Τρέχουσες και Μελλοντικές Θεραπείες της ΠΣ: θεραπευτικές προκλήσεις και ακάλυπτες ανάγκες

Τρέχουσες και Μελλοντικές Θεραπείες της ΠΣ: θεραπευτικές προκλήσεις και ακάλυπτες ανάγκες Ιωάννης Μυλωνάς,MD,PhD,FEAN Ομότιμος Καθηγητής Νευρολογίας ΑΠΘ 20 Μαϊου 2017, Κέρκυρα Δορυφορικό Συμπόσιο «11 ο Θερινό Συμπόσιο Νευρολογίας» Χορηγός αυτού του συμποσίου είναι η εταιρεία Merck

Disclosure Grant as member of Medical Advisory Board, speaker, for travel expenses and clinical research from: Bayer, Genesis, Genzyme, Merck, Novartis, Sanofi-Aventis, Specifar, Teva 2

Ο Charcot το 19 ο αιώνα σε μια από τις περίφημες ομιλίες του στο νοσοκομείο Salpetriere στο Παρίσι είχε πει για τη ΠΣ: Μετά από ό,τι συζητήθηκε, χρειάζεται να επιμείνω πολύ στην ερώτηση για θεραπεία; Δεν έχει έρθει ακόμη ο καιρός ώστε να θεωρείται ως σοβαρή μια τέτοια πιθανότητα για αυτή την πάθηση Η ρήση αυτή ίσχυε για πάνω από 130 χρόνια 3

1960s: Σκοτάδι και σύγχυση ΣκΠ Θεραπείες 1969-1970: ACTH στη θεραπεία των υποτροπών. Ακολούθως στεροειδή. 1980s: Ανοσοκαταστολή Cyclosporine Cyclophosphamide Azathioprine Methotrexate Mitoxantrone (τα τελευταία χρόνια) 1990s: Ανοσοτροποποίηση Beta interferons Glatiramer acetate 2006: Μονοκλωνικά αντισώματα (Natalizumab) 2011 : Από του στόματος θεραπεία (Fingolimod) 2013 :Νέες από του στόματος θεραπείες(teriflunamide,methyl fumarate) Νέο μονοκλωνικό αντίσωμα (Alemtuzumab) 4

ΣκΠ Θεραπείες Αναμένονται: Ocrelizumab Rituximab Daclizumab Cladribin AHSC Siponimod Biotin etc 5

Θεραπευτικές παρεμβάσεις στη φλεγμονώδη διαδικασία ανοσοτροποποίηση ανοσοκαταστολή συνδυασμός των δύο πλασμαφαίρεση στη νευροεκφύλιση; νευροπροστασία (ειδική, μέσω ανοσοτροποποίησης)υπάρχει; συμπτωματική θεραπεία φυσική αποκατάσταση ψυχιατρική υποστήριξη κοινωνική υποστήριξη 6

ΣκΠ Η ΣΚΠ είναι μία χρόνια νόσος που εξελίσσεται σε μία περίοδο 30-40 χρόνων Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της προφυλακτικής θεραπείας είναι κριτικής σημασίας για τους ασθενείς μας 7

8 Η σκλήρυνση κατά πλάκας είναι παλιά νόσος και τίποτε γύρω από αυτήν δεν έχει αλλάξει, είμαστε εμείς που αλλάζουμε καθώς αναγνωρίζουμε στη νόσο αυτά που πριν ήταν άγνωστα

MS is an autoimmune disease Autoimmune diseases are mediated by T-cells How to stop autoimmune disease? Kill the culprit So how to stop autoimmune disease? Kill the T-cells 9

B-cells Έχουν την ίδια σημασία με τα T-cells; Ναι! 10

Οι θεραπευτικοί στόχοι αλλάζουν καθώς η Πολλαπλή Σκλήρυνση προχωράει Πρώιμη, αποτελεσματική θεραπεία μπορεί να καθυστερήσει την εξέλιξη σε βεβαία ΠΣ 1 Η αποτελεσματική θεραπεία σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ΠΣ πρέπει να μειώνει τις υποτροπές και να καθυστερεί την εξέλιξη της αναπηρίας 2 0 0 Η αποτελεσματική θεραπεία σε ασθενείς με πρωϊούσα ΠΣ πρέπει να καθυστερεί την εξέλιξη της αναπηρίας και να απαλύνει τα συμπτώματα 1,2 Ο τελικός στόχος της θεραπείας στην ΠΣ είναι να αποφευχθεί ή να καθυστερήσει η εξέλιξη της αναπηρίας, πράγμα που θα πρέπει να επιβεβαιώνεται με ΜΑΚΡΟΧΡΟΝΗ παρακολούθηση 2,3 11 CDMS, clinically definite MS; RRMS, relapsing remitting MS 1. Ziemssen T et al. J Neurol 2016;263:1053 65; 2. EMA Guidelines. http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/scientific_guideline/2015/03/wc500185161.pdf; 3. Goodin DS et al. Neurology 2002;58:169 78

