Η επιλογή αντιδιαβητικής θεραπείας στον ασθενή με νεφρική νόσο

Η επιλογή αντιδιαβητικής θεραπείας στον ασθενή με νεφρική νόσο Αντώνης Αλαβέρας Διευθυντής Παθολόγος Γ Παθολογικό Τμήμα Νοσοκομείο ΕΕΣ Κοργιαλένειο-Μπενάκιο

Ερώτηση 1 Είναι σημαντική επιπλοκή η νεφροπάθεια στο σακχαρώδη διαβήτη;

Αρ. ασθενών σε αιμοκάθαρση (χιλιάδες) Διαβήτης: Η συχνότερη αιτία ΤΣΝΑ Πρωτοπαθή διάγνωση ασθενών που αρχίζουν αιμοκάθαρση Άλλα Σπειραματονεφρίτιδα 700 Διαβήτης 50.1% 10% 13% Υπέρταση 27% Αρ ασθενών Προέκταση 95% CI 600 500 400 300 200 100 0 243,524 520,240 281,355 r 2 =99.8% 1984 1988 1992 1996 2000 2004 2008 United States Renal Data System. Annual data report. 2000.

Η Χρόνια Νεφρική Νόσος στο Σακχαρώδη Διαβήτη 44,5% 43,5 ΧΝΝ 39% 61% ΧΝΝ Ο επιπολασμός της ΧΝΝ στο ΣΔΤ2 Ο επιπολασμός της ΧΝΝ στο ΣΔΤ2 ηλικίας άνω των >65 ετών Bailey RA et al. KDIGO Staging BMC Res Notes 2014

Χαμηλό GFR σχετίζεται με αυξημένα καρδιαγγειακά συμβάματα και θνητότητα Go AS et al. New Engl J Med 2004

Ερώτηση 1 Είναι σημαντική επιπλοκή η νεφροπάθεια στο σακχαρώδη διαβήτη; NAI

Ερώτηση 2 Η αντιδιαβητική αγωγή προσφέρει πρωτοπαθή ΚΑΙ δευτεροπαθή προστασία από τη διαβητική νεφροπάθεια;

Παθογένεια διαβητικής νεφροπάθειας Σακχαρώδης Διαβήτης Μεταβολικοί Αιμοδυναμική Γενετικοί Γλυκόζη Ροή/Πίεση Γονίδια/Υπέρταση ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ

Ασθενείς με επεισόδια United Kingdom Prospective Diabetes Study Μικροαγγειακές επιπλοκές και μεταβολική ρύθμιση 25% 20% 15% Συμβατική (n=1138) Εντατικοποιημένη (n=2729) P=0.0099 10% 5% Μείωση κινδύνου 25% 0% 0 3 6 9 12 15 Έτη από την τυχαιοποίηση Νεφρική ανεπάρκεια, φωτοπηξία κλπ. UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.

Action in Diabetes and VAscular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) ADVANCE New Engl J Med 2008

Action in Diabetes and VAscular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) Zoungas et al ADVANCE New Engl J Med 2014

Γλυκαιμική ρύθμιση και επιβίωση σε αιμοκαθαιρόμενα άτομα με ΣΔ Μελέτες παρατήρησης Morioka et al. Diabetes Care 2001 Oomichi et al. Diabetes Care 2006 Πρόγνωση καλύτερη με HbA1c <7.5%

Ερώτηση 2 Η αντιδιαβητική αγωγή προσφέρει πρωτοπαθή ΚΑΙ δευτεροπαθή προστασία από τη διαβητική νεφροπάθεια; ΝΑΙ προσφέρει και πρωτοπαθή και δευτεροπαθή πρόληψη

Ερώτηση 3 Η χορήγηση όλων των των αντιδιαβητικών περιορίζονται παρουσία νεφροπάθειας;

