια ανανέωση 1 7%) θα έχει εξαφανιστεί. H µακροχρόνια όµως χορήγηση αντι-ιικών ουσιών δηµιουργεί το κατάλληλο πλαίσιο για την ανάδειξη µεταλλαγµένων στελεχών που δεν είναι πλέον ευαίσθητα στη θεραπεία. Η ανάδυση ανθεκτικών στελεχών συνοδεύεται από απώλεια του κλινικού οφέλους και έχει διαπιστωθεί σε ποσοστό που διαφέρει σηµαντικά µεταξύ των αντιικών φαρµάκων. Στις µελέτες που διενεργήθηκαν για την τελική έγκριση των παραπάνω φαρµάκων, τα κλινικά αποτελέσµατα αξιολογήθηκαν έπειτα από χορήγησητους για χρονική διάρκεια ενός έτους(48-52 εβδοµάδες). Η λαµιβουδίνη και η αντεφοβίρη διπιβοξιλ συγκρίθηκαν µε εικονικό φάρµακο, ενώ οι υπόλοιποι αντιικοί παράγοντες συγκρίθηκαν µε ένα εγκεκριµένο νουκλεοσιδικό ανάλογο- η εντεκαβίρη και η τελβιβουδίνη µε την λαµιβουδίνη και η τενοφοβίρη µε την αδεφοβίρη. Για την λαµιβουδίνη και την αδεφοβίρη το κύριο κλινικό σηµείο που αξιολογήθηκε ήταν η ιστολογικη ανταπόκριση,το οποίο επιτεύχθηκε σε περισσότερο απο τους µισούς ασθενείς. Επιπλόν η αντιική θεραπεία έδειξε ότι µπορεί να επιβραδύνει την ηπατική ίνωση και σε µερικές περιπτώσεις να αναστρέψει την εικόνα της ίνωσης και της κίρρωσης. Για τα υπόλοιπα νουκλεοσιδικά ανάλογα, οι αρχικές µελέτες οι οποίες έδωσαν την έγκριση για την χορήγηση τους, παρουσίασαν την εντεκαβίρη,την τελντιβουδίνη και την τενοφοβίρη να υπερτερούν στην ιολογική,βιοχηµική και ιστολογική ανταπόκριση του ασθενούς σε σχέση µε την λαµιβουδίνη και την αδεφοβίρη. Παρόλα αυτά οι παραπάνω παράγοντες δεν υπερτερούσαν στην ορολογική ανταπόκριση(οροµετατροπή,απώλεια HBsAg). Λαµιβουδίνη Η λαµιβουδίνη ή 3-θειοκυτιδίνη είναι ένα L-νουκλεοσιδικό ανάλογο το οποίο αλληλεπιδρά µε την ΗBV DNA πολυµεράση οδηγώντας την σε αδρανοποίηση. Ο παραπάνω παράγοντας ήταν ο πρώτος από το στόµα χορηγούµενος παράγοντας ο οποίος πήρε έγκριση για τη θεραπεία της ηπατίτιδας Β. Σε µία ηµερήσια δόση των 100mgr για το πρώτο έτος χορήγησης οδηγεί σε οροµετατρόπη(hβv seroreversion) σε περίπου στο 20% των HBeAg(+) ασθενών και ελάττωση των επιπέδων του ΗΒV DNA στους µισούς περίπου ασθενείς(45%)µε HBeAg(-). Eπιπλέον η χορήγηση του 24
παραπάνω παράγοντα οδηγεί σε µη ανιχνεύσιµα επίπεδα DNA(<20ΙU/mL) σε 36-44% των HBeAg(+) ασθενών και σε 60-73% των ΗΒeAg(-) ασθενων και οδηγεί σε βελτίωση της ιστολογικής εικόνας σε 50-60% των ασθενών µετά απο χορήγηση για ένα έτος(36,41). Από µελετες παρατεινόµενης θεραπείας διαπιστώθηκε ότι το µεγαλύτερο ποσοστό ανταπόκρισης στη θεραπεία µε το παραπάνω ανάλογο παρατηρείται στους 12 µήνες και µειώνεται προοδευτικά µε την συνέχιση της θεραπείας. Ο λόγος είναι ότι η χορήγηση του παράγοντα συνοδεύεται απο υψηλά ποσοστά αντόχης του ιού στο φάρµακο(30% τον πρώτο χρόνο χορήγησης και µέχρι 70% µετά απο 5 έτη συνεχούς χορηγησης ) η οποία στη συνέχεια συνοδεύεται από αύξηση των τρανσαµινασών κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή µετά τη διακοπή του φαρµάκου(42). Παρά το ότι η λαµιβουδίνη αποτελεί το πιο ασφαλές φάρµακο της κατηγορίας των νουκλεοσιδικών αναλόγων, σήµερα συνταγογραφείται ελάχιστα εξαιτίας των υψηλών ποσοστών αντοχής και λόγω της δυνατότητας χορήγησης πιο δραστικων και αποτελεσµατικών νουκλεοσιδικών αναλόγων µε παρόµοιο προφίλ ασφάλειας. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η απώλεια του HBsAg είναι ιδιαίτερα σπάνια. Παρόλα αυτά κάποιες µελέτες έδειξαν ότι σε ασθενείς στους οποίους σηµειώθηκε HBeAg µετατροπή και ύστερα από τριετη χορήγηση του φαρµάκου σε µια µικρή οµάδα ασθενών στους οποίους δεν παρατηρήθηκε αντοχή στο φαρµακο,τα ποσοστά απώλειας του επιφανειακού αντιγόνου S ήταν συγκρίσιµα µε αυτά που παρατηρούνται σε ασθενείς που λαµβάνουν ιντερφερόνη(42) Αδεφοβίρη dipivoxil Η αδεφοβίρη,ένα ακυκλικό φωσφονικό νουκλεοτιδικό ανάλογο που δρα µε παρόµοιο τρόπο µε την λαµιβουδίνη (αναστολέας ιικής DNA πολυµεράσης), ήταν ο δεύτερος από το στόµα παράγοντας ο οποίος χρησιµοποιήθηκε για τη θεραπεία της HBV λοίµωξης. Η αδεφοβίρη δείχνει να είναι λιγότερο δραστική από τη λαµιβουδίνη και τα νεότερα νουκλεοσιδικά ανάλογα. Στις πρώτες κλινικές µελέτες οι οποίες έδωσαν την έγκριση για την κυκλοφορία του φαρµακου, η αδεφοβίρη οδήγησε σε µείωση του ιικού φορτίου σε µη ανιχνεύσιµα επιπεδα(<20 ΙU/mL) σε ποσοστό 13-21% των HBeAg(+) ασθενών και 50-60% των HbeAg(-) ασθενων. Επιπλέον τα επίπεδα της οροµετατροπής που παρατηρούνται σε HbeAg (+) ασθενείς είναι χαµηλά και υπολογίζονται σε 12% για τον πρώτο χρόνο θεραπείας.(43-45).στα πλεονεκτήµατα της λήψης του παραπάνω νουκλεοσιδικού αναλόγου είναι τα χαµηλά 25
ποσοστά αντοχής που παρατηρούνται κατά τα δύο πρώτα χρόνια χορήγησής του και η απουσία διασταυρούµενης αντοχής σε συγχορήγηση µε λαµιβουδίνη και τα υπόλοιπα νουκλεοσιδικά ανάλογα.συγκεκριµένα, η αδεφοβίρη παρουσιάζει αντοχή σε ποσοστό 1% στον πρώτο χρόνο θεραπείας και 30% µετά από 5 χρόνια θεραπείας και παρατηρείται απώλεια του HBsAg σε ποσοστο 5% µετά το πέρας 5 ετών θεραπείας. Αξίζει να σηµειωθεί ότι παρά τα χαµήλα επίπεδα αντοχής που παρατηρούνται, ένα αρκετά µεγάλο ποσοστό ασθενων ( το οποίο κυµαίνεται στις διάφορες µελέτες απο 20-50 %) δεν καταφέρνει να µειώσει τα επίπεδα του ιικού DNA περισσότερο από 2log 10 (πρωτογενής µη ανταπόκριση). Χορηγούµενο σε ηµερήσια δόση των 10 mgr, η αδεφοβίρη παρουσιάζει ελάχιστες ανεπίθύµητες ενέργειες συγκρινόµενο µε το εικονικό φάρµακο. Η κύρια ανεπιθύµητη ενέργεια είναι η τοξική νεφρική δράση (νεφροσωληναριακή οξέωση) και έχει παρατηρηθεί αύξηση των επιπέδων της κρεατινίνης >0,5mg/dl σε ένα µικρό ποσοστό ασθενών (3%) ύστερα από µακροχρόνια λήψη(3-4 έτη)(44) Εντεκαβιρη Η εντεκαβίρη, ένα ανάλογο του νουκλεοσιδίου της γουανοσίνης µε δράση έναντι της πολυµεράσης του HBV, φωσφορυλιώνεται αποτελεσµατικά και σχηµατίζει τη δραστική τριφωσφορική (ΤΡ) µορφή, η οποία έχει χρόνο ενδοκυτταρικής ηµι-ζωής 15 ώρες. Συναγωνιζόµενη µε το φυσικό υπόστρωµα δεοξυγουανοσίνη ΤΡ, η εντεκαβίρη- TP αναστέλλει λειτουργικά τις 3 δράσεις της ιικής πολυµεράσης οι οποίες έχουν προαναφερθεί. Η δραστικότητα του φαρµακου ελέγχθηκε σε µεγάλες τυχαιοποιηµένες µελέτες όπου συµπεριλήφθηκαν HBeAg(+) και HBeAg(-) ασθενείς όπως επίσης και ασθενείς που δεν παρουσίασαν ιολογική ανταπόκριση σε θεραπεία µε ιντερφερόνη. Συγκεκριµένα οι ασθενείς που έλαβαν εντεκαβίρη(0,5 mgr/ηµέρα) συγκρίθηκαν µε ασθενείς που έλαβαν 100 mg λαµιβουδίνης σε ηµερήσια δόση. Η εντεκαβίρη παρουσίασε µεγαλύτερη ελάττωση του ιικού φορτίου σε σχέση µε τη λαµιβουδίνη τόσο σε HBeAg(+) ασθενείς(6,9 έναντι 5,5log 10 copies/ml) και σε HBeAg(-) ασθενείς(5 έναντι 4,5log 10 copies/ml). H θεραπεία µε εντεκαβίρη συσχετίστηκε µε µεγαλύτερο ποσοστό ελάττωσης του ιικού DNA σε σχέση µε τους ασθενείς που λάµβαναν λαµιβουδίνη. Συγκεκριµένα, 67% των HBeAg (+) και 90% των HBeAg(-) ασθενών που έλαβαν εντεκαβίρη για ένα έτος παρουσίασαν µη ανιχνέυσιµα επίπεδα ΗΒVDNA. Τα ποσοστά για τους ασθενείς που έλαβαν λαµιβουδίνη ήταν 35% και 72% αντίστοιχα και παρουσίασαν στατιστικώς σηµαντική 26
διαφορά (46,47).Επισης τα παραπάνω δύο φάρµακα παρουσίασαν στατιστικώς σηµαντική διαφορά όσον αφορά την ιστολογική ανταπόκριση µε την εντεκαβίρη να παρουσιάζει καλύτερα ποσοστά ανταπόκρισης(72%) σε σχέση µε τη λαµιβουδίνη(62%)(46,48). Παρόλα αυτά, τα παραπάνω δύο φάρµακα δεν διαφέρουν στα ποσοστά οροµετατροπής του HBeAg, 21% για το µελετώµενο φάρµακο έναντι 18% για τη λαµιβουδίνη στο τέλος του πρώτου έτους θεραπείας. Τα ποσοστα οροµετατροπης είναι σαφώς αυξηµένα στο τέλος του δεύτερου έτους(31%) ενώ στο τέλος του τρίτου έτους το ποσοστό αυτό φτάνει το 40%. Η διατήρηση της ιολογικής ανταπόκρισης είναι ένα αντικείµενο που προβληµατίζει ιδιαίτερα τον κλινικό ηπατολόγο. Η ιολογική διαφυγή είναι συχνή σε HBeAg(-) ασθενείς σε περίπτωση που γίνει διακοπή αυτού του νουκλεοσιδικού αναλόγου. Το προφίλ ασφάλειας του παραπάνω φαρµάκου στις µελέτες που προαναφέρθηκαν ήταν στατιστικώς συγκρίσιµο µε αυτό της λαµιβουδίνης. Το υψηλό προφίλ ασφάλειας σε συνδυασµό µε την αυξηµένη αποτελεσµατικότητα και το ιδιαίτερο µικρό ποσοστό αντοχής στο φάρµακο (<1% σε πρωτοθεραπευόµενους ασθενείς µετά από 4 έτη χορήγησης) καθιστούν το παραπάνω φάρµακο µία από τις κύριες επιλογες για έναρξη θεραπείας σε πρωτοθεραπευόµενους ασθενείς. Επιπλέον η εντεκαβίρη, χορηγούµενη σε διπλάσια δόση(1mg/ηµέρα) έχει πάρει έγκριση και είναι αποτελεσµατική για θεραπεία ασθενών που παρουσιάζουν αντοχή στην λαµιβουδίµη(49). Παρόλα αυτά πρέπει να σηµειωθεί ότι στους παραπάνω ασθενείς,παρουσιάζεται αντοχή στο φάρµακο της τάξεως του 7% για τον πρώτο χρόνο θεραπείας και φτάνει µέχρι και 43% στο τέλος του τέταρτου έτους χορήγησης. Τέλος η εντεκαβίρη έχει χρησιµοποιησει σε ασθενείς που παρουσιάζουν αντοχή στην αδεφοβίρη µε καλά αποτελέσµατα. Τελµπιβουδίνη Η τελβιβουδίνη είναι ένα L-νουκλεοσίδιο το όποιο είναι ιδιαίτερα δραστικό έναντι επιµολυσµένων κυτταρικών καλλιεργειών µε τον ιό της Ηπατίτιδας Β. Όσον αφορά τη δραστικότητα του φαρµάκου στον ανθρώπινο οργανισµό, η τελβιβουδίνη έχει µελετηθεί συγκρινόµενη µε την λαµιβουδίνη σε µία δίπλη-τυφλή πολυκεντρική µελέτη στην οποία έλαβαν µέρος 1367 άτοµα (50). Οι HBeAg (+) ασθενείς,στο τέλος του πρώτου έτους θεραπείας µε τελβιβουδίνη παρουσίασαν καλύτερη ιολογική και ιστολογική ανταπόκριση σε σχέση µε τους ασθενείς που λάµβαναν λαµιβουδίνη. Η παραπάνω µελέτη δεν έδειξε στατιστικως σηµαντική διαφορά όσον αφορά την 27
βιοχηµική και ορολογική ανταπόκριση των δύο µελετώµενων οµάδων. Στους HBeAg(-) ασθενείς, τα µελετώµενα φάρµακα παρουσίασαν παρόµοια ιστολογική, βιολογική και ορολογική δραστικότητα, µε την τελβιβουδίνη να υπερέχει σε µικρό βαθµό οσον αφορά την ελάττωση του ιικού φορτίου. Το µειονέκτηµα στη θεραπεία µε το παραπάνω φάρµακο είναι εµφάνιση ιολογικής αντοχής που παρά το γεγονός ότι είναι µικρότερη σε σχέση µε τη λαµιβουδινη, υπολογίζεται ότι ανέρχεται σε υψηλά επίπεδα. Συγκεκριµένα τα υψηλότερα ποσοστά αντοχής παρατηρόυνται σε ασθενείς µε υψηλό αρχικό ιικό φορτίο ορού και υπολογίζεται σε 22% στους HBeAg(+) ασθενείς και σε 10% στους HBeAg(-) ασθενείς στο τέλος του δεύτερου έτους θεραπείας. Τενοφοβίρη disiproxil fumarate H τενοφοβίρη είναι το νεότερο αντιικό φάρµακο που έχει παρει ένδειξη για την θεραπεία της ηπατίτιδας Β. In vitro µελέτες σε κυτταροκαλλιέργειες αναδεικνύουν πως η αντιική της δράση είναι τουλάχιστον κατά 100 φορές ισχυρότερη από αυτή της λαµιβουδίνης ενώ in vivo µελέτες σε πειραµατόζωα υποστηρίζουν πως η αποτελεσµατικότητα της δεν αφορά µόνο στα επίπεδα ιαιµίας αλλά και στα επίπεδα cccdna του πυρήνα των ηπατοκυττάρων και τα επίπεδα των ενδιάµεσων παραγώγων του πολλαπλασιασµού του HBV του κυτταροπλάσµατος. Η τενοφοβίρη έχει πάρει σχετικά πρόσφατα έγκριση (Αυγουστος 2008) για την ΗBV θεραπεία και ανήκει µαζί µε την αδεφοβίρη στην κατηγορία των ακυκλικών νουκλεοτιδικών αναλόγων. Παρόλα αυτά, η τενοφοβίρη είναι πιο δραστική,έχει πιο ταχεία δράση και παρουσιάζει υψηλό φραγµό στην αντοχή και άριστο προφίλ ασφάλειας, δίνοντας έτσι τη δυνατότητα χορήγησης της ως µονοθεραπεία πρώτης γραµµής. Έχοντας πάρει έγκριση αρχικά για τη θεραπεία της HIV λοίµωξης,είτε ως µονοθεραπεία είτε σε συνδυασµό µε την εµπρισιταµπίνη,η τενοφοβίρη έχει πολύ καλή αντιική δραστικότητα σε ασθενείς µε ΗΙV/HBV συλλοίµωξη. Σε δύο πρόσφατες ελεγχόµενες,διπλές-τυφλές µελέτες µελετήθηκε η δραστικότητα του παραπανω αναλόγου(300mg/ηµέρα) σε σχέση µε την αδεφοβίρη(10mg/ηµέρα) σε πωτοθεραπευόµενους ασθενείς για ένα έτος. Στους HBeAg(+) ασθενείς που έλαβαν τενοφοβίρη, παρατηρήθηκε µείωση του ιικού φορτίου κατά 6,2 log 10 ΙU/ml κατά µέσο όρο και µη ανιχνεύσιµα επίπεδα (<6 IU/ml) ιικού φορτίου στο 80% των ασθενών. Αντίθετα, µόνο το 13% των ασθενών που έλαβαν αδεφοβίρη σηµείωσαν µη 28
ανιχνεύσιµα επίπεδα ιικού φορτίου(51). Οι δύο µελετώµενες οµάδες δεν παρουσίασαν στατιστικώς σηµαντική διαφορά ως προς την ιστολογική (74% έναντι 68%) και την ορολογική ανταπόκριση. Ένα ιδιαίτερα σηµαντικό εύρηµα είναι το αυξηµένο-σε σχέση µε τα υπόλοιπα νουκλεοτ(σ)ιδικά ανάλογα- ποσοστό απώλειας του επιφανειακού αντιγόνου S:(3%)στο τέλος του πρώτου έτους,ενώ στο τέλος του δεύτερου έτους θεραπείας το ποσοστό αυτό διπλασιάστηκε(52). Τα αποτελέσµατα για τους HBeAg (-) ασθενείς είναι ακόµα περισσότερο ενθαρυντικά µε το 95% των ασθενών να παρουσιάζουν µη ανιχνεύσιµα επίπεδα ιικού DNA και ένα µεγάλο ποσοστό ασθενών να έχει πολύ καλή ιστολογική και βιοχηµική ανταπόκριση στο τέλος του πρώτου έτους θεραπείας. Επιπλέον η τενοφοβίρη χρησιµοποιείται στις περιπτώσεις που παρατηρείται αντοχή στη λαµιβουδίνη ή την αδεφοβίρη. Όσον αφορά την ασφάλεια του φαρµάκου έχουν υπάρξει αναφορές οξείας νεφρικής ανεπάρκειας και εγγύς σωληναριακής βλάβης µε ανάπτυξη συνδρόµου Fanconi και νεφρογενούς άποιου διαβήτη σε ασθενείς που λαµβάνουν τενοφοβίρη για τη θεραπεία του συνδρόµου επίκτησης ανοσοανεπάρκειας(53,54). Αυτές οι ανεπιθύµητες ενέργειες είναι ιδιαίτερα σπάνιες σε ΗΒV ασθενείς. Επίσης σε ένα µικρό ποσοστό ασθενών µπορεί να παραηρηθεί µια µέτρια ελάττωση της κάθαρσης κρεατινίνης. Η τοξικότητα συνήθως εµφανίζεται µετά από αρκετούς µήνες θεραπείας. Ο κυριότερος προδιαθεσικος παράγοντας φαίνεται να είναι η προϋπάρχουσα νεφρική βλάβη, ειδικά σε άτοµα µε χαµηλό δείκτη µάζας-σώµατος που έχουν ιστορικό εκτεταµένης λήψης νουκλεοτιδικών αναλόγων. Η τενοφοβίρη θα πρέπει να αποφεύγεται σε προϋπάρχουσα νεφρική βλάβη και να υπολογίζεται η κάθαρση κρεατινίνης πριν την έναρξη χορήγησης. είκτες νεφρικής λειτουργίας πρέπει να ελέγχονται τακτικά (ανά 2-4 εβδοµάδες) και νεφροτοξικά φάρµακα να αποφεύγονται. Στόχος διάρκεια θεραπείας. Από τα παραπάνω γίνεται σαφές ότι λόγω των νέων φαρµάκων που αναπτύχθηκαν και αναπτύσσονται τα τελευταία χρόνια, η θεραπευτική προσέγγιση έχει προσελκύσει το ενδιαφέρον των ερευνητών και των κλινικών ιατρών που καλούνται να επιλέξουν το κάτάλληλο φάρµακο ή συνδυασµό φαρµάκων για την θεραπεία της HBV λοίµωξης. Έχουν ήδη αναφερθεί οι ορισµοί της βιοχηµικής, ιστολογικής και πλήρους ιολογικής ανταπόκρισης στην θεραπεία µε νουκλεοσιδικά ανάλογα. Το κύριο ζήτηµα 29