Οι θεραπευτικοί στόχοι έχουν αλλάξει τα τελευταία 20 χρόνια Το NEDA (No Evidence of Disease Activity) χρησιμοποιείται όλο και πιο συχνά Το NEDA βασίζεται στην αρχή ότι ο ρυθμός υποτροπών, η εξέλιξη της αναπηρίας και η δραστηριότητα στη μαγνητική τομογραφία δεν είναι ανεξάρτητα μεταξύ τους 1 3 Οχι υποτροπές Οχι ενεργές T2 εστίες NEDA Όχι ενεργές T1 Gd+ εστίες Όχι εξέλιξη της αναπηρίας 12 Gd+, gadolinium-enhancing; MRI, magnetic resonance imaging; NEDA, no evidence of disease activity; RMS, relapsing MS. 1. Bevan CJ, Cree BA. JAMA 2014;71:269-70; 2. Sormani MP et al. Mult Scler 2011;17:541-9; 3. Kappos L et al. Mult Scler J 2016;22:1297 305

Για να λάβει κανείς θεραπευτικές αποφάσεις, πρέπει να ζυγίσει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα Υποτροπές Κακοήθειες Εξέλιξη αναπηρίας Λοιμώξεις, PML MRI Φορτίο θεραπείας/παρ ακολούθησης Ανάλογα με το στάδιο της νόσου στο οποίο βρίσκεται κάποιος ασθενής, υπάρχει μία ισορροπία ανάμεσα στα ωφέλη και τους κινδύνους των διαφορετικών θεραπειών 13 MRI, magnetic resonance imaging; PML, progressive multifocal leukoencephalopathy. Lugaresi A et al. Neuropsychiatr Dis Treat 2013;9:893 914

Οι θεραπείες πρέπει να είναι μακροχρόνια ασφαλείς, ώστε να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος λοιμώξεων Τύπος ανοσοκαταστολής 1 Πιθανοί παθογόνοι μικροοργανισμοί 1 Ουδετερόφιλα Κύτταρα Τ ή Μονοκύτταρα Χυμική ανοσία Βακτήρια Μύκητες Ιοί Παράσιτα Μύκητες (τυπικά ζυμομύκητες) Βακτήρια Βακτήρια Enteric Gram-negative bacteria Staphylococcus Candida Aspergillosi Mucormycosis Herpes (CMV, HSV1 and 2, VZV) John Cunningham virus (PML) Toxoplasmosis Strongyloides stercoralis Cryptococcus Histoplasmosis Blastomycosis Mycobacteria Nocardia Listeria Streptococcus pneumoniae Neisseria meningitidis Haemophilus influenzae Η περιορισμένη χρονικά επιλεκτική μείωση του αριθμού των Β και Τ κυττάρων για συντομότερες ή πιο μακρές περιόδους έχει κλινικά πλεονεκτήματα σε σχέση με τη συνεχή ανοσοκαταστολή; 14 CMV, cytomegalovirus; HSV, herpes simplex virus; PML, progressive multifocal leukoencephalopathy; VZV, varicella zoster virus. Table adapted from Berger JR. Immunodeficiency states. In: Noseworthy J, ed. Neurological Therapeutics Principles and Practice. London: Informa Healthcare, 2006:1540 57 1. Nath A, Berger JR. Curr Treat Options Neurol 2012;14:241 55