Τα 5 στάδια της ΧΝΝ Νεφρική βλάβη Νεφρική νόσος Στάδιο 1 2 3 4 5 Νεφρική βλάβη με φυσιολογικό ή GFR Νεφρική βλάβη με ήπια GFR Μέτρια GFR Σημαντική GFR Νεφρική ανεπάρκεια >60-90 60-89 30-59 15-29 <15 ή αιμοκάθαρση GFR (ml/min/1.73m 2 ) National Kidney Foundation. Am J Kidney Disease 2007

Σημασία του υπογλυκαιμικού κινδύνου Η βαριά υπογλυκαιμία συνοδεύεται προφανώς από σημαντικούς κινδύνους Η νεφρική ανεπάρκεια αποτελεί την 2 η ποιο συχνή αιτία υπογλυκαιμίας, μετά τη χρήση ινσουλίνης Η υπογλυκαιμία που οφείλεται σε φάρμακο που αποβάλλεται από το νεφρό μπορεί να είναι ιδιαίτερα παρατεταμένη Στο ΤΣΝΑ, υπογλυκαιμία που οφείλετε σε σουλφονυλουρία μπορεί να διαρκέσει >10 ημέρες!! Fischer NEJM 1996, Krepinsky Am J Kidney is 2000

Οι κύριες ομάδες από του στόματος αντιδιαβητικών Αναστολείς α-γλυκοσιδάσης (καθυστερούν πέψη και απορρόφηση υδατανθράκων από το έντερο) Μετφορμίνη (μειώνει σύνθεση ηπατικής γλυκόζης και αυξάνει περιφερική πρόσληψη γλυκόζης) Σουλφονυλουρίες και ταχέως δρώντα εκκριτικών (διεγείρουν έκκριση ινσουλίνης) Αναστολείς επαναρρόφησης γλυκόζης (α-sglt2) Αναστολείς εντερικής λιπάσης (αναστέλλουν απορρόφηση ΕΛΟ από το έντερο) Θειαζολινιδεόνες (μειώνουν αντίσταση ινσουλίνης στους ιστούς στόχο) αdpp-4/ ανάλογα GLP1 (διεγείρουν μεταγευματική έκκριση ινσουλίνης από παγκρεατικό β-κύτταρο και μειώνουν έκκριση γλυκαγόνης από α-κύτταρο)

Αναστολείς α-γλυκοσιδάσης Ακαρβόζη (Glucobay) Βιοδιαθεσιμότητα 34% Ελάχιστη ποσότητα (1-2%) απορροφάται από το έντερο, αυτή αποβάλλεται από το νεφρό. Κάθαρση μειώνεται επί σημαντικής νεφρικής βλάβης Μεταβολίτες αποβάλλονται από τα νεφρό Αναφορές ηπατοτοξικότητας Σε ασθενείς με ClCr<25mL/min, συγκέντρωση αυξάνει κατά x 5 Ασαφές αν η νεφρική βλάβη επηρεάζει κίνδυνο Δεν συνιστάται με GFR <30ml/mim

Μετφορμίνη Το πιο συχνό χρησιμοποιούμενο αντιδιαβητικό Μειώνει αποτελεσματικά τα επίπεδα γλυκόζης Αποβάλλεται αναλλοίωτη από το νεφρό Στη νεφρική ανεπάρκεια: Κίνδυνος γαλακτικής οξέωσης Θνητότητα γαλακτικής οξέωσης έως 50% National Kidney Foundation Am J Kidney Dis 2007

Μετφορμίνη FDA: Αντένδειξη στη νεφρική δυσλειτουργία (SCr >1,5mg στους άνδρες και >1.4mg/dl στις γυναίκες) NICE: Συνιστάται χρήση με προσοχή όταν egfr <45 ml/min Διακοπή όταν egfr <30ml/mi ΕΔΕ: Μείωση δόσης 50% όταν GFR 30-60ml/min Διακοπή όταν egfr <30ml/ml National Kidney Foundation Am J Kidney Dis 2007

