Παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί στο ΣΔ2

Παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί στο ΣΔ2 ΚΑΛΛΙΟΠΗ ΚΩΤΣΑ ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Α.Π.Θ ΤΜΗΜΑ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑΣ-ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ Α ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ-ΝΟΣ. ΑΧΕΠΑ-ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ

2004 (Ν. Κωνσταντόπουλος) Ψήφοι: 241.637, Ποσοστό: 3,26%, Έδρες: 6 2007 (Α. Αλαβάνος) Ψήφοι: 361.101, Ποσοστό: 5,04%, Έδρες: 14 2009 (Α. Τσίπρας) Ψήφοι: 315.665, Ποσοστό: 4,60%, Έδρες: 13 2012 (Α. Τσίπρας) Ψήφοι: 1.175.665, Ποσοστό: 16,78%, Έδρες: 52 2015????????????????????????????????????????

Τάση Σ/Δ στις ΗΠΑ BRFSS 1993-94 No Data <4% 4%-6% 6%-8% 8%-10% >10% Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA, et al. Prevalence of obesity, diabetes, and other obesity-related health risk factors, 2001. JAMA 2003 Jan 1;289(1).

Τάση Σ/Δ στις ΗΠΑ BRFSS 1995-96 No Data <4% 4%-6% 6%-8% 8%-10% >10% Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA, et al. Prevalence of obesity, diabetes, and other obesity-related health risk factors, 2001. JAMA 2003 Jan 1;289(1).

Τάση Σ/Δ στις ΗΠΑ BRFSS 1997-98 No Data <4% 4%-6% 6%-8% 8%-10% >10% Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA, et al. Prevalence of obesity, diabetes, and other obesity-related health risk factors, 2001. JAMA 2003 Jan 1;289(1).

Τάση Σ/Δ στις ΗΠΑ BRFSS 1999 No Data <4% 4%-6% 6%-8% 8%-10% >10% Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA, et al. Prevalence of obesity, diabetes, and other obesity-related health risk factors, 2001. JAMA 2003 Jan 1;289(1).

Τάση Σ/Δ στις ΗΠΑ BRFSS 2001 No Data <4% 4%-6% 6%-8% 8%-10% >10% Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA, et al. Prevalence of obesity, diabetes, and other obesity-related health risk factors, 2001. JAMA 2003 Jan 1;289(1).

Τάση Παχυσαρκίας στις ΗΠΑ BRFSS, 1991, 1996, 2003 (*BMI 30) 1991 1996 2003 No Data <10% 10% 14% 15% 19% 20% 24% 25%

10

Ινσουλίνη (U/l) Γλυκόζη (mmol/l) 0.0 8 0.0 4 Ομοιόσταση της γλυκόζης 8 6 4 2 0 Ινσουλίνη 0 08:00 13:00 16:00 19:00 Χρόνος (ώρες) Προφίλ μέσης γλυκόζης πλάσματος 24ώρου και ινσουλίνης πλάσματος 24ώρου σε υγιή άτομα (n = 12) Adapted from Owens D et al. Lancet 2001;358:739 46 11

12

Μια εξελισσόμενη μεταβολική νόσος που χαρακτηρίζεται από: Αντίσταση στην Ινσουλίνη ΣΔΤ2 Δυσλειτουργία των β-κυττάρων Μικροαγγειοπάθεια Μακροαγγειοπάθεια Beck-Nielson H et al.j Clin Invest 1994;94:1714 21 Saltiel AR, Olefsky JM. Diabetes 1996;45:1661 9

Ως αντίσταση στην ινσουλίνη, ορίζεται η ελαττωμένη βιολογική ανταπόκριση* στη δράση της ενδογενούς ή εξωγενούς (χορηγούμενης) ινσουλίνης (των ιστών: μύες, λιπώδης ιστός, ήπαρ) ADA, Diabetes Care 1998;21(2):310 4

IR Διαταραγμένη βιολογική ανταπόκριση στην ινσουλίνη 1 Βασική διαταραχή σε ασθενείς με Διαβήτη τύπου 2 2 Ισχυρός προγνωστικός δείκτης εμφάνισης Διαβήτη τύπου 2 3 Υποδηλώνει ένα σύνολο παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου, γνωστού ως «Σύνδρομο Αντίστασης στην Ινσουλίνη» Γενετικό και περιβαλλοντικό παθογενετικό υπόστρωμα 1 American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21:310 314; 2 Beck-Nielsen H & Groop LC. J Clin Invest 1994; 94:1714 1721. 3 Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998; 20:216 231. 4 Reaven P. Phys Rev 1995; 75:473 486.

Δυσλειτουργία κυττάρου και αντίσταση στην ινσουλίνη = Υπεργλυκαιμία 17

Αντίσταση στην Ινσουλίνη: μειωμένη ανταπόκριση των ιστών-στόχων στην ινσουλίνη που κυκλοφορεί Υδατάνθρακες Μειωμένη έκκριση ινσουλίνης Αυξημένη παραγωγή γλυκόζης Iνσουλίνη ( I ) Γλυκόζη (G) Αυξημένη απελευθέρωση λιπαρών οξέων Μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης Αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης

Αντίσταση στην ινσουλίνη / Καλή έκκριση ινσουλίνης 28.5% 1.5% Ευαισθησία στην ινσουλίνη / Καλή έκκριση ινσουλίνης Αντίσταση στην ινσουλίνη / Χαμηλή έκκριση ινσουλίνης 54% 16% 83% Ευαισθησία στην ινσουλίνη / Χαμηλή έκκριση ινσουλίνης San Antonio Heart Study: baseline status for insulin resistance and insulin secretion in those converted to type 2 diabetes during 7-year follow up; n = 195 Προσαρμογή από: Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975 980.

Αντίσταση στην Ινσουλίνη & Δυσλειτουργία των β-κυττάρων: Βασικοί παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί στο Διαβήτη τύπου 2 Φυσιολογικά επίπεδα Δ.Α.Γ Διαβήτης τύπου 2 Αντίσταση στην Ινσουλίνη Αυξημένη Αντίσταση στην Ινσουλίνη Έκκριση Ινσουλίνης Υπερινσουλιναιμία έκπτωση β-κυττάρων Μεταγευματική γλυκόζη Γλυκόζη νηστείας Διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης Υπεργλυκαιμία Προσαρμογή από: Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center, Minneapolis, 2000.

Πως μετράμε την αντίσταση στην ινσουλίνη? Several methods exist, including: continuous sampling of insulin/glucose 1 gold standard, but impractical for large-scale use single measure of insulin/glucose 2 simple estimate from fasting insulin and glucose useful for assessment on a larger scale 1 Bergman RN, et al. Eur J Clin Invest 2002; 32 (Suppl. 3):35 45. 2 Matthews DR, et al. Diabetologia 1985; 28:412 419.

World Health Organization, 2005. http://www.who.int/dietphysicalactivity/publications/facts/obesity

1. Carey DG et al. Diabetes 1996; 45: 633 638. 2. Matsuzawa Y et al. J Diabetes Complications 2002; 16: 17 18. 3. Abate N. J Diabetes Complications 2000; 14: 154 174. 4. Williams KV et al. Diabetes Obes Metab 2000; 2: 121 129. Η αντίσταση στην ινσουλίνη έχει στενή σχέση με την κοιλιακή παχυσαρκία 1,2 Καθώς αυξάνεται το βάρος του σώματος, αυξάνεται και η αντίσταση στην ινσουλίνη 3 Η μείωση της κοιλιακής παχυσαρκίας βελτιώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη 4

Γενετικοί παράγοντες Το 90% των ασθενών με Διαβήτη τύπου 2 έχουν αντίσταση στην ινσουλίνη Περιβαλλοντικοί παράγοντες Οικογενειακό ιστορικό Διατροφή Παχυσαρκία Έλλειψη άσκησης 1. Haffner SM et al. Diabetes Care 1999; 22: 562 568. 2. Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998; 20: 216 231.

Γλυκονεογένεση Πάγκρεας Ελάττωση της γλυκοζοεξαρτώμενης έκκρισης Ινσουλίνης Ακετυλο-CoA Οξείδωση Γλυκόζης Πρόσληψη Γλυκόζης Γλυκογονογένεση Ήπαρ Σκελετικοί Μύες Πρόσληψη Γλυκόζης Ευαισθησία στην ινσουλίνη Πρόσληψη Γλυκόζης Επανεστεροποίηση Λιπόλυση

Ήπαρ Μύες Εγκέφαλος Υποδοχέας Ρεσιστίνης Ρεσιστίνη TNF-a Λεπτίνη FFA Αυξημένη αποθήκευση λίπους Λιποκύτταρο Αυξημένη αντίσταση στην ινσουλίνη Ελαττωμένη αντίσταση στην ινσουλίνη Ρεσιστίνη Nature 2001; 409:292-3 & 307-12

Lewis GF et al. Endocrine Reviews 23: 201 229, 2002

Γενετική προδιάθεση, Παχυσαρκία Αντίσταση στην ινσουλίνη IR Δυσλειτουργία Β-κυττάρου ΣΔ2 Rhodes CJ & White MF. Eur J Clin Invest 2002; 32 (Suppl. 3):3 13.

Αντίσταση στην Ινσουλίνη + = Δυσλειτουργία β-κυττάρων Διαβήτης τύπου 2 Μειωμένη ινσουλινοεκκριτική ικανότητα των β-κυττάρων Διαταραγμένη ικανότητα ανταπόκρισης των β-κυττάρων στην Αντίσταση στην Ινσουλίνη Γενετικό και περιβαλλοντικό παθοφυσιολογικό υπόστρωμα DeFronzo RA, et al. Diabetes Care 1992; 15:318 354.

Λειτουργία β-κυττάρων (%) 100 80 Έναρξη δίαιτας 60 40 Κατά τη διάγνωση λειτουργεί το 50% των β-κυττάρων 20 0 p < 0.0001-10 -9-8 -7-6 -5-4 -3-2 -1 0 1 2 3 4 5 6 Χρόνος (έτη) HOMA model, diet-treated (n = 376) Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40 (Suppl): S21 S25.

Λειτουργικότητα β-κυττάρων (HOMA%B) 60 50 Διάγνωση Φάση αργής έκπτωσης ~2%/year Φάση ταχείας εκπτωσης ~18%/year 40 30 20 10 0 15 10 5 0 5 10 Προσαρμοσμένος χρόνος απο την διάγνωση (έτη) Αποτυχία Δίαιτας σε έτη 8 10 έτη Αποτυχία δίαιτας σε 2 4 έτη Καμία αποτυχία Δίαιτας σε 10 έτη Αποτυχία δίαιτας σε 5 7 έτη Αποτυχία Δίαιτας: Δε χρειάστηκε περαιτέρω διαιτική παρέμβαση. Bagust A & Beale S. QJM 2003; 96:28 288.

Υπερινσουλιναιμία 1-3 Γλυκοτοξικότητα Λιποτοξικότητα Χρόνια Υπεργλυκαιμία Pancreas Υψηλά επίπεδα ΕΛΟ 1 Boden G & Shulman GI. Eur J Clin Invest 2002; 32:14 23. 2 Kaiser N, et al. J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16:5 22. Δυσλειτουργία β-κυττάρου 3 Finegood DT & Topp B. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl. 1):S20 S27.

Οξειδωτικό στρες Εναπόθεση αμυλοειδούς Στρες ενδοπλασματικού δικτύου Αποδιαφοροποίηση β-κυττάρου Φυσική και ειδική ανοσία

M. Y. Donath & P. A. Halban. Diabetologia (2004) 47:581 589]

Reactive Oxygen Species(ROS) = ελεύθερες ρίζες : Superoxide O 2 -., Υδροξύλιο OH. και υπεροξείδια H 2 O 2 Reactive Nitrogen Species(RNS)= Νιτρικό Οξείδιο. ΝΟ, Peroxinitrite ONOO -

R. Paul Robertson. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY Vol. 279, No. 41, Issue of October 8, pp. 42351 42354, 2004

Vincent Poitout. Endocrinology, 2004, 145(8):3563 3565

-cell function is difficult to measure and most methods are impractical for large-scale use 1 Homeostasis model assessment (HOMA) provides a simple estimate of -cell function 2 Proinsulin:insulin ratio is sometimes used as a marker of -cell dysfunction 1 1 Matthews DR, et al. Diabetologia 1985; 28:412 419. 2 Bergman RN, et al. Eur J Clin Invest 2002; 32 (Suppl. 3):35 45.

Περιεκτικότητα σε ινσουλίνη των νησιδιακών κυττάρων σε φυσιολογικά λεπτά ποντίκια Περιεκτικότητα σε ινσουλίνη των νησιδιακών κυττάρων σε διαβητικά ποντίκια Lister CA, et al. Diabetologia 1998; 41 (Suppl. 1):A169. Abstract 660 + Poster.

Μεταβολές στη γλυκόζη νηστείας μετά από εγχείρηση γαστρικής παράκαμψης 10 Glucose mmol/l 8 6 4 2 0 1 2 3 4 Weeks Guidone et al, Diabetes 2006

1. Φυσιολογικά επίπεδα γλυκόζης: αντιρρόπηση ινσουλινοαντίστασης με αυξημένη λειτουργία και μάζα β- κυττάρου. Στην πρώτη φάση του ΣΔ1 αυξημένη έκκριση αντιρροπεί την αυτοάνοση καταστροφή του β-κυττάρου. 2. Σταθερή προσαρμογή: IGT, IFG, pre-t1d, μεταμόσχευση νησιδίων. Ανεπαρκής μάζα β-κυττάρων οδηγεί σε μέτρια υπεργλυκαιμία που προκαλεί δυσλειτουργική GSIS λόγω γλυκοτοξικότητας. 3. Αποσταθεροποίηση: ΣΔ2 και πρώιμος ΣΔ1-επιδεινούμενη γλυκοτοξικότητα στα β-κύτταρα και άλλους ιστούς-στόχους της ινσουλίνης οδηγεί σε ταχεία αύξηση επιπέδων γλυκόζης 4. Σταθερή απορρύθμιση: Υψηλότερα επίπεδα γλυκόζης σε ΣΔ2 και πρώιμο ΣΔ1, αλλά παρουσία ινσουλίνης ώστε να αποφεύγεται η κέτωση. 5. Πλήρης απορρύθμιση: ΣΔ1, κλασσικά συμπτώματα και κέτωση. Μεγάλη μείωση της μάζας των β-κυττάρων.

ΜΙΚΡΟΑΓΓΕΙΑΚΕΣ Βυθός: Γλαύκωμα ή Καταρράκτης Νεφροπάθεια ΜΑΚΡΟΑΓΓΕΙΑΚΕΣ Αγγειακή εγκεφαλική νόσος Στεφανιαία νόσος Νευροπάθεια Περιφερική Αγγειοπάθεια UKPDS Group. UKPDS 33. Lancet 1998; 352:837 853.

Διαβητική Αμφιβληστροειδοπάθεια Κύρια Αίτια τύφλωσης σε παραγωγικούς ενήλικες 1 Διαβητική Νεφροπάθεια Κύρια αιτία νεφροπάθειας τελικού σταδίου 2 Εγκεφαλικό επεισόδιο 2 έως 4 φορές αύξηση καρδιαγγειακής θνησιμότητας και εγκεφαλικού επεισοδίου 3 Καρδιαγγειακή νόσος 8/10 διαβητικούς ασθενείς πεθαίνουν από καρδιαγγειακά επεισόδια 4 Διαβητική Νευροπάθεια Κύρια αιτία μη τραυματικών ακρωτηριασμών των κάτω άκρων 5 1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99 S102. 2 Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94 S98. 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672 676. 4 Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997. 5 Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78 S79.

Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences.

1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 Age Smoking Total cholesterol: HDL cholesterol Insulin resistance Bonora E, et al. Diabetes Care 2002; 25:1135 1141.

Present in > 80% of people with type 2 diabetes 1 Insulin resistance IR Approximately doubles the risk of a cardiac event 2 Implicated in almost half of CHD events in individuals with type 2 diabetes 2 1 Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975 980. 2 Strutton D, et al. Am J Man Care 2001; 7:765 773.

Insulin resistance IR Hyperglycemia Dyslipidemia Hypertension Damage to blood vessels Clotting abnormalities Inflammation Atherosclerosis Zimmet P. Trends Cardiovasc Med 2002; 12:354 362.

Ανεπαρκής στόχευση στην υποκείμενη παθοφυσιολογία

Median HbA 1c (%) 9 Diet Sulfonylurea or insulin 8 7 6.2% upper limit of normal range 6 0 0 3 6 9 12 15 Years from randomization UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:837 853.

Οι αντιδιαβητικές θεραπείες έχουν περιορισμούς στη δράση τους με κυριότερο πρόβλημα τη σταδιακή μείωση της μάζας των β-κυττάρων

Στόχευση στις υποκείμενες διαταραχές και ενίσχυση φυσιολογικών λειτουργιών με στόχο: Αντίσταση στην ινσουλίνη Επιβίωση β-κυττάρου Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:1345 1355.