Οι θεραπείες θα πρέπει να σχετίζονται με χαμηλό κίνδυνο κακοήθειας Έτος Κλινική Δοκιμή Δραστική Ουσία Risk Difference (RD) RD (95% CI) Βαρύτητα (%) 2010 FREEDOMS Fingolimod 0.01 ( 0.03, 0.00) 5.16 2012 CONFIRM Dimethyl fumarate 0.01 ( 0.02, 0.00) 7.43 2006 SENTINEL Natalizumab 0.01 ( 0.02, 0.00) 6.09 2011 TEMSO Teriflunomide 0.01 ( 0.02, 0.00) 9.04 2012 CONFIRM Dimethyl fumarate 0.00 ( 0.01, 0.00) 11.67 2012 CARE-MS II Alemtuzumab 0.00 ( 0.02, 0.01) 5.39 2012 DEFINE Dimethyl fumarate 0.00 ( 0.01, 0.01) 10.35 2010 CLARITY Cladribine tablets a 0.00 ( 0.00, 0.01) 13.27 2013 TENERE Teriflunomide 0.00 ( 0.01, 0.02) 4.61 2006 AFFIRM Natalizumab 0.00 ( 0.00, 0.01) 9.37 2012 CARE-MS I Alemtuzumab 0.01 ( 0.01, 0.02) 8.06 2010 TRANSFORMS Fingolimod 0.01 (0.00, 0.02) 9.56 Overall (I-squared=56.3%; p=0.009) 0.00 ( 0.01, 0.00) 100.00 Σημείωση: Η βαρύτητα έχει υπολογιστεί με ανάλυση random effects 0.02 0.01 0 0.01 0.02 Χαμηλότερος κίνδυνος με το φάρμακο Χαμηλότερος κίνδυνος στην ομάδα ελέγχου Ο υπολογισμός του κινδύνου διαφέρει ανάμεσα στις μελέτης και συχνά σημειώνεται υψηλή μεταβλητότητα στην ίδια θεραπευτική κατηγορία 15 A Τα δισκία κλαδριβίνης βρίσκονται υπό έρευνα και δεν είναι βέβαιο ότι θα εγκριθούν στη στε Cladribine tablets are under clinical investigation and have not been proven to be safe and effective. There is no guarantee they will be approved in the sought-after indication. Any excess cancer risk was assessed by meta-analysis pooling using a Mantel Haenszel random-effects model based on risk difference CI, confidence interval; DMD, disease-modifying drug; RD, risk difference; RMS, relapsing MS Pakpoor J et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2015;2(6)e158

Εν τη απουσία πλήρους ίασης, σε ποιές πλευρές της θεραπείας πρέπει να εστιάσουμε; Για τις ανάγκες του συμποσίου θα εστιάσουμε σε τρεις ανεκπλήρωτες θεραπευτικές ανάγκες... 1 2 3 Υπάρχει ανάγκη για μια αποτελεσματική θεραπεία χωρίς τον κίνδυνο της συνεχούς ανοσοκαταστολής; Υπάρχει ανάγκη για μία θεραπεία με χαμηλό φορτίο τόσο θεραπείας όσο και παρακολούθησης; Υπάρχει ανάγκη για μια θεραπεία που δρα άμεσα στο ΚΝΣ; Σημειώνουμε ότι υπάρχουν και άλλες πιθανές ανεκπλήρωτες θεραπευτικές ανάγκες 16

Ανεκπλήρωτη Ανάγκη 1: Αποτελεσματική θεραπεία χωρίς τον κίνδυνο της συνεχούς ανοσοκαταστολής

Υπάρχει ανάγκη για μια αποτελεσματική θεραπεία, χωρίς τους κινδύνους της συνεχούς ανοσοκαταστολής; Εγκεκριμμένο ΚΙΝΔΥΝΟΙ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΟΙ ΜΕ ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΟΛΗ Υπό έγκριση Ευκαιριακές λοιμώξεις (Εκτός PML) PML Κακοήθειες sc IFN β1a 1 Δε δηλώνεται στο SpC Δε δηλώνεται στο SpC Δε δηλώνεται στο SpC Glatiramer acetate 2 Δε δηλώνεται στο SpC Δε δηλώνεται στο SpC Ναι (benign skin neoplasms, rare skin cancer) Teriflunomide 3 Δε δηλώνεται στο SpC Δε δηλώνεται στο SpC Δεν υπάρχουν δεδομένα για αυξημένο κίνδυνο Dimethyl fumarate 4 Δε δηλώνεται στο SpC Προειδοποίηση στο SpC Δε δηλώνεται στο SpC Natalizumab 5 Ναι (herpes simplex/varicella zoster encephalitis/meningitis) Προειδοποίηση στο SpC Δεν έχει υπολογισθεί Fingolimod 6 Ναι (varicella zoster/hsv/cryptococcal meningitis) Προειδοποίηση στο SpC Ναι (basal cell carcinoma) Alemtuzumab 7 Ναι (varicella zoster/ cervical HPV/tuberculosis) Δε δηλώνεται στο SpC Δεν έχει υπολογισθεί (possible risk of thyroid cancer) Daclizumab 8 Ναι (pneumonia, tuberculosis) NR NR Cladribine tablets a,9 Ναι (herpes zoster) NR SIR 0.99 10 Ocrelizumab a NR NR 11 περιστατικά/486 ασθενείς 11 4 περιστατικά/852 ασθενείς 12 18 a These agents are under clinical investigation and have not been proven to be safe and effective. There is no guarantee they will be approved in the sought-after indication. Black triangle (EU label): Medicine is under additional monitoring. HPV, human papillomavirus; HSV, herpes simplex virus; IFN, interferon; NR, not reported; PML, progressive multifocal leukoencephalopathy; sc, subcutaneous; SIR, standardized incidence ratio; SmPC, Summary of Product Characteristics. 1. Rebif EU SmPC; 2. Copaxone UK PI; 3. Aubagio EU SmPC; 4: Tecfidera EU SmPC; 5. Tysabri EU SmPC; 6. Gilenya EU SmPC; 7. Lemtrada EU SmPC; 8. Zinbryta EU SmPC; 9. Giovannoni G, et al. N Engl J Med 2010;362:416 26; 10. Cook S et al. Mult Scler 2011;17:578 93; 11. ORATORIO: Montalban X et al. Neurology 2016;86(Suppl 16):S49.001; 12. OPERA I and II: Hauser SL et al. Neurology 2016;86(Suppl 16). EU and US labels accessed August 2016. Website links available on request

Αποτελεσματικές θεραπείες χωρίς τον κίνδυνο συνεχούς ανοσοκαταστολής IFN β-1a Πολύ χαμηλός κίνδυνος συστημικής λοίμωξης 1,2 Πολύ χαμηλός κίνδυνος ευκαιριακών λοιμώξεων 1 5 Δεδομένα από 12 κλινικές δοκιμές δεν έδειξαν αυξημένο κίνδυνο κακοήθειες της sc IFN β-1a σε σχέση με το placebo 6 Glatiramer acetate Πολύ χαμηλός κίνδυνος συστημικής λοίμωξης 7,8 Πολύ χαμηλός κίνδυνος ευκαιριακών λοιμώξεων 7,8 Σε μία 10-ετή μελέτη παρακολούθησης δεν προέκυψαν δεδομένα ανοσοκαταστολής, κακοήθειας ή ανάπτυξης αυτοάνοσου νοσήματος 9 Οι θεραπείες πλατφόρμας, συμπεριλαμβανομένων της IFN β-1a και του glatiramer acetate, δεν έχουν συσχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο συστημικών λοιμώξεων ή κακοήθειας 1,6,9 19 IFN, interferon; sc, subcutaneous. 1. Rebif EU Summary of Product Characteristics; 2. Rebif US Prescribing Information; 3. Winkelmann A et al. Clin Exp Immunol 2014;175:425 38; 4. Avonex EU Summary of Product Characteristics; 5. Avonex US Prescribing Information; 6. Sandberg-Wollheim M et al. Mult Scler 2011;17:431 40; 7. Copaxone EU Summary of Product Characteristics; 8. Copaxone US PI; 9. Ford CC et al. Mult Scler 2006;309 20. EU and US labels accessed August 2016.

Ανεκπλήρωτη Ανάγκη 2: Χαμηλό φορτίο τόσο θεραπείας όσο και παρακολούθησης;

Burden of treatment administration Υπάρχει ανάγκη για μία θεραπεία με χαμηλό φορτίο τόσο θεραπείας όσο και παρακολούθησης; Ενώ το φορτίο των θεραπείων της ΠΣ μειώνεται σταδιακά 1 το φορτίο της παρακολούθησης αυξάνεται 2,3 MRI CBC Liver function ECG Φορτίο Παρακολού θησης Thyroid/ renal function Infection screening (e.g. JCV) Treatment specific Υπάρχει ανάγκη για μία θεραπεία με χαμηλό φορτίο τόσο θεραπείας όσο και παρακολούθησης 21 a Figure developed using a visual representation of treatment administration frequencies based on approval timeline of new therapies. CBC, complete blood cell count; ECG, electrocardiogram; JCV, John Cunningham virus; MRI, magnetic resonance imaging. 1. Ransohoff RM et al. Nat Rev Neurol 2015;11:134 42; 2. Rommer PS et al. Clin Exp Immunol 2014;175:397 407; 3. Ziemssen T et al. J Neurol 2016;263:1053 65

Υπάρχει ανάγκη για μια θεραπεία με χαμηλό θεραπευτικό φορτίο; Μήνας sc IFN β-1a 1 Προ έναρξης 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 1 1 2 Σύνολο a 156 Glatiramer acetate 2 365 Teriflunomide 3 365 Dimethyl fumarate 4 730 Natalizumab 5 12 Fingolimod 6 365 Alemtuzumab 7 5 Daclizumab 8 12 Cladribine tablets c,9 10 b Ocrelizumab c,10 4 15 51% των ασθενών με ΠΣ δε συμμορφώνονται στη θεραπεία 11 61 96% των ασθενών προτιμούν ένα διακεκομμένο και όχι ένα καθημερινό δοσολογικό σχήμα 12 Η συχνότητα των δόσεων είναι ένας βασικός λόγος για τον οποίο χάνονται δόσεις 13 22 a Total number of administrations over the first 12 months of treatment. b 3.5 mg/kg. 5 days of treatment separated by 1 month; total number of tablets dependent on weight. c These agents are under clinical investigation and have not been proven to be safe and effective. There is no guarantee they will be approved in the sought-after indication. IFN, interferon; sc, subcutaneous; SmPC, Summary of Product Characteristics. 1. Rebif EU SmPC; 2. Copaxone SPC; 3. Aubagio EU SmPC; 4. Tecfidera EU SmPC; 5. Tysabri EU SmPC; 6. Gilenya EU SmPC; 7. Lemtrada EU SmPC; 8. Zinbryta EU SmPC; 9. Giovannoni G, et al. N Engl J Med 2010;362:416 26; 10. Kappos L et al. Lancet 2011;378:1779 87; 11. Katsarava Z et al. BMC Neurol 2015;15:170; 12. Kruk ME, Schwalbe N. Clin Ther 2006;28:1989 95; 13. Devonshire V et al. Eur J Neurol 2011;18:69 77