Μετφορμίνη Σχετική αντένδειξη αποτελούν επίσης η αναπνευστική, καρδιακή και ηπατική ανεπάρκεια λόγω κινδύνου γαλακτικής οξέωσης Διακοπή όταν λαμβάνονται σκιαγραφικά

Σουλφονυλουρίες Οι δεύτερης γενιάς σουλφονυλουρίες Γλιβενκλαμίδη (Daonil), Γλιμεπιρίδη (Soloza) και Γλικλαζίδη (Diamicron) παρουσιάζουν χρόνο ημίσειας ζωής 5-15 ώρες Ο χρόνος ημίσειας ζωής αυξάνεται σημαντικά επί νεφρικής ανεπάρκειας. που

Σουλφονυλουρίες και υπογλυκαιμία Στη ΧΝΝ & ΤΣΝΑ, οι SU/ες σχετίζονται με βαριές και παρατεταμένες υπογλυκαιμίες Θνητότητα 5-7% Μόνιμες νευρολογικές βλάβες 1.5-6% Αντιμετώπιση τπθγλυκαιμίας με ΕΦ γλυκόζη ενδεχομένως απαραίτητη για μερικές μέρες Παράγοντες κινδύνου υπογλυκαιμίας: Υποθρεψία (υποσιτισμός) Οξεία νόσος Ηπατική νόσος Αλκοολισμός

Σουλφονυλουρίες Γλιβενκλαμίδη (Daonil) - Προσοχή ακόμα και GFR 60-90ml/min - Αντένδειξη με Cr CL <50ml/min. - Αποβάλλεται από ήπαρ, και 50% αναλλοίωτη από το νεφρό - Ενεργοί μεταβολίτες αποβάλλονται εξολοκλήρου από το νεφρό

Γλιμεπιρίδη (Soloza) Σουλφονυλουρίες - Παρουσιάζει αλλαγές κινητικής με CrCL <50ml/min 60% αποβάλλεται μερικώς αναλλοίωτη από το νεφρό, ενεργοί μεταβολίτες αποβάλλονται εξολοκλήρου από το νεφρό Αντένδειξη GFR < 30ml/min Γλικλαζίδη (Diamicron) - Η προτιμητέα SU στη ΧΝΝ Μεταβολίζεται στο ήπαρ, ανενεργοί μεταβολίτες αποβάλλονται από το νεφρό Φαίνεται να σχετίζεται με λιγότερες υπογλυκαιμίες Αντένδειξη GFR < 30ml/min

Μεγλετινίδες Διευκολύνουν ινσουλινο-εξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης - Παρόμοια με SU, βραχύτερη διάρκεια δράσης Κίνδυνος υπογλυκαιμίας αυξημένη επί ΧΝΝ Μπορούν να χορηγηθούν επί επιδεινούμενης GFR Δεν επηρεάζονται το ίδιο παρουσία νεφρικής βλάβης Νατεγλινίδη* - Οξειδώνεται στο ήπαρ από το CYP2C9 - Ενεργοί μεταβολίτες συσσωρεύονται επί νεφρικής βλάβης *Starlix 60mg,120mg,180mg Ρεπαγλινδίδη** - Οξειδώνεται στο ήπαρ από το CYP3A4 - Δεν αντενδείκνυται στη ΧΝΝ **Novonorm 0.5mg,1mg,2mg

Θειαζολινεδιόνονες Πολλαπλοί προβληματισμοί ανεξαρτήτως νεφρικής βλάβης Καρδιακή ανεπάρκεια, κατάγματα, καρκίνος ουροδόχου κύστεως Ο κίνδυνος καρδιακής ανεπάρκειας αυξάνεται έτι περαιτέρω στη: ΧΝΝ Χρήση ινσουλίνης Προηγούμενο ΕΜ Αυξημένος κίνδυνος κατάγματος στη ΧΝΝ, λόγω οστικής βλάβης στη ΧΝΝ Οι TZDs αυξάνουν την νεφρική απέκκριση Ca ++

Σύνολο επίπτωσης (%SE) Θειαζολινεδιόνονες Χρόνος πρόκληση κατάγματος 10 Ροζιγλιταζόνη (185 συμβάματα) 8 6 4 2 0 Μετφορμίνη/SU (118 συμβάματα) 0 1 2 3 4 5 6 Χρόνια Home PD et al. Lancet 2009

Θειαζολινεδιόνονες Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των TZDs πιθανώς να είναι πιο έντονες σε ασθενείς με ΧΝΝ Πιθανός επιπρόσθετος κίνδυνος κατάγματος στη οστική νόσο στη ΧΝΝ Αυξημένος κίνδυνος συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας λόγω κατακράτησης νερού. Δεν απαιτείται δοσολογική αναπροσαρμογή στη νεφρική ανεπάρκεια Απόφαση χορήγησης πρέπει να λάβει υπόψη τους κινδύνους

Σιταγλιπτίνη (Januvia/Xelevia) Αποβολή αναλλοίωτη κυρίως από το νεφρό Συνήθης δόση 100mg x 1 Καμία μεταβολή δόσης με ClCr>50ml/min Μείωση δόσης σε 50mg/d όταν ClCr 30-50ml/min Μείωση δόσης σε 25mg/d όταν ClCr <30ml/min Σαξαγλιπτίνη (Onglyza) Αποβολή κυρίως από το νεφρό, 20% αναλλοίωτη και 20-50% ενεργοί μεταβολίτες - Συνήθης δόση 5mg x 1 - Καμία μεταβολή δόσης με ClCr>50ml/min - Μείωση δόσης σε 2.5mg όταν ClCr<50ml/min - Δεν συνιστάται όταν GFR <30ml/min

Βιλνταγλιπτίνη (Galvus) Αποβολή κυρίως από το νεφρό Συνήθης δόση 50mg x2 Μείωση δόσης 50mg/d x1 με GFR <50ml/min Μείωση δόσης 25mg/d όταν ClCr <30ml/min Λιναγλιπτίνη (Trajenta) Το μόνο αντιδιαβητικό μιας ισχύος με έγκριση x 1 Εμφανίζει ευνοϊκές ιδιότητες στη ΧΝΝ: Ελάχιστο μεταβολισμό CYP3A4, Ελάχιστη νεφρική αποβολή (5%) Αποβολή από έντερο - Καμία τροποποίηση δόσης επί ηπατικής ή νεφρικής βλάβης

Ινκρετίνες ή μεταβολίτες των που αποβάλλονται αναλλοίωτες από το νεφρό Graefe-Mody et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2011

GLP -1 και ΧΝΝ Byetta Bydureon: κίνδυνος υπογλυκαιμίας Καμία μεταβολή δόσης εφόσον ClCr >50ml/min Προσοχή και βαθμιαία αύξηση δόσης κατά 5-10mg εφόσον ClCr 30-50ml/min Δεν συνιστάται όταν GFR <30ml/min ή ΤΣΝΑ Λιραγλουτίδη (Victoza) Αντένδειξη με GFR <60ml/min Λιξισενατίδη (Lyxumia) Προσοχή με GFR 30-60ml/min (περιορισμένη εμπειρία) Δεν συνιστάται με GFR <30ml/min

Οι κύριες ομάδες από του στόματος αντιδιαβητικών Αναστολείς α-γλυκοσιδάσης (καθυστερούν πέψη και απορρόφηση υδατανθράκων από το έντερο) Μετφορμίνη (μειώνει σύνθεση ηπατικής γλυκόζης και αυξάνει περιφερική πρόσληψη γλυκόζης) Σουλφονυλουρίες και ταχέως δρώντα εκκριτικών (διεγείρουν έκκριση ινσουλίνης) Αναστολείς επαναρρόφησης γλυκόζης α-sglt2 Αναστολείς εντερικής λιπάσης (αναστέλλουν απορρόφηση ΕΛΟ από το έντερο) Θειαζολινιδεόνες (μειώνουν αντίσταση ινσουλίνης στους ιστούς στόχο) αdpp-4/ ανάλογα GLP1 (διεγείρουν μεταγευματική έκκριση ινσουλίνης από παγκρεατικό β-κύτταρο και μειώνουν έκκριση γλυκαγόνης από α-κύτταρο)