Οι θεραπείες «Πλατφόρμας» έχουν σχετικά χαμηλό φορτίο παρακολούθησης σε σχέση με νεώτερα φάρμακα EU και US labels EU label US label Παρακολούθηση sc IFN β-1a 1,2 im IFN β-1a 1,2 Glatiramer acetate 2,3 Teriflunomide 1,2 Dimethyl fumarate 1,2 Fingolimod 1,2 Natalizumab 1,2 Alemtuzumab 1,2 Daclizumab 1,2 Μαύρο τρίγωνο για επιπλέον παρακολούθηση (EU label) Λεμφοπενία Λοιμώξεις Ηπατική λειτουργία Γενική αίματος/βιοχημικά Αρτηριακή πίεση Νεφρική λειτουργία a a a PML Οφθαλμολογικά Οδός χορήγησης Ενέσιμη Ενέσιμη Ενέσιμη Από του στόματος Από του στόματος Από του στόματος Ενδοφλέβια Ενδοφλέβια Ενέσιμη Αριθμός χορηγήσεων ανά έτος b 156 52 365 365 730 365 12 5 12 Η πληθώρα των διαθέσιμων θεραπειών επιτρέπει την εξατομίκευση της θεραπείας, με βάση τις ανάγκες του κάθε ασθενούς 23 EU and US labels accessed August 2016. a In patients with existing impairment and/or as clinically indicated. PML, progressive multifocal leukoencephalopathy. b Calculated from the frequency of administration approved in the product labels. IFN, interferon; im, intramuscular; sc, subcutaneous 1. EU Summary of Product Characteristics; 2. US Prescribing Information; 3. Copaxone UK Summary of Product Characteristics

Ανεκπλήρωτη Ανάγκη 3: Άμεση δράση στο ΚΝΣ

Η φλεγμονή στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα παίζει σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της ΠΣ Η φλεγμονή στο ΚΝΣ και η νευροεκφύλιση μπορούν να ανθίστανται σε θεραπείες που δρούν μόνο στην περιφέρεια 1 Νευροεκφύλιση / Φλεγμονή στο ΚΝΣ Φλεγμονή που ξεκινάει από Την περιφέρεια Χρόνος Οι θεραπείες της ΠΣ διαφέρουν ως προς την ικανότητά τους να εισέρχονται στο ΚΝΣ 2 25 1. Bar-Or A. Semin Neurol 2008;28:29-45; 2. Cheng Z, et al. Drug Metab Disposition 2010;38:1355 61, Sospedra M et al. Ann Rev Immunol 2005;23:683-747. 2. Serafini, B. Brain Pathol 2004;14:164-174. Images reprinted from Serafini, B. Brain Pathol 2004;14:164-174 (right), with permission from John Wiley & Sons, Inc. and Franciotta, D. Lancet Neurol. 2008;7:852-8 (left), with permission from Elsevier.

Είναι απαραίτητη μία θεραπεία με δεδομένα άμεσης δράσης στο ΚΝΣ; Ο υγιής αιματοεγκεφαλικός φραγμός περιορίζει τη ροή προς το ΚΝΣ 1 BBB Στην ΠΣ η διάσπαση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (BBB) επιτρέπει τη φλεγμονώδη διήθηση, που προκαλεί της ενεργείς βλάβες και τις υποτροπές 2 CD4+ T h 1 and T h 2 cells B cell Macrophage/ Monocyte Antibodies Cytokines Cytokines, proteases, ROS and NO Πολλές εγκεκριμμένες θεραπείες για την ΠΣ είναι πολύ μεγάλα ή λιπόφιλα μόρια, που δεν περνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό αλλά δρουν στην περιφέρεια 3 26 BBB, blood brain barrier; NO, nitric oxide; ROS, reactive oxygen species; T h, T helper. Figure adapted from Noseworthy JH et al. N Engl J Med 2000;343:938 52. 1. Minagar A, Alexander JS. Mult Scler 2003;9:540 9; 2. Høglund RA, Maghazachi AA. World J Exp Med 2014;4:27 37; 3. Palmer A. Cardiovasc Psychiatr Neurol 2013; doi.org/10.1155/2013/530356

CSF:plasma ratio (%) Κάποιες από τις διαθέσιμες θεραπείες εισέρχονται στο ΚΝΣ Η ραδιοσημασμένη fingolimod διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και συσσωρεύεται στη λευκή ουσία a1 Οι υποδοχείς S1P ανευρίσκονται σε πολλά κύτταρα στο ΚΝΣ, ιδίως στη γλοία και στους νευρώνες 1 Διαφοροποιήσεις στη βιολογία των S1P υποδοχέων απαντώνται στην ΠΣ 1 Η Κλαδριβίνη a διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό κατά 23% στις 5 ημέρες, 2 ενώ η συγκέντρωση στο ΚΝΣ αυξάνει γραμμικά με τη δόση 3 40 35 30 25 20 15 10 5 p=0.03 0 4 5 Ημέρα λήψηςενυ c Έμμεσα in vivo και in vitro δεδομένα υποστηρίζουν ότι οι ενδογενείς υποδοχείς S1P και θεραπευτικό αποτέλεσμα του fingolimod είναι ενεργά στο ΚΝΣ των ασθενών με ΠΣ 1 Η κλαδριβίνη μειώνει τις φλεγμονώδεις κυτοκίνες στο αίμα και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό; δεν είναι απολύτως σαφές αν αυτό οφείλεται στη δράση της στην περιφέρεια ή στο ΚΝΣ 27 a Radiolabelled fingolimod analog BZM055 in the human brain. b This agent is under clinical investigation and has not been proven to be safe and effective. There is no guarantee that it will be approved in the sought-after indication; c CSF:plasma ratio of cladribine vs the day on which the CSF sample was obtained. Solid line represents the median ratio observed on each day BBB, blood brain barrier; CSF, cerebrospinal fluid; MRI, magnetic resonance imaging; SPECT, single-photon emission computed tomography; S1P, sphingosine-1-phosphate. 1. Hunter SF et al. CNS Drugs 2016;2:135 47; 2. Kearns CM et al. Cancer Res 1994;54:1235 9; 3. Liliemark J. Clin Pharmacokinet 1997; 32:120 31; 4. Bartosik-Psujek H et al. Acta Neurol Scand 2004;109:390 2

ΣκΠ Θεραπείες Αναμένονται: Ocrelizumab Rituximab Daclizumab Cladribin AHSC Siponimod Biotin etc

Τα υπό έρευνα προϊόντα της Merck στη Νευρολογία

Υπό έρευνα προϊόντα της Merck 7 Νοεμβρίου, 2016 Φάση I Φάση II Φάση III Υπό έγκριση tepotinib c-met kinase inhibitor Solid tumors M2698 p70s6k & Akt inhibitor Solid tumors M3814 DNA-PK inhibitor Solid tumors Beigene-283 BRAF inhibitor Solid tumors M7583 BTK inhibitor Hematological Malignancies avelumab anti-pd-l1 mab Solid tumors avelumab anti-pd-l1 mab Hematological Malignancies M9241 (NHS-IL12) Cancer immunotherapy Solid tumors M7824 anti-pd-l1/tgfbeta trap Solid tumors tepotinib c-met kinase inhibitor Non-small cell lung cancer tepotinib c-met kinase inhibitor Hepatocellular cancer sprifermin Fibroblast growth factor 18 Osteoarthritis atacicept anti-blys/anti-april fusion protein Systemic lupus erythematosus M2951 BTK inhibitor Rheumatoid Arthritis avelumab - anti-pd-l1 mab Non-small cell lung cancer 1L 1 avelumab - anti-pd-l1 mab Non-small cell lung cancer 2L 2 avelumab - anti-pd-l1 mab Gastric cancer 1L 1 avelumab - anti-pd-l1 mab Gastric cancer 3L 3 avelumab - anti-pd-l1 mab Bladder cancer 1L 1 avelumab - anti-pd-l1 mab Ovarian cancer platinum resistant/refractory avelumab - anti-pd-l1 mab Ovarian cancer 1L 1 avelumab - anti-pd-l1 mab Renal cell cancer 1L 1 MSB 11022 proposed biosimilar of adalimumab Chronic Plaque Psoriasis cladribine tablets lymphocyte targeting agent Cladribine tablets lymphocyte targeting agent Relapsing-remitting multiple sclerosis Relapsing-remitting multiple sclerosis Avelumab 4, 5 anti-pd-l1 mab Merkel cell carcinoma Νευρολογία Ογκολογία Ανοσολογία Ανοσο-ογκολογία Βιοισοδύναμα 30 M1095 (ALX-0761) anti-il-17 A/F nanobody Psoriasis M2951 BTK inhibitor Systemic lupus erythematosus 1 Θεραπεία πρώτης γραμμής 2 Θεραπεία δεύτερης γραμμής 3 Θεραπεία τρίτης γραμμής 4 Το European Medicines Agency έκανε δεκτή της αίτηση έγκρισης της Merck s τον Οκτώβριο του 2016. 5 Εγκρίθηκε από το US Food and Drug Administration τον Μάρτιο του 2017

Η γέννηση ενός νέου φαρμάκου για την Πολλαπλή Σκήρυνση Η Δεοξυαδενοσίνη a είναι μία πουρίνη απαραίτητη για τη σύνθεση του DNA ΩΣΤΟΣΟ υψηλά ενδοκυττάρια επίπεδα προκαλούν απόπτωση των λεμφοκυττάρων Το ένζυμο Adenosine deaminase (ADA) αποδομεί την δεοξυαδενοσίνη και προστατεύει τα λεμφοκύτταρα από την απόπτωση B και T λεμφοκύτταρα 31 31 a Deoxyadenosine triphosphate (datp) is one of the four deoxynucleoside triphosphates that are required substrates for DNA synthesis Cohen A et al. Proc Natl Acad Sci U S A 1978;75:472 6

Η γέννηση ενός νέου φαρμάκου για την Πολλαπλή Σκήρυνση The Birth of a New MS Medicine Η Κλαδριβίνη είναι ανάλογο της δεοξυαδενοσίνης που δεν μπορεί να αποσυνθέσει η ADA deoxyadenosine cladribine 32 ADA, adenosine deaminase Leist TP, Weissert R. Clin Neuropharmacol 2011;34:28 35

Η γέννηση ενός νέου φαρμάκου για την Πολλαπλή Σκήρυνση Υψηλά ενδοκυττάρια επίπεδα κλαδριβίνης οδηγούν σε επιλεκτική μείωση του αριθμού των B και T λεμφοκυττάρων B και T λεμφοκύτταρα 33 ADA, adenosine deaminase Leist TP, Weissert R. Clin Neuropharmacol 2011;34:28 35

Η Κλαδριβίνη πρέπει να μπει στα κύτταρα και να ενεργοποιηθεί, από συγκεκριμένα ένζυμα... B και T λεμφοκύτταρα Άλλα κύτταρα Υψηλά επίπεδα ενεργοποιημένης κλαδριβίνης Χαμηλά επίπεδα ενεργοποιημένης κλαδριβίνης 34 ADA, adenosine deaminase Saven A, Piro LD. Ann Intern Med 1994;120:784 91; Leist TP, Weissert R. Clin Neuropharmacol 2011;34:28 35

«Τριπλή στόχευση» των δισκίων κλαδριβίνης: επιλεκτική δράση στα Β και Τ λεμφοκύτταρα, και ρύθμιση των κυτοκινών 35 Intent-to-treat population. Giovannoni G et al. N Engl J Med 2010;362:416 26; Aouba A et al. Haematologica 2006;91(Suppl.):144 5; Gora-Tybor J et al. Neoplasma 2002;49:145 8; Korsen M et al. PLoS ONE 2015;10:e0129182

Απλό δοσολογικό σχήμα Μελέτη CLARITY 1 ος Χρόνος 1 η Εβδομάδα 2 ος Χρόνος 1 η Εβδομάδα 5 η Εβδομάδα 5 η Εβδομάδα 10 ημέρες θεραπείας 10 ημέρες θεραπείας Καμμία άλλη θεραπεία Καμμία άλλη θεραπεία 36 For an average patient weighing 67 kg Weight-based dosing. Recommended treatment over 2 years. 1 treatment course per year, followed by observation for another 2 years. Each treatment course consists of 2 treatment weeks, one at the beginning of the first month and one at the beginning of the second month of the respective year

Το κλινικό πρόγραμμα της κλαδριβίνης 2009 2016 Κλινικές μελέτες CLARITY (2 έτη) CLARITY (RRMS, RCT, 2 έτη) CLARITY EXT (2 επιπλέον έτη) ORACLE-MS (CIS) ONWARD (ενεργός RRMS, συγχορήγηση με IFN) PREMIERE registry (παρακολούθηση έως 8 έτη) Κατηγορίες ασθενών Ενεργός νόσος Ενεργός νόσος Ασθενής χωρίς προηγούμενη αγωγή Ασθενής υπό προηγούμενη αγωγή Ενεργός νόσος υπό αγωγή με IFN Παρακολούθηση ~2,000 έτη ασθενών 2-3 έτη παρακολούθησης ~10,000 έτη ασθενών Έως 8 έτη παρακολούθησης Ασφάλεια Λίγότερα δεδομένα Μακρότερη παρακολούθηση με πιο ισχυρά δεδομένα ασφάλειας CIS, clinically isolated syndrome; IFN, interferon; pts, patients; RMS, relapsing MS

Σημαντική μείωση των υποτροπών σε σχέση με το Placebo 38 A relapse was defined as an increase of 2 points in at least one functional system of the EDSS or an increase of 1 point in at least two functional systems (excluding changes in bowel or bladder function or cognition) in the absence of fever, lasting for at least 24 hours and to have been preceded by at least 30 days of clinical stability or improvement. RR, relative reduction. Intent-to-treat population. Figure reproduced with permission from Giovannoni G et al. N Engl J Med 2010;362:416 26. Copyright 2010 Massachusetts Medical Society. Reprinted with permission from Massachusetts Medical Society

Σημαντική καθυστέρηση της 3-μηνης προόδου της αναπηρίας a The hazard ratio, 95% CI and p-values were estimated using Cox proportional hazards model with fixed effects for treatment group and region. Intent-to-treat population CI, confidence interval; RR, risk reduction. Giovannoni G et al. N Engl J Med 2010;362:416 26 39

Σημαντικά αποτελέσματα στην MRI 40 Intent-to-treat population. CU, combined unique; Gd+, gadolinium-enhancing; ITT, intent-to-treat; RR, relative reduction. Placebo, n=437; Cladribine Tablets 3.5 mg/kg, n=433; Cladribine Tablets 5.25 mg/kg, n=456. Giovannoni G et al. N Engl J Med 2010;362:416 26; Comi G et al. J Neurol 2013;260:1136 46

Σημαντικά αποτελέσματα σε όλες τις παραμέτρους του NEDA-3 και με βάση της εξάμηνη πρόοδο της EDSS Υποτροπές 80% ελέυθεροι ασθενείς Ενεργές T2 62% ελεύθεροι ασθενείς NEDA 47% T1 Gd+ 87% ελεύθεροι ασθενείς 6-μηνη πρόοδος EDSS 91% ελεύθεροι ασθενείς 41 NEDA was defined as no relapses, no 6-month confirmed EDSS progression and no new T1 Gd+ lesions and no active T2 lesions on cranial MRI. Post hoc analysis EDSS, Expanded Disability Status Scale; Gd+, gadolinium-enhancing; MRI, magnetic resonance imaging; NEDA, no evidence of disease activity Giovannoni G et al. Lancet Neurol 2011;10:329 37

Reduced brain atrophy rates are associated with lower risk of disability progression in patients with relapsing multiple sclerosis treated with cladribine tablets Nicola De Stefano, Antonio Giorgio, Marco Battaglini, Alessandro De Leucio, Christine Hicking, Fernando Dangond,Gavin Giovannoni and Maria Pia Sormani Multiple Sclerosis Journal, December 2016 42

Σύνοψη των δεδομένων ασφαλείας... Λεμφοπενία 1,2 Βαθμού 3/4 στο 22 26% των ασθενών στη δόση 3.5 mg/kg (η πλειοψηφία βαθμού 3) Μειωμένη συχνότητα βαθμού 3/4 όταν παρακολουθούνται τα λεμφοκύτταρα προ της χορήγησης Λοιμώξεις 1,2 Συχνότητα παρόμοια με το placebo, πλην του έρπητα ζωστήρα (κυρίως μη σοβαρές λοιμώξεις / όλες ιάθηκαν) Κακοήθειες 3 Παρόμοια επίπτωση με τα άλλα εγκεκριμένα φάρμακα για την ΠΣ 43 1. Giovannoni G et al. N Engl J Med 2010;362:416 26 2. Giovannoni G et al. ΑΑΝ 2016;P03.028 3. Pakpoor J et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2015;2(6)e158 4. DMD, disease-modifying drug; SmPC, Summary of Product Characteristics

Συνοπτικά... Υψηλή μακρόχρονη αποτελεσματικότητα Μακρόχρονα δεδομένα ασφαλείας Χαμηλό φορτίο θεραπείας και παρακολούθησης 44

Το θεραπευτικό τοπίο στην ΠΣ αυξάνει σε πολυπλοκότητα, ενώ πολλοί παράγοντες επηρεάζουν την επιλογή θεραπείας Ετερογένεια Ποιότητα ζωής Αποτελεσμα τικότητα Συμμόρφωση Ασφάλεια Παρακολούθηση Συννοσυρότ ητες Κόστος Αντενδείξεις Μηχανισμός δράσης Διάρκεια Ευκολία Ενεργότητα Αλληλεπι δράσεις Ανοχή 45 Brück W et al. JAMA Neurol 2013;70:1315 24; Freedman MS et al. Can J Neurol Sci 2004;3:157 68; Wingerchuk and Carter. Mayo Clin Proc 2014;89:225 40

Ευχαριστώ πολύ 46