αναστολείς SGLT2 Νταπαγλιφλοζίνη Η απέκκριση γλυκόζης μειώνεται κατά 42 90% στο άτομο με ΣΔΤ2 και ΧΝΝ (egfr 30 89 ml/min/1.73 m 2 ) σε σχέση με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Δεν ενδείκνυται όταν egfr <60 ml/min/1.73 m2)

αναστολείς SGLT2: Καναγλιφλοζίνη και ΧΝΝ 269 άτομα, 52 εβδομάδες, μέσο egfr 39.4 ml/min/1.73 m 2 ΗbA1c Αρτηριακή πίεση Yale JF et al. Diabetes Obesity Metabol 2014;16:1016-1027

αναστολείς SGLT2: Καναγλιφλοζίνη και ΧΝΝ 269 άτομα, 52 εβδομάδες, μέσο egfr 39.4 ml/min/1.73 m 2 Σωματικό βάρος GFR Yale JF et al. Diabetes Obesity Metabol 2014;16:1016-1027

Ινσουλίνη Όλες οι μορφές ινσουλίνης εμφανίζουν διαταραχές της κινητικής τους στη ΧΝΝ Νεφρική αποβολή έως 50% σε ορισμένες μορφές Χρόνος έως μέγιστη δράση πιθανώς παρατεταμένος Ταχεία σκευάσματα επηρεάζονται λιγότερα από βασικές ινσουλίνες Οξείες μεταβολές νεφρικής λειτουργίας απαιτούν έλεγχο γλυκόζης αίματος και ενδεχομένως μείωση δόσης ινσουλίνης Αντλίες ενδεχομένως προτιμητέες αντί ενέσιμα

Ινσουλίνη Συστάσεις τροποποίησης ινσουλίνης όσο μειώνεται η ClCr CrCl 10-50 ml/min: μείωση δόσης κατά 25% CrCl <10ml/min: μείωση δόσης κατά 50% Αιμοκαθαιρόμενοι ενδεχομένως να χρειάζονται λιγότερη ινσουλίνη λόγω μειωμένης αντίστασης στην ινσουλίνη Όλες οι τροποποιήσεις πρέπει να συνοδεύονται από κατάλληλη παρακολούθηση Charpentier G et al. Diabetes Metabol 2000

Ερώτηση 3 Η χορήγηση όλων των των αντιδιαβητικών περιορίζονται παρουσία νεφροπάθειας; Όχι Ορισμένα τροποποίησης δόσης άλλα χωρίς τροποποίηση

Στάδιο ΧΝΝ egfr(ml/min) 1-2 >60 3a 60-45 3b 45-30 4 30-15 Α5 Αιμοκάθαρση Ινσουλίνη Μετφορμίνη Γλιβενκλαμίδη Γλιμεπιρίδη Γλικλαζίδη Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Λιναγλιπτίνη Ρεπαγλινίδη Νατεγλινίδη Εξανετίδη Λιραγλουτίδη Πιογλιταζόνη Ακαρβόζη αsglt2

Τελικά συμπεράσματα Οι γλυκαιμικόι στόχοι δεν διαφέρουν σημαντικά στη ΧΝΝ Ωστόσο η αντιγλυκαιμική αγωγή μπορεί αν είναι πρόκληση για τον θεράποντα Η πιογλιταζόνη και η λιναγλιπτίνη οι μόνοι από το στόμα παράγοντες που δεν απαιτούν δασολογική αναπροσαρμογή Η ινσουλίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με πολύ προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό