ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΜΕΘΟ ΟΥ ΟΡΓΑΝΟΚΑΤΑΛΥΤΙΚΗΣ Α- ΑΜΙΝΩΣΗΣ α,α- ΙΫΠΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΩΝ ΑΛ ΕΫ ΩΝ ΚΑΙ ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΑΝΤΙ ΡΑΣΗΣ ΙΝ ΟΛΙΟΥ- ΝΙΤΡΟΣΤΥΡΕΝΙΟΥ

ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟ ΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΧΗΜΕΙΑΣ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ, ΤΜΗΜΑ ΧΗΜΕΙΑΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΧΗΜΕΙΑΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΚΡΗΤΗΣ, ΤΜΗΜΑ ΧΗΜΕΙΑΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΧΗΜΕΙΑΣ ΓΕΩΠΟΝΙΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΓΕΝΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΠΟΥ ΩΝ «ΟΡΓΑΝΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΚΑΙ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΣΤΗ ΧΗΜΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ» ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΙΠΛΩΜΑΤΟΣ ΕΙ ΙΚΕΥΣΗΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΜΕΘΟ ΟΥ ΟΡΓΑΝΟΚΑΤΑΛΥΤΙΚΗΣ Α- ΑΜΙΝΩΣΗΣ α,α- ΙΫΠΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΩΝ ΑΛ ΕΫ ΩΝ ΚΑΙ ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΑΝΤΙ ΡΑΣΗΣ ΙΝ ΟΛΙΟΥ- ΝΙΤΡΟΣΤΥΡΕΝΙΟΥ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΠΑΠΑ ΟΠΟΥΛΟΣ ΧΗΜΙΚΟΣ ΑΘΗΝΑ ΙΟΥΝΙΟΣ 2013

ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟ ΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΧΗΜΕΙΑΣ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ, ΤΜΗΜΑ ΧΗΜΕΙΑΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΧΗΜΕΙΑΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΚΡΗΤΗΣ, ΤΜΗΜΑ ΧΗΜΕΙΑΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ, ΤΜΗΜΑ ΧΗΜΕΙΑΣ ΓΕΩΠΟΝΙΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΓΕΝΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΠΟΥ ΩΝ «ΟΡΓΑΝΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΚΑΙ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΣΤΗ ΧΗΜΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ» ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΙΠΛΩΜΑΤΟΣ ΕΙ ΙΚΕΥΣΗΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΜΕΘΟ ΟΥ ΟΡΓΑΝΟΚΑΤΑΛΥΤΙΚΗΣ Α- ΑΜΙΝΩΣΗΣ α,α- ΙΫΠΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΩΝ ΑΛ ΕΫ ΩΝ ΚΑΙ ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΑΝΤΙ ΡΑΣΗΣ ΙΝ ΟΛΙΟΥ- ΝΙΤΡΟΣΤΥΡΕΝΙΟΥ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΠΑΠΑ ΟΠΟΥΛΟΣ ΧΗΜΙΚΟΣ ΑΘΗΝΑ ΙΟΥΝΙΟΣ 2013

ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟ ΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΣΧΟΛΗ ΘΕΤΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΤΜΗΜΑ ΧΗΜΕΙΑΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΜΕΘΟ ΟΥ ΟΡΓΑΝΟΚΑΤΑΛΥΤΙΚΗΣ Α- ΑΜΙΝΩΣΗΣ α,α- ΙΫΠΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΩΝ ΑΛ ΕΫ ΩΝ ΚΑΙ ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΑΝΤΙ ΡΑΣΗΣ ΙΝ ΟΛΙΟΥ- ΝΙΤΡΟΣΤΥΡΕΝΙΟΥ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΠΑΠΑ ΟΠΟΥΛΟΣ Α.Μ.: 111503 Επιβλέπoυσα: Παναγιώτα Μουτεβελή-Μηνακάκη (Αναπληρώτρια Καθηγήτρια) Τριµελής εξεταστική επιτροπή: Παναγιώτα Μουτεβελή-Μηνακάκη (Αναπληρώτρια Καθηγήτρια) Γεώργιος Κόκοτος (Καθηγητής) Βικτωρία Μαγκριώτη (Λέκτορας ΑΘΗΝΑ ΙΟΥΝΙΟΣ 2013

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Το κεφάλαιο 1 παρουσιάζει µια εισαγωγή στην οργανοκατάλυση και τα πλεονεκτήµατά της έναντι των άλλων καταλυτικών µεθόδων. Στην συνέχεια παρατίθενται οι κύριοι τρόποι ενεργοποίησης και χαρακτηριστικά παραδείγµατα αντιδράσεων που πραγµατοποιούνται µε ενεργοποίηση µέσω µηχανισµού εναµίνης. Τέλος, παρουσιάζονται οι αναφορές της βιβλιογραφίας για την αντίδραση της α-αµίνωσης αλδεϋδών στις οποίες είτε συµµετέχουν α- µονοϋποκατεστηµένες, είτε α,α-διυποκατεστηµένες αλδεΰδες. Στο κεφάλαιο 2 παρουσιάζονται οι διάφορες αναφορές της βιβλιογραφίας για την αντίδραση µεταξύ του ινδολίου και του νιτροστυρενίου µε τη χρήση διαφόρων καταλυτών για την παραλαβή του ρακεµικού προϊόντος καθώς και οι µέθοδοι για εναντιοεκλεκτική αντίδραση. Στο κεφάλαιο 3, περιγράφεται ο σκοπός της παρούσας διατριβής, o οποίος είναι η σύνθεση των διαφόρων α,α-διϋποκατεστηµένων αλδεϋδών για την αντίδραση α-αµίνωσης, καθώς και η εύρεση των βέλτιστων συνθηκών στην αντίδραση ινδολίου-νιτροστυρενίου µε χρήση µικροκυµατικής ακτινοβολίας. Το κεφάλαιο 4, αρχικά περιγράφει και σχολιάζει τις µεθόδους σύνθεσης των εποξειδικών και αλδεϋδικών υποστρωµάτων και στη συνέχεια παρουσιάζονται και σχολιάζονται τα αποτελέσµατα των καταλυτικών αντίδράσεων. Επίσης, παρατίθενται επιλεγµένα φάσµατα διαφόρων προϊόντων µη γνωστών στη βιβλιογραφία. Στο κεφάλαιο 5, αναφέρονται και περιγράφονται οι προσπάθειες για την ανεύρεση των βέλτιστων συνθηκών στην αντίδραση µεταξύ ινδολίουνιτροστυρενίου µε χρήση µικροκυµατικής ακτινοβολίας. Στο κεφάλαιο 6 παρατίθενται οι πειραµατικές πορείες και τα φασµατοσκοπικά δεδοµένα των υποστρωµάτων και των καταλυτικών προϊόντων.

ΑBSTRACT Chapter 1 provides an introduction to organocatalysis and a description of its main advantages. Then, a discussion on the existing modes of activation in organocatalysis as well as some representative examples of the enamine activation mode are presented. Finally, a detail analysis of the enantioselective α-amination of α-substituted aldehydes and α,α-disubstituted aldehydes is presented. The second chapter describes the literature reports for the reaction between indole and nitrostyrene utilizing a variety of catalysts for the racemic version. Also, the enantioselective variants are presented. The third chapter presents the aim of the current thesis, which is the synthesis and the use of various α,α-disubstituted aldehydes for the α-amination reaction, and the optimization study for identifying the optimum reaction conditions for carrying out the reaction between indole and nitrostyrene under microwave irradiation. Chapter 4 provides an overview on the synthesis and the mechanistic aspects of the synthesis of α,α-disubstituted aldehydes. Furthemore, the results of the study of these aldehydes for the organocatalytic α-amination are presented. Finally, the spectroscopic data of novel compounds are quoted. In chapter 5, the use of microwave irradiation is utilized in the study of the reaction between indole and nitrostyrene. The sixth chapter describes all the experimental and spectroscopic data of all the substrates and products that were synthesized in this thesis.

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Η παρούσα διατριβή εκπoνήθηκε στο Eργαστήριο Οργανικής Χηµείας του Πανεπιστηµίου Αθηνών το χρονικό διάστηµα από το εκέµβριο του 2011 έως το Μάιο του 2013, υπό την επίβλεψή της Αναπλ. Καθηγήτριας Παναγιώτας Μουτεβελή Μηνακάκη. Θα ήθελα να ευχαριστήσω θερµά τον Καθηγητή Γεώργιο Κόκοτο, ιευθυντή του Μεταπτυχιακού Προγράµµατος Σπουδών, για την εµπιστοσύνη που µου έδειξε και µε επέλεξε να ασχοληθώ στον τοµέα της οργανοκατάλυσης και για το συνεχές του ενδιαφέρον για την πρόοδο της εργασίας µου. Επίσης εκφράζω τις θερµότατες ευχαριστίες µου στον Μεταδιδακτορικό ερευνητή ρ. Χριστόφορο Κόκοτο, για την πρόταση του να ασχοληθούµε µε το συγκεκριµένο θέµα, για τις συµβουλές και την βοήθεια και την άριστη συνεργασία καθ όλη τη διάρκεια της εκπόνησης της διατριβής. Επίσης, ευχαριστώ τη Λέκτορα κ. Βικτωρία Μαγκριώτη, µέλος της εξεταστικής επιτροπής, για τις υποδείξεις και παρατηρήσεις της. Θα ήθελα να ευχαριστήσω το µέλος του εργαστηρίου και καλό µου φίλο και µεταπτυχιακό φοιτητή Αλέξη Θεοδώρου για την άριστη συνεργασία και τη βοήθεια στο τµήµα της µελέτης των οργανοκαταλυτικών αντιδράσεων, καθώς και τα µέλη του εργαστηρίου, Μιχαήλ Τσάκο και ηµήτριο Ληµνιό για τη βοήθεια τους και για τη διαµόρφωση µίας ευχάριστης και δηµιουργικής ατµόσφαιρας στο χώρο του εργαστηρίου. Τέλος, θα ήθελα να εκφράσω τις θερµές ευχαριστίες µου σε όλους τους καθηγητές και συµφοιτητές µου που µε βοήθησαν καθ όλη τη διάρκεια, καθώς και στην οικογένειά µου που µε στηρίζει όλα αυτά τα χρόνια.

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΣΧΗΜΑΤΩΝ 1.1 ο αυξανόµενος αριθµός δηµοσιεύσεων τα τελευταία χρόνια στο πεδίο της οργανοκατάλυσης 3 1.2 αντιπροσωπευτικές δοµές διαφόρων οργανοκαταλυτών 4 1.3 πρώτη αναφορά οργανοκαταλυτικής αντίδρασης 5 1.4 το πιο γνωστό παράδειγµα οργανοκαταλυτικής αντίδρασης 6 1.5 προσθήκη HCN στη βενζαλδεΰδη 6 1.6 διαµοριακή αλδολική αντίδραση 7 1.7 αντίδραση Diels-Alder 7 1.8 κατάλυση µέσω µηχανισµού εναµίνης 14 1.9 οργανοκαταλυτικός κύκλος List-Lerner-Barbas 15 1.10 οργανοκαταλύτες πυρρολοδινικού δακτυλίου 16 1.11 αλδολική αντίδραση δύο αλδεϋδών 17 1.12 αλδολική αντίδραση σε νερό 17 1.13 αντίδραση Mannich 18 1.14 αντίδραση Mannich αρωµατικών αλδεϋδών 18 1.15 ασύµµετρη αντίδραση α-οξυγόνωσης 19 1.16 αντίδραση α-αµίνωσης κετονών και διαζωδικαρβοξυλικού διαιθυλεστέρα 20 1.17 α-αµίνωση α-µονουποκατεστηµένων αλδεϋδών και διαζωδικαρβοξυλικού διαιθυλεστέρα 20 1.18 α-αµίνωση µε µε διαζωδικαρβοξυλικό tert-βουτυλεστέρα 21 1.19 διπλή αντίδραση, α-αµίνωση και αλδολική 21 1.20 α-αµίνωση µε παράγωγο προλίνης ως καταλύτη 22 1.21 σύνθεση της (-)-δ-κονισεΐνης 22 1.22 α-αµίνωση α,α-διυποκατεστηµένων αλδεϋδών 23 1.23 α-αµίνωση α,α-διυποκατεστηµένων αλδεϋδών µε µικροκύµατα 24

1.24 καταλύτες για α-αµίνωση α-αµίνωση α,α-διυποκατεστηµένων αλδεϋδών 25 1.25 καταλύτες για α-αµίνωση α-αµίνωση α,α-διυποκατεστηµένων αλδεϋδών 26 1.26 καταλύτες για α-αµίνωση α-αµίνωση α,α-διυποκατεστηµένων αλδεϋδών µέσω µηχανισµού εναµίνης 26 2.1 ονδανσετρόνη 27 2.2 πρώτη αναφορά αντίδρασης ινδολίου-νιτροστυρενίου 28 2.3 χρήση Sc(DS) 3 29 2.4 δοµή του Sc(DS) 3 30 2.5 χρήση τριφθοροξικού βισµουθίου 30 2.6 ιωδιούχο σαµάριο ως καταλύτης 30 2.7 ουρίες βορονικού τύπου 30 2.8 ουρίες βορονικού τύπου για αντίδραση ινδολίου-νιτροστυρενίου 30 2.9 χαρακτηριστικές θειουρίες 30 2.10 χρήση καταλυτών θειουρίας 31 2.11 διάφορα ηλεκτρονιόφιλα 32 2.12 διάφορα πυρηνόφιλα υποκατεστηµένα ινδόλια 32 3.1 σύνθεση α,α-διυποκατεστηµένων αλδεϋδών 33 3.2 ινδόλιο-νιτροστυρένιο µε µικροκύµατα 34 4.1 δοµή α,α-διυποκατεστηµένων αλδεϋδών 35 4.2 αντίδραση Wittig 36 4.3 µηχανισµός αντίδρασης Wittig 37 4.4 σύνθεση εποξειδίου 31 38 4.5 σύνθεση εποξειδίου 31 38 4.6 µηχανισµός σχηµατισµού εποξειδίου 31 40 4.7 σύνθεση αλδεΰδης 29 40 4.8 σύνθεση αλδεΰδης 29 40

4.9 µηχανισµός σχηµατισµού αλδεΰδης 29 41 4.10 σύνθεση εποξειδίου 34 σε THF 42 4.11 σύνθεση εποξειδίου 34 σε DMS, r.t. 42 4.12 σύνθεση εποξειδίου 34 σε DMS, 70 0 C 42 4.13 σύνθεση αλδεΰδης 33 43 4.14 σύνθεση αλδεΰδης 33 43 4.15 µηχανισµός σχηµατισµού της αλδεΰδης 33 44 4.16 ρετροσύνθεση Ζ-αλανινάλης 44 4.17 σύνθεση Ζ-αλανίνης 45 4.18 σύνθεση Ζ-αλανινόλης 46 4.19 µηχανισµός µεικτών ανυδριτών 46 4.20 σύνθεση Ζ-αλανινάλης 47 4.21 µηχανισµός Swern 48 4.22 σύνθεση εποξειδίου 45 49 4.23 σύνθεση αλδεΰδης 43 50 4.24 κατάλυση µέσω εναµίνης 51 4.25 οργανοκαταλυόµενη α-αµίνωση της 2-φαινυλο-προπανάλης 52 4.26 γενική καταλυτική αντίδραση 52 4.27 δοµές προϊόντων καταλυτικής αντίδρασης 53 4.28 µηχανισµός καταλυτικής αντίδρασης 56 4.29 ισορροπία Ε,Ζ-εναµίνης 57 4.30 ισορροπία Ε,Ζ-εναµίνης 58 4.31 1 Η-ΝΜR της ένωσης 50 59 4.32 13 C-NMR της ένωσης 50 60 4.33 χρωµατογράφηµα ρακεµικού προϊόντος 61 4.34 χρωµατογράφηµα προϊόντος 61 4.35 1 Η-ΝΜR της ένωσης 53 62

4.36 13 C-NMR της ένωσης 53 63 4.37 χρωµατογράφηµα ρακεµικού προϊόντος 64 4.38 χρωµατογράφηµα προϊόντος 64 5.1 αντίδραση ινδολίου-νιτροστυρενίου 65 5.2 θειουρία του Schreiner 67 5.3 δράση της θειουρίας του Schreiner 68 5.4 αντίδραση ινδολίου-νιτροστυρενίου µε θειουρία 70 5.5 ινδόλο-νιτροδιένιο 72

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΙΝΑΚΩΝ 1.1 γενικοί τρόποι ενεργοποίησης 11 4.1 αποτελέσµατα προϊόντων καταλυτικής αντίδρασης 55 5.1 ινδόλιο-νιτροστυρένιο σε νερό 65 5.2 ινδόλιο-νιτροστυρένιο µε θειουρία 68 5.3 ινδόλιο-νιτροστυρένιο σε τολουόλιο 69 5.4 πίνακας µελέτης διαλυτών 71

ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ AcEt Bn Boc Cbz CSA DMS ESI-MS HPLC 4-NBA r.t. TBDMS t Bu THF TLC P.E. DMF Οξεικός αιθυλεστέρας βένζυλο οµάδα tert-βουτυλοξυκαρβόνυλο οµάδα βενζυλοξυκαρβόνυλο οµάδα καµφοροσουλφονικό οξύ διµεθυλοσουλφοξείδιο φασµατοµετρία µάζας µε ιονισµό ψεκασµού ηλεκτρονίων υγρή χρωµατογραφία υψηλής απόδοσης 4-νιτροβενζοϊκό οξύ θερµοκρασία δωµατίου tert-βουτυλοδιµέθυλο σιλυλο tert-βούτυλο οµάδα τετραϋδροφουράνιο χρωµατογραφία λεπτής στοιβάδας Πετρελαϊκός αιθέρας ιµεθυλοφορµαµίδιο

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 : Ασύµµετρη οργανική κατάλυση 1 1.1 Εισαγωγή 1 1.2 Ιστορική αναδροµή 4 1.3 Κύριοι τρόποι ενεργοποίησης 7 1.4 Ενεργοποίηση µέσω µηχανισµούν εναµίνης 14 16 1.5 Αντιδράσεις µέσω µηχανισµού εναµίνης 1.6 α-αµίνωση α,-µονοϋποκατεστηµένων αλδεϋδών 20 1.7 α-αµίνωση αα,-διϋποκατεστηµένων αλδεϋδών 23 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 : Αναφορές στη βιβλιογραφία µεταξύ ινδολίουνιτροστυρενίου 27 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 : Σκοπός της εργασίας 33 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 : Σύνθεση πρώτων υλών 35 4.1 Σύνθεση εποξειδικών και αλδεϋδικών υποστρωµάτων 35 4.2 Μελέτη των καταλυτικών αντιδράσεων 50 4.3 Μηχανισµός καταλυτικής αντίδρασης 56 4.4 Επιλεγµένα φασµατοσκοπικά και χρωµατογραφικά δεδοµένα 59 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 : ινδολίου και νιτροστυρενίου Σχολιασµός πειραµατικών δεδοµένων µεταξύ 65 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 73

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6 : Πειραµατικές πορείες και χαρακτηρισµοί ενώσεων 6.1 Γενικό πειραµατικό µέρος 74 6.2 Αντιδραστήρια και διαλύτες 74 6.3 Όργανα και διατάξεις 74 6.4 Xρωµατογραφία λεπτής στoιβάδας (thin layer chromatography, TLC) 75 6.5 Χρωµατογραφία στήλης (column chromatography) 76 6.6 Συνθετικές µέθοδοι και χαρακτηρισµοί ενώσεων 78 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 93

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ΑΣΥΜΜΕΤΡΗ ΟΡΓΑΝΙΚΗ ΚΑΤΑΛΥΣΗ 1.1 Εισαγωγή Στη σύγχρονη σκηνή της Οργανικής και όχι µόνο Χηµείας, πρωταγωνιστικό ρόλο κατέχει η ασύµµετρη οργανική σύνθεση. Είτε πρόκειται για την παρασκευή κάποιου φαρµάκου, είτε για την γρηγορότερη και αποδοτικότερη µέθοδο για τη σύνθεση κάποιου αγροχηµικού ή ακόµα και τη σύνθεση κάποιου υλικού µε βελτιωµένες ιδιότητες, η οργανική σύνθεση αποτελεί το κύριο εργαλείο για να επιτευχθεί ο στόχος. Αρχικά, η επιστηµονική κοινότητα αρκέστηκε στη χρήση χειρόµορφων οργανικών ενώσεων που βρίσκονται σε µεγάλη περίσσεια στη φύση ή αποµονώνονται πολύ εύκολα (πχ αµινοξέα, σάκχαρα κλπ) ως πρώτες ύλες για τη σύνθεση των διάφορων επιθυµητών ενώσεων. Στη συνέχεια, η χρήση των χειρόµορφων βοηθητικών οµάδων (chiral auxiliaries) που κατεύθυναν την εκλεκτικότητα της αντίδρασης και στην ουσία οδηγούσαν στη σύνθεση διαστερεοµερών αντί για εναντιοµερώ ήταν µια λύση στο παραπάνω πρόβληµα. Σύντοµα η επιστηµονική κοινότητα συνειδητοποίησε ότι η µόνη λύση θα ήταν η ανάπτυξη νέων µεθοδολογιών. Έτσι µπήκαν οι βάσεις για την δηµιουργία της ασύµµετρης σύνθεσηςκατάλυσης. Σήµερα είναι κοινώς αποδεκτό ότι οι τρεις πυλώνες της σύγχρονης κατάλυσης στην Οργανική Χηµεία είναι : α) Η ασύµµετρη κατάλυση µε τη χρήση µετάλλων µεταπτώσεως, β) Η ασύµµετρη κατάλυση µε τη χρήση ενζύµων (βιοκατάλυση), και γ) Η οργανοκατάλυση Στις αρχές της δεκαετίας του 80, το πιο γνωστό τµήµα της ασύµµετρης σύνθεσης, η κατάλυση µε τη χρήση µετάλλων µεταπτώσεως, γνώρισε την 1

άνοιξη της. Η µεγάλη άνθιση του κλάδου οδήγησε σε ένα τροµερά µεγάλο αριθµό δηµοσιεύσεων κατά τη δεκαετία του 90, έχοντας ως αποτέλεσµα την αναγνώριση του πεδίου κατά την πρώτη δεκαετία του 21 ου αιώνα µέσα από την απονοµή 3 βραβείων Nobel Χηµείας. Μετά από πολλές µελέτες επιτεύχθηκε η ανακάλυψη χειρόµορφων µορίων (καταλύτες), µε τη χρήση των οποίων µπορούν να παραχθούν και τα δύο εναντιοµερή οποιασδήποτε επιθυµητής ένωσης, και κατ αυτόν τον τρόπο µπήκαν σιγά-σιγά οι βάσεις για την ασύµµετρη σύνθεση-κατάλυση. Ωστόσο το υψηλό κόστος των πρώτων υλών, η τοξικότητα των µετάλλων, αλλά και η ευαισθησία αυτών στην υγρασία και τον αέρα αποτελούσαν σηµαντικά µειονεκτήµατα. Σε ό,τι αφορά την βιοκατάλυση, δηλαδή την ασύµµετρη κατάλυση µε τη χρήση ενζύµων, η φύση αποτελεί την κύρια πηγή των βιοκαταλυτών. Και στην περίπτωση αυτή, τα µειονεκτήµατα είναι πολλά, καθώς απαιτούνται για τις χηµικές αντιδράσεις µεγάλες ποσότητες ενζύµου και κατ επέκταση αυξηµένο κόστος και υπάρχει συνήθως υψηλή εξειδίκευση ως προς τα υποστρώµατα. Έτσι λοιπόν, αναγκαία ήταν η ανάπτυξη µιας νέας κατηγορίας ασύµµετρης κατάλυσης, η οποία καλείται οργανοκατάλυση. Με τον όρο αυτόν, ουσιαστικά αναφερόµαστε στη χρήση µικρών οργανικών µορίων, τα οποία δεν περιέχουν µέταλλα, προκειµένου να πραγµατοποιηθεί εναντιοεκλεκτικά µια χηµική αντίδραση. Στον 20 0 αιώνα δεν υπήρξαν παρά µόνο σποραδικές αναφορές στη βιβλιογραφία για την κατάλυση χηµικών αντιδράσεων µε τη χρήση οργανοκαταλυτών. Ωστόσο στα τέλη της δεκαετίας του 90, πραγµατοποιήθηκε επανάσταση στον συγκεκριµένο τοµέα. 1 Από το 1998 µέχρι και το 2008, έχουν γίνει περισσότερες από 1500 αναφορές για τη χρήση οργανοκαταλυτών σε περισσότερους από 130 διαφορετικούς τύπους καταλυτικών αντιδράσεων που αφορούν στο σχηµατισµό δεσµών C-C, C-Ν, C-Ο, C- S, C-P κ.α. (Σχήµα 1.1). Όπως ήταν φυσικό, τα πολλά οφέλη που προσφέρει ο συγκεκριµένος κλάδος είχαν ως αποτέλεσµα την ευρεία εξάπλωση αυτού και την κοινή αποδοχή του 2

Σχήµα 1.1 Ο αυξανόµενος αριθµός δηµοσιεύσεων τα τελευταία χρόνια στο πεδίο της οργανοκατάλυσης. από όλη την ερευνητική κοινότητα. Παρακάτω παραθέτουµε τα βασικά πλεονεκτήµατα των οργανοκαταλυτών που καθιστούν την οργανοκατάλυση έναν τοµέα σύγχρονο και ραγδαία εξελισσόµενο. Είναι µόρια φτηνά, µικρού µοριακού βάρους τα οποία συντίθενται εύκολα και κάποια από αυτά, όπως τα αµινοξέα, είναι εύκολα διαθέσιµα από φυσικές πηγές ως απλά εναντιοµερή. εν επηρεάζονται από το οξυγόνο, την υγρασία της ατµόσφαιρας και το νερό και κατ αυτόν τον τρόπο δεν απαιτούνται ειδικές συνθήκες αντίδρασης και υπέρξηροι διαλύτες. Είναι µη τοξικοί και φιλικότεροι προς το περιβάλλον, καθιστώντας την κατάλυση γενικά πιο ασφαλή, ειδικά σε επίπεδο χηµικών βιοµηχανιών, ενώ ειδική µνεία πρέπει να γίνει για τις οργανοκαταλυτικές αντιδράσεις που γίνονται σε νερό. Με χρωµατογραφικές µεθόδους είναι εύκολα διαχωρίσιµοι από το προϊόν της αντίδρασης. 3

Είναι δυνατόν να χρησιµοποιηθούν σε σύνθεση σε στερεά φάση, καθώς προσδένονται σε ρητίνες, µε την ανάκτηση και επαναχρησιµοποίησή τους να αποτελεί εύκολη διαδικασία. 1.2. Ιστορική αναδροµή της οργανοκατάλυσης ιάφορα είδη οργανοκαταλυτών έχουν αναφερθεί στην βιβλιογραφία ως ιδιαίτερα αποτελεσµατικοί σε διάφορες αντιδράσεις. Μερικοί από αυτούς είναι η προλίνη και τα παράγωγά της, οργανοκαταλύτες παράγωγα ιµιδαζολιδινόνης, οργανοκαταλύτες µε δοµή ΤΑDDL και παράγωγα αυτής, οργανοκαταλύτες ουρίας και θειουρίας, οργανοκαταλύτες αλκαλοειδών κιγχόνα και παράγωγά τους, οργανοκαταλύτες διναφθολών 1,1-διναφθυλ-2,2- διολών (BINL) και παράγωγα διφαινυλοφωσφορικού (BINAP), οργανοκαταλύτες ανάλογα τετραζολίου και οργανοκαταλύτες ανάλογα διαµινών, σχήµα 1.2. 4

Σχήµα 1.2 Αντιπροσωπευτικές δοµές διαφόρων οργανοκαταλυτών. Μπορεί η οργανοκατάλυση ως κλάδος της Οργανικής Χηµείας να γνώρισε ιδιαίτερη ανάπτυξη µετά το 2000, ωστόσο η πρώτη αναφορά οργανοκαταλυτικής αντίδρασης έγινε το 1912 από τους Bredig και Fiske το 1912. 2 Οι δύο Γερµανοί χηµικοί πραγµατοποίησαν προσθήκη υδροκυανίου στη βενζαλδεΰδη χρησιµοποιώντας ως καταλύτη είτε την υδροξυλιωµένη κινίνη, είτε την κινιδίνη, παραλαµβάνοντας την αντίστοιχη κυανυδρίνη εναντιοεκλεκτικά (σχήµα 1.3). Ωστόσο παραλάµβαναν το προϊόν µε µικρή εναντιοεκλεκτικότητα (10% ee), οπότε η µέθοδος δεν µπορούσε να χρησιµοποιηθεί βιοµηχανικά και εγκαταλήφθηκε. Σχήµα 1.3 Η πρώτη αναφορά οργανοκαταλυτικής αντίδρασης. Το πιο γνωστό παράδειγµα πριν την αναγέννηση του πεδίου της οργανοκατάλυσης, παρουσιάστηκε τη δεκαετία του 1970 από δύο διαφορετικές ερευνητικές οµάδες, του Hajos-Parrish 3 και του Wiechert 4 (Σχήµα 1.4). ι πρώτοι, χρησιµοποιώντας το φυσικό αµινοξύ προλίνη, κατάφεραν να πάρουν µε µόλις 3 mol% καταλυτικό φορτίο το επιθυµητό προϊόν της ενδοµοριακής αλδολικής αντίδρασης σε πολύ υψηλή εναντιοεκλεκτικότητα (94%). Παράλληλα, η ερευνητική οµάδα του Wiechert πραγµατοποίησε ακριβώς την ίδια αντίδραση µε τον ίδιο καταλύτη χρησιµοποιώντας όµως πολύ υψηλότερο καταλυτικό φορτίο και υψηλότερη θερµοκρασία, λαµβάνοντας το προϊόν της αφυδάτωσης σε εναντιοµερική περίσσεια 67%, ένα προϊόν που αποτελεί σηµαντικό ενδιάµεσο στη σύνθεση στεροειδών. 5

Σχήµα 1.4. Το πιο γνωστό παράδειγµα οργανοκαταλυτικής αντίδρασης στα πρώτα χρόνια της οργανοκατάλυσης. Ένα άλλο σηµαντικό γεγονός αποτέλεσε η ανακάλυψη του κυκλικού διπεπτιδίου L-ιστίδινης και L-φαινυλαλανίνης από τον Inoue και την ερευνητική του οµάδα 5 το 1981, µόριο το οποίο καταλύει την προσθήκη ΗCN στην βενζαλδεΰδη µε πολύ υψηλή απόδοση και εναντιοµερική περίσσεια, (Σχήµα 1.5). Σχήµα 1.5 Προσθήκη HCN στη βενζαλδεΰδη µε χρήση διπεπτιδίου ιστίδινης- φαινυλαλανίνης ως καταλύτη. Μέχρι το 2000, όσο και αν φαίνεται περίεργο, δεν είχε ερευνηθεί περαιτέρω η καταλυτική ικανότητα της προλίνης στην ασύµµετρη αλδολική αντίδραση, πιθανόν γιατί το παράδειγµα των Hajos-Parrish και Wiechert θεωρήθηκε τυχαίο γεγονός. Τότε οι List, Lerner και Barbas µελέτησαν την διαµοριακή αλδολική αντίδραση µε χρήση προλίνης ως καταλύτη. 6,7 Για παράδειγµα, η προσθήκη κετονών σε µία ποικιλία από αλδεΰδες έδωσε το προϊόν της αλδολικής αντίδρασης σε εξαιρετικές αποδόσεις και εναντιοµερικές περίσσειες. Στο σχήµα 1.6 φαίνεται η αντίδραση της ακετόνης µε την 4-νιτροβενζαλδεΰδη όπου έδωσε το προϊόν µε 68% απόδοση και 76% εναντιοµερική περίσσεια. 6

Σχήµα 1.6. ιαµοριακή αλδολική αντίδραση µεταξύ ακετόνης και 4-νιτροβενζαλδεϋδης. Η αξιοσηµείωτη χηµειο- και εναντιοεκλεκτικότητα που παρατηρήθηκε από τον List, οδήγησε σε περαιτέρω ερευνητική δραστηριότητα σε αντιδράσεις καταλυόµενες από την προλίνη, όπως Mannich, Michael και άλλες. To ίδιο έτος, ο MacMillan και η ερευνητική του οµάδα ανέφερε ότι δευτεροταγείς αµίνες που προέρχονται από την φαινυλαλανίνη καταλύουν την Diels-Alder αντίδραση α,β-ακόρεστων αλδεϋδών µε εναντιοεκλεκτικότητα πάνω από 94% (σχήµα 1.7). 8 Σχήµα 1.7. Αντίδραση Diels-Alder α,β-ακόρεστων αλδεϋδών. 1.3. Κύριοι τρόποι ενεργοποίησης Το πιο σηµαντικό κοµµάτι για την επιτυχία της οργανοκατάλυσης την τελευταία δεκαετία προφανώς και είναι η εύρεση των γενικών τρόπων ενεργοποίησης, πράγµα το οποίο εδραίωσε ουσιαστικά τον συγκεκριµένο κλάδο. Οι περισσότερες από τις 130 διαφορετικές αντιδράσεις οι οποίες έχουν δηµοσιευτεί από το 1998 έχουν καταταγεί σε 6 διαφορετικά µοντέλα ενεργοποίησης. Αυτό ουσιαστικά δεν πρέπει να µας εκπλήσει, καθώς είναι 7

πολύ πιο εύκολο να πραγµατοποιείς αντιδράσεις κάνοντας χρήση ενός ήδη γνωστού τρόπου ενεργοποίησης, παρά να ανακαλύψεις έναν νέο τρόπο. Εως τώρα αναφερθήκαµε σε δύο από τους κυριότερους τρόπους ενεργοποίησης στην οργανοκατάλυση µέσω εναµίνης και µέσω ιόντος ιµινίου. Το 2008, ο ΜacMillan 9 κατηγοριοποίησε τα γενικά µοντέλα ενεργοποίησης, κατατάσσοντας µια µεγάλη ποικιλία ασύµµετρων οργανοκαταλυτικών αντιδράσεων που έχουν δηµοσιευτεί µέχρι σήµερα (Πίνακας 1.1). Στην κατάλυση µέσω µηχανισµού εναµίνης, αναφέρθηκαν για πρώτη φορά όπως προείπαµε οι Ηajos-Parrish 3 και η ερευνητική οµάδα του Wiechert 4 σε µια ενδοµοριακή αλδολική αντίδραση µε τη χρήση του φυσικού αµινοξέος προλίνη ως καταλύτη της συγκεκριµένης αντίδρασης. Στα αποτελέσµατά τους δεν έγινε αναφορά στη µεταβατική κατάσταση της αντίδρασης. Αυτό πραγµατοποιήθηκε πολύ αργότερα το 2000 από τους List, Lerner και Barbas 6 που χρησιµοποίησαν τη συγκεκριµένη κατάλυση για διαµοριακή αλδολική αντίδραση. Μηχανιστικά, η κατάλυση µέσω µηχανισµού εναµίνης αναφέρεται στην ανάπτυξη διλειτουργικών καταλυτών, οι οποίοι µέσω της αµινοµάδας που εµπεριέχουν ενεργοποιούν µια καρβονυλική ένωση προς την ενδιάµεση εναµίνη, ενώ ταυτόχρονα είτε µέσω δεσµών υδρογόνου, είτε µέσω ηλεκτροστατικών αλληλεπιδράσεων ενεργοποιούν και το ηλεκτρονιόφιλο αντιδραστήριο. Αυτό το µοντέλο βρίσκει ευρεία εφαρµογή σε πληθώρα αντιδράσεων, όπως στις εναντιοεκλεκτικές υποκαταστάσεις καρβονυλικών ενώσεων. 10 H κατάλυση µέσω ιόντος ιµινίου είναι το πρώτο µοντέλο ενεργοποίησης το οποίο ουσιαστικά σχεδιάστηκε (παρά ανακαλύφθηκε) και αποτελεί και αυτό µια γενική µέθοδο ασύµµετρης οργανικής κατάλυσης. Βασίζεται στην ιδιότητα των χειρόµορφων αµινών να λειτουργούν ως καταλύτες σε διάφορες αντιδράσεις που συνήθως γίνονταν παρουσία καταλυτών οξέων κατά Lewis. Συγκεκριµένα, το ιόν ιµινίου που σχηµατίζεται από τις α,β-ακόρεστες αλδεΰδες µε τις χειρόµορφες αµίνες µπορεί να µιµηθεί τη δυναµική ισορροπία και τις π- ηλεκτρονιακές αλληλεπιδράσεις που εκ των πραγµάτων παρουσιάζουν τα οξέα κατά Lewis. Με τη χρήση των οργανοκαταλυτών τύπου ιµιδαζολιδινόνης, 8

η κατάλυση µέσω ιόντος ιµινίου έχει βρεί ευρεία εφαρµογή σε περισσότερες από 50 διαφορετικές εναντιοεκλεκτικές αντιδράσεις. 11 Σ ό,τι αφορά την κατάλυση µέσω δεσµών υδρογόνου, τόσο η ενεργοποίηση του υποστρώµατος, όσο και η διαµόρφωση της µεταβατικής κατάστασης οφείλονται αποκλειστικά στους σχηµατιζόµενους δεσµούς υδρογόνου 5,12,13 Aυτό απέδειξαν ουσιαστικά οι Jacobsen 14 και Corey, 15 οι οποίοι το 1998 και 1999 αντίστοιχα πραγµατοποίησαν δηµοσιεύσεις σχετικά µε ασύµµετρες αντιδράσεις τύπου Strecker που αναφέρονταν στη χρήση οργανοκαταλυτών θειουρίας και γουανιδίνης οι οποίοι είχαν την ικανότητα να ενεργοποιούν ηλεκτρονιόφιλες ιµίνες. Τέσσερα χρόνια αργότερα όµως ο Jacobsen και πάλι, ήταν αυτός ο οποίος έδειξε ότι αυτού του είδους οι θειουρίες µπορούσαν να χρησιµοποιηθούν και σε άλλες ασύµµετρες αντιδράσεις, γεγονός το οποίο αποτέλεσε την απαρχή για την οργανοκατάλυση µέσω δεσµών υδρογόνου. 16 H κατάλυση SM παρουσιάστηκε το 2006 από τον ΜacMillan και τους συνεργάτες του και ουσιαστικά βασίζεται στην ιδέα οτι η οξείδωση µιας ηλεκτρονιακά πλούσιας εναµίνης δηµιουργεί εκλεκτικά µια δραστική κατιοντική ρίζα η οποία φέρει 3π ηλεκτρόνια. Η ηλεκτρονιοφιλικότητα του SM ενδιάµεσου τροχιακού επιτρέπει σ αυτό να αντιδρά άµεσα µε ασθενή πυρηνόφιλα στο α-άτοµο άνθρακα της εναµίνης, έχοντας ως αποτέλεσµα τον σχηµατισµό προϊόντων α-αλκυλίωσης. 17 H εφαρµογή αυτής της µεθοδολογίας σε ένα καταλυτικό σύστηµα το οποίο χρησιµοποιεί χειρόµορφες δευτεροταγείς αµίνες µε ένα κατάλληλο οξειδωτικό µέσο ενός ηλεκτρονίου άνοιξε νέους ορίζοντες σε πληθώρα αντιδράσεων, συµπληρώνοντας ουσιαστικά την κατάλυση µέσω εναµίνης. 18-20 To 2007 o Jacobsen και οι συνεργάτες του εισήγαγαν ένα νέο τρόπο ενεργοποίησης ο οποίος καλείται κατάλυση αντισταθµιστικού ιόντος, οδηγώντας σε εναντιοεκλεκτικές προσθήκες σε ενδιάµεσα Ν-άκυλο-ιµινιακά ιόντα και ιόντα οξοκαρβενίων. 21,22 Χειρόµορφοι καταλύτες θειουρίας οι οποίοι έχουν την ικανότητα να σχηµατίζουν ισχυρά σύµπλοκα µε ιόντα αλογόνων, ιονίζουν τον ασθενή δεσµό άνθρακα-αλογόνου των χλωροαµιδίων και χλωροακεταλών, δηµιουργώντας έτσι ένα παροδικό ζεύγος ιόντων. To 9

σύµπλοκο καταλύτη-αλογόνου λειτουργεί ως ένα χειρόµορφο περιβάλλον επηρεάζοντας την πυρηνόφιλη προσβολή στο θετικά σταθεροποιηµένο α- ετεροάτοµο. Ο συγκεκριµένος τρόπος ενεργοποίησης βρίσκεται ακόµα σε πρώιµο στάδιο, ωστόσο στο µέλλον µπορεί να λύσει πολλά προβλήµατα που αφορούν στην ασύµµετρη κατάλυση. Τέλος, αξίζει να σηµειωθεί οτι ο MacMillan το 2008 εισήγαγε έναν νέο τρόπο ενεργοποίησης που καλείται φωτοξειδοαναγωγική κατάλυση. 23 Ουσιαστικά, το σύµπλοκο του Ru µε τρεις διπυριδίνες [Ru(bpy) 3 ] ακτινοβολείται δηµιουργώντας ένα σύµπλοκο που µπορεί να δράσει ως οξειδωτικό. Η σχηµατιζόµενη εναµίνη δρά κατά τα γνωστά ως πυρηνόφιλο και αντιδρά µε την ηλεκτρονιόφιλη ρίζα που έχει σχηµατιστεί από το δεύτερο αντιδρών. Το προκύπτον ριζικό ενδιάµεσο οξειδώνεται από το σύµπλοκο του Ru, το οποίο παράλληλα ανάγεται και κατόπιν ακολουθεί απελευθέρωση του προϊόντος. 10

Πίνακας 1.1. Οι γενικοί τρόποι ενεργοποίησης που χρησιµοποιούνται στις οργανοκαταλυτικές αντιδράσεις. Υπόστρωµα Καταλύτης Μεταβατική Κατάσταση Ορισµένα παραδείγµατα Κατάλυση εναµίνης R = οργανική αλυσίδα ή αρωµατικό σύστηµα Χ = C, N,, S Y = οργανικό άτοµο Ζ = άλκυλο, Η Κατάλυση ιµίνης R = άλκυλο, άρυλο Ενεργοποίηση HM Ενεργοποίηση LUM Αλδολική Ενδοµοριακή α-αλκυλίωση Mannich Michael α-αµίνωση α-οξυγόνωση α-αλογόνωση α-σουλφενυλίωση Friedel-Crafts Diels-Alder Exo- Diels-Alder Mukaiyama- Michael Συζυγής αµίνωση Συζυγής οξυγόνωση Κυκλοπροπανίωση Εποξείδωση Αζιριδίνωση 11

Κατάλυση µέσω δεσµών υδρογόνου Χ = Ο, ΝR R, R, R = άλκυλο, άρυλο Ενεργοποίηση LUM Strecker Mannich Κυανοσιλλυλίωση κετονών Biginelli Pictet-Spengler Aναγωγική αµίνωση SM κατάλυση Ενεργοποίηση SM α-αλλυλίωση α-ενολίωση α-βινυλίωση α- Ετεροαρυλίωση R = άλκυλο, άρυλο 12

Κατάλυση αντισταθµιστικ ών ιόντων Ενεργοποίηση LUM Acyl-Pictet- Spengler Προσθήκη οξοκαρβενίων Χ = Ο, ΝR R, R, R, R = άλκυλο, άρυλο Φωτοξειδοανα γωγική κατάλυση α-αλκυλίωση αλδεϋδών α-cf 3 αλδεϋδών R = άλκυλο 13

1.4. Eνεργοποίηση µέσω µηχανισµού εναµίνης Η ενασχόληση των συνθετικών χηµικών µε τις εναµίνες ξεκίνησε από τη στιγµή που ο Stork απέδειξε ότι αυτές είναι καλύτερα πυρηνόφιλα από τις αντίστοιχες καρβονυλικές ενώσεις από τις οποίες και προέρχονται. Ένα παράδειγµα κατάλυσης µέσω εναµίνης 24 έχοντας ως καταλύτη το µόριο της προλίνης παρουσιάζεται στο σχήµα 1.8, ενώ η πρώτη εναντιοεκλεκτική σύνθεση µέσω εναµίνης πραγµατοποιήθηκε από τους Hajos-Parris 3 και Wiechert 4 όπως προανεφέρθηκε το 1970, σχήµα 1.4. Σχήµα 1.8. Παράδειγµα κατάλυσης µέσω εναµίνης. Παρά την αποδοχή των αποτελεσµάτων των Hajos-Parris και Wiechert από την ερευνητική κοινότητα, δεν αντιλήφθησαν και τη σπουδαιότητα αυτών και γι αυτό το λόγο ο τοµέας παρέµεινε ανενεργός για 30 ολόκληρα χρόνια. Η αναβίωση όµως και τα θεµέλια της ενεργοποίησης µέσω µηχανισµού εναµίνης µπήκαν, όπως προείπαµε, το 2000 από τους List, Lerner και Barbas 6 oι οποίοι παρουσία προλίνης πραγµατοποίησαν διαµοριακή και όχι ενδοµοριακή αλδολική αντίδραση. Στο πέρασµα όµως των χρόνων, πολλοί ερευνητές πρότειναν διάφορες µεταβατικές καταστάσεις για την ενεργοποίηση µέσω µηχανισµού εναµίνης στις αλδολικές αντιδράσεις µε χρήση προλίνης. Χαρακτηριστικό παράδειγµα αποτελεί αυτό των Ηajos-Parrish 25 το 1971, οι οποίοι ουσιαστικά πρότειναν το σχηµατισµό της εναµίνης µε ταυτόχρονη όµως αναγνώριση της αλδεΰδης από την καρβονυλοµάδα και αµινοµάδα της προλίνης µέσω δεσµών υδρογόνου και σχηµατισµό ενός ενδιάµεσου ανακλίντρου. Ακολούθησε το 1984 ο Αgami 26 και η ερευνητική του οµάδα, οι οποίοι πρότειναν ένα ενδιάµεσο εναµίνης όπου δύο µόρια προλίνης εµπλέκονται στην µεταβατική κατάσταση. Tο 2000 όµως, 14

οι List, Lerner και Barbas ήταν αυτοί οι οποίοι παρουσίασαν το πιο αποδεκτό µοντέλο µέχρι σήµερα όπου η σχηµατιζόµενη εναµίνη πλησιάζει την καρβονυλική ένωση λόγω των δεσµών υδρογόνου που αναπτύσσονται µεταξύ της τελευταίας και του καρβονυλίου της προλίνης. Τέλος, ένα χρόνο µετά το 2001 ο Houk 27,28 ανέπτυξε ένα παρόµοιο µοντέλο µε το προηγούµενο, µόνο που στην περίπτωση αυτή υπήρχε µια επιπλέον σταθεροποίηση µεταξύ του αζώτου της προλίνης και του υδρογόνου του καρβοξυλίου. Στο σχήµα 1.9 φαίνεται ο καταλυτικός κύκλος µέσω µηχανισµού της αλδολικής αντίδρασης µε χρήση προλίνης ως οργανοκαταλύτη σύµφωνα µε το µοντέλο των List, Lerner και Barbas. Σχήµα 1.9 Οργανοκαταλυτικός κύκλος σύµφωνα µε το µοντέλο List-Lerner-Barbas. 15

1.5. Άλλες αντιδράσεις που πραγµατοποιούνται µέσω µηχανισµού εναµίνης Παρά το γεγονός ότι η προλίνη είναι ένας φτηνός καταλύτης, φιλικός προς το περιβάλλον, διαθέσιµος και στις δύο εναντιοµερικές του µορφές, απαιτείται σε κάθε αντίδραση ιδιαίτερα υψηλό καταλυτικό φορτίο (20-30 mol %), παρουσιάζοντας χαµηλή διαλυτότητα σε πληθώρα οργανικών διαλυτών. Γι αυτό επιτακτική ήταν η ανάγκη εύρεσης νέων οργανοκαταλυτών, που να έχουν παραπλήσια δοµή µε την προλίνη και να παρουσιάζουν βελτιωµένη καταλυτική δράση. Μόρια που αντικαταστάθηκε η καρβοξυλική οµάδα της προλίνης από µία ισοστερική της, όπως είναι ο δακτύλιος τετραζολίου, 29 ή µία σουλφοναµιδική οµάδα, 30 έδωσαν το επιθυµητό προϊόν σε ακόµα καλύτερες αποδόσεις και εναντιοεκλεκτικότητες. Στο Εργαστήριο Οργανικής Χηµείας του Πανεπιστηµίου Αθηνών έχουν συντεθεί διάφοροι οργανοκαταλύτες όπως η 4- υδροξυπρολίνη που φέρει σουλφοναµιδική οµάδα 31 ή ακόµη και παράγωγα της 4-υδροξυπρολίνης 32 (Σχήµα 1.10). Σχήµα 1.10 Νέοι οργανοκαταλύτες που βασίζονται στον πυρρολιδινικό δακτύλιο της προλίνης. Με τη χρήση αυτής της µεγάλης ποικιλίας των νέων οργανοκαταλυτών πραγµατοποιήθηκε µια σειρά δύσκολων αντιδράσεων. Ο Barbas το 2004, πραγµατοποίησε σύνθεση β-υδροξυαλδεϋδών παρουσία του οργανοκαταλύτη 16

πυρρολιδινοπυρρολιδίνη 1, 33 όπως βλέπουµε στο Σχήµα 1.11. Μέχρι πρότινος φάνταζε αδύνατο να πραγµατοποιηθούν διασταυρωτές αλδολικές αντιδράσεις µεταξύ αλδεϋδών που φέρουν α-πρωτόνια, καθώς όπως είναι λογικό µπορούν να προκύψουν µια σειρά από παραπροϊόντα αυτοσυµπύκνωσης. Σχήµα 1.11 Γενική αλδολική αντίδραση µεταξύ δύο αλδεϋδών παρουσία του οργανοκαταλύτη πυρρολιδινοπυρρολιδίνη 1. Το 2006 και πάλι ο Barbas ήταν αυτός ο οποίος προσπάθησε να πραγµατοποιήσει ασύµµετρες αλδολικές αντιδράσεις σε νερό, 34 κάνοντας έτσι την οργανοκατάλυση ακόµα πιο φιλική προς το περιβάλλον και σύµφωνη µε τις αρχές της Πράσινης Χηµείας. Το νερό είναι ένας διαλύτης φτηνός που παρέχει ασφάλεια, ωστόσο η χρήση του στις οργανοκαταλυτικές αντιδράσεις δεν είναι πάντα εύκολη υπόθεση, καθώς πολλές φορές εµποδίζει τη δραστικότητα του καταλύτη «διακόπτοντας» τις ηλεκτροστατικές αλληλεπιδράσεις ή τους σχηµατιζόµενους δεσµούς υδρογόνου της H 10 mol % cat. H H 2, r.t N 2 N 2 N H TFA N R R 99% yield, 89:11 dr, 94% ee H 10 mol % cat. H H 2, r.t N 2 N 2 TBDPS N H H 86% yield, 95:5 dr, >99 % ee Σχήµα 1.12 Αλδολική αντίδραση µε τη χρήση οργανοκαταλυτών σε διαλύτη νερό. 17

µεταβατικής κατάστασης. Ωστόσο, µε µικρές παραλλαγές στη δοµή του καταλύτη, ο Barbas κατάφερε µε µεγάλη επιτυχία να πραγµατοποιήσει τέτοιου είδους αντιδράσεις (Σχήµα 1.12). Όταν όµως τη θέση της αλδεΰδης πάρει µια ιµίνη, το προϊόν είναι µια β-αµινοκαρβονυλική ένωση και αυτή η αντίδραση καλείται Mannich. Τέτοιου είδους αντιδράσεις πραγµατοποίησε ο Barbas το 2006 µε τη χρήση ωστόσο ενεργοποιηµένων ιµινών, λόγω της χαµηλότερης δραστικότητάς τους σε σχέση µε τις αλδεΰδες (Σχήµα 1.13). 35 Σχήµα 1.13 Αντίδραση Mannich µεταξύ αλδεϋδών και ενεργοποιηµένων ιµινών παρουσία προλίνης ως οργανοκαταλύτη. Σχήµα 1.14 Αντίδραση Mannich παρουσία προλίνης ως οργανοκαταλύτη µεταξύ αλδεϋδών και ιµινών που προέρχονται από αρωµατικές αλδεΰδες. 18

Το 2003, ο Barbas πραγµατοποίησε ασύµµετρες οργανοκαταλυτικές αντιδράσεις Mannich χρησιµοποιώντας αυτή τη φορά απλές ιµίνες από αρωµατικές αλδεΰδες (Σχήµα 1.14). 36 Πέρα όµως από τις αλδολικές και τις αντιδράσεις Mannich υπάρχουν στη βιβλιογραφία και παραδείγµατα αντιδράσεων σύµφωνα µε τις οποίες πραγµατοποιείται εναντιοεκλεκτική εισαγωγή διαφόρων λειτουργικών οµάδων σε α-θέση, µέσω πάντα µηχανισµού εναµίνης. Τέτοια παραδείγµατα αποτελούν οι αντιδράσεις α-οξυγόνωσης, α-αλογόνωσης και α-αµίνωσης. Για τις τελευταίες που αποτελούν και ένα από τα αντικείµενα του πειραµατικού µέρους αυτής της εργασίας, θα µιλήσουµε εκτενέστερα παρακάτω. Το 2003 η ερευνητική οµάδα του MacMillan µελέτησε την ασύµµετρη α- οξυγόνωση αλδεϋδών µε τη χρήση του φυσικού αµινοξέος προλίνη 37 (Σχήµα 1.15). Αυτή η αντίδραση συνήθως πραγµατοποιείται µε τη χρήση του αντιδραστηρίου νιτροσοβενζόλιο και έχει ως αποτέλεσµα τη δηµιουργία δεσµού είτε µέσω οξυγόνου, είτε µέσω αζώτου. Συνήθως όµως, οι οργανοκαταλύτες δίνουν αντιδράσεις α-οξυγόνωσης, καθώς η µεταβατική κατάσταση όταν αντιδρά το οξυγόνο του νιτροσοβενζολίου έχει χαµηλότερη ενέργεια. 38 Σχήµα 1.15 Ασύµµετρη αντίδραση α- οξυγόνωσης αλδεϋδών µε χρήση προλίνης ως οργανοκαταλύτη. 19

1.6. α-αµίνωση α-µονοϋποκατεστηµένων αλδεϋδών Ο Jorgersen, τo 2002 πραγµατοποίησε την πρώτη αντίδραση α-αµίνωσης κετονών παρουσία του αζωδικαρβοξυλικού διαιθυλεστέρα, παραλαµβάνοντας το εκάστοτε προϊόν σε εξαιρετική απόδοση και εναντιοεκλεκτικότητα, (Σχήµα 1.16). 39 Σχήµα 1.16 Αντίδραση α-αµίνωσης µεταξύ διαφόρων κετονών και του αζοδικαρβοξυλικού διαιθυλεστέρα, καταλυόµενη από την προλίνη µέσω µηχανισµού εναµίνης. Την ίδια χρονιά πάλι ο Jorgensen παρουσίασε την ίδια αντίδραση µε διαφορά ότι χρησιµοποίησε τις αντίστοιχες α-µονοϋποκατεστηµένες αλδεΰδες αντί για κετόνες, σχήµα 1.17. 40 Σχήµα 1.17 Αντίδραση α-αµίνωσης µεταξύ διαφόρων α-µονοϋποκατεστηµένων αλδεϋδών και του αζωδικαρβοξυλικού διαιθυλεστέρα, καταλυόµενη από την προλίνη µέσω µηχανισµού εναµίνης. 20

Παρόµοια αντίδραση πραγµατοποίησε και ο List το 2002 χρησιµοποιώντας τον αζωδικαρβοξυλικό δι-tert-βουτυλεστέρα και διαφορετικές συνθήκες αντίδρασης αλλά µε καταλύτη την L-προλίνη παραλαµβάνοντας το προϊόν σε εξαιρετικές αποδόσεις και εναντιοµερικές περίσσειες ( Σχήµα 1.18). 41 Σχήµα 1.18. Αντίδραση α-αµίνωσης µεταξύ διαφόρων α-µονοϋποκατεστηµένων αλδεϋδών και του αζωδικαρβοξυλικού δι-tert-βουτυλεστέρα, καταλυόµενη από την προλίνη µέσω µηχανισµού εναµίνης. Το 2003 ο Βarbas η ερευνητική του οµάδα δοκίµασαν µε επιτυχία την αντίδραση µεταξύ µίας κετόνης, µίας α-υποκατεστηµένης αλδεΰδης και του Σχήµα 1.19 ιπλή αντίδραση, αλδολικής και α-αµίνωση, µεταξύ ακετόνης, πραπανάλης και αζωδικαρβοξυλικού δι-tert-βουτυλεστέρα µε χρήση προλίνης ως καταλύτη. 21

αζωδικαρβοξυλικού δι-tert-βουτυλεστέρα πραγµατοποιώντας σε ένα βήµα µία αλδολική αντίδραση και µία α-αµίνωση χρησιµοποιώντας ως καταλύτη το φυσικό αµινοξύ προλίνη, (σχήµα 1.19). 42 Το 2010 υπήρξαν αρκετές δηµοσιεύσεις σχετικές µε την α-αµίνωση αλδεϋδών είτε που αφορούσαν στη κινητική µελέτη της οργανοκαταλυτικής αντίδρασης είτε στη µελέτη βελτιστοποίησής της. Ενδιαφέρον παρουσιάζει η αναφορά του Xu και των συνεργατών του, 43 οι οποίοι χρησιµοποίησαν ένα αµιδικό παράγωγο προλίνης ενωµένο µε µία θειουρία ως καταλύτη 2 σε µόνο υποκατεστηµένες αλδεΰδες λαµβάνοντας σε κάποιες περιπτώσεις εξαιρετικά αποτελέσµατα, (σχήµα 1.20). Σχήµα 1.20 Οργανοκαταλυτική α-αµίνωση α-µονοϋποκατεστηµένων µε χρήση παραγώγου προλίνης ως οργανοκαταλύτη 2. Επίσης η α-αµίνωση αποτέλεσε βασικό στάδιο σύνθεσης της (-)-δ-κονισεΐνης (coniceine) όπου η πορεία σύνθεσής της φαίνεται στο σχήµα 1.21. 44 Σχήµα 1.21. Σύνθεση της (-)-δ-κονισεΐνης ξεκινώντας από το κυκλοεξένιο. 22

1.7. α-αµίνωση α,α-διυποκατεστηµένων αλδεϋδών Το 2003 µελετήθηκε για πρώτη φορά από τον Bräse και τους συνεργάτες του, 45,46 η α-αµίνωση α,α-διυποκατεστηµένων αλδεϋδών µε χρήση L-προλίνης 3 ή L- αζετιδινοκαρβοξυλικού οξέος 4. Σηµαντικό είναι να αναφερθεί ότι οι α,αδιυποκατεστηµένες αλδεΰδες δίνουν γενικά χειρότερα αποτελέσµατα σε σχέση µε τις µόνο-υποκατεστηµένες που είχαν µελετηθεί νωρίτερα (σχήµα 1.22). Σχήµα 1.22 Πρώτο παράδειγµα οργανοκαταλυτικής α-αµίνωσης διαφόρων α,αδιυποκατεστηµένων αλδεϋδών. Μέχρι το 2006 και 2007 υπάρχουν αναφορές σχετικά µε την αντίδραση αυτή όπου έχει γίνει προσπάθεια βελτίωσης των αποτελεσµάτων µε χρήση της προλίνης ως οργανοκαταλύτη χωρίς ωστόσο να έχει υπάρξει κάποια σηµαντική πρόοδος. Η πρώτη δηµοσίευση όπου παρουσίασε κάτι διαφορετικό έγινε το 2008 από τον Bräse και τους συνεργάτες του, 47 όπου πραγµατοποίησαν την αντίδραση στα µικροκύµατα παραλαµβάνοντας εξαιρετικά αποτελέσµατα χρησιµοποιώντας ωστόσο υψηλό καταλυτικό φορτίο (50%) (Σχήµα 1.23). 23

Σχήµα 1.23 Οργανοκαταλυτική α-αµίνωση α,α-διυποκατεστηµένων αλδεϋδών µε χρήση µικροκυµάτων. Όπως έχουµε δει µέχρι τώρα τα περισσότερα παραδείγµατα α-αµίνωσης αλδεϋδών µέσω οργανοκαταλύτη λαµβάνουν χώρα κυρίως σε α- µονοϋποκατεστηµένα υποστρώµατα χρησιµοποιώντας κυρίως ως οργανοκαταλύτη το φυσικό αµινοξύ προλίνη αλλά και κάποια παράγωγα του. Μέχρι το 2010, φαινόταν να υπάρχει δυσκολία στην κατάλυση α-αµίνωσης διυποκατεστηµένων αλδεϋδων καθώς η στερική παρεµπόδιση που προκαλεί ένας δεύτερος υποκαταστάτης της αλδεΰδης φαίνεται να επηρεάζει σηµαντικά τόσο την ενεργοποίηση του καρβονυλίου µέσω εναµίνης όσο και την εναντιοεκλεκτικότητα της αντίδρασης. Κρίθηκε λοιπόν απαραίτητη η σύνθεση οργανοκαταλυτών που δεν έχουν ως βάση την προλίνη αφού όπως αποδείχτηκε δεν µπορεί να καταλύσει ικανοποιητικά την αντίδραση, ενώ παράλληλα ήταν απαραίτητο υψηλό καταλυτικό φορτίο. Το 2011 λοιπόν, υπήρξαν τρεις δηµοσιεύσεις που παρουσιάζουν την α-αµίνωση α,αδιϋποκατεστηµένων αλδεϋδών χρησιµοποιώντας ως οργανοκαταλύτες παράγωγα της κινίνης ή αµινοξέα. Ο Wang και οι συνεργάτες του, 48 οι οποίοι λαµβάνοντας υπόψιν την καταλυτική δράση της προλίνης και των παραγώγων της δοκίµασαν το πώς δρουν άλλα φυσικά αµινοξέα και παράγωγά τους ως οργανοκαταλύτες στη συγκεκριµένη αντίδραση µε τα καλύτερα αποτελέσµατα να τα παρέχει ένα παράγωγο του αµινοξέος αλανίνης 5 (σχήµα 1.24). Η δεύτερη δηµοσίευση ήταν από την Greck και τους συνεργάτες της, 49 οι οποίοι χρησιµοποίησαν ως οργανοκαταλύτη την 9-αµινο-(9-δεοξυ)-επικινχονιδίνη µε πρόσθετο TFA παραλαµβάνοντας το προϊόν σε εξαιρετική απόδοση και εναντιοεκλεκτικότητα (σχήµα 1.25). 24

Σχήµα 1.24 Αντίδραση α-αµίνωσης α,α-διυποκατεστηµένων αλδεϋδών και του αζωδικαρβοξυλικού δι-tert-βουτυλεστέρα, χρησιµοποιώντας ως καταλύτη το υδροχλωρικό αλάτι της 3-(1-ναφθυλο) αλανίνης. 25

Σχήµα 1.25. Αντίδραση α-αµίνωσης α,α-διυποκατεστηµένων αλδεϋδών και του αζωδικαρβοξυλικού δι-tert-βουτυλεστέρα, καταλυόµενη από 9-αµινο-(9-δεοξυ)-επικινχονιδίνη 6. Στη τρίτη δηµοσίευση, που προέρχεται από τον Lu και τους συνεργάτες του, 50 παρουσιάζεται η ίδια αντίδραση, µε τη διαφορά ότι χρησιµοποιήθηκε ως καταλύτης το ίδιο παράγωγο της κινίνης 6 σε συνδυασµό µε το χειρόµορφο καµφοροσουλφονικό οξύ. Τα αποτελέσµατα ήταν και µε αυτές τις συνθήκες εξίσου πολύ καλά (σχήµα 1.26). NH 2 Me S 3 H N (-)-CSA N (-)-CSA H R 2 R 1 t Bu 2 C N N C 2 t Bu 10 mol %, cat. (-)-CSA 20 mol % CHCl 3, r.t., 24 h 6 C t 2 Bu N C t N 2 Bu R 2 R 1 H C t 2 Bu N C t N 2 Bu Me Ph H Et C t 2 Bu N C t N 2 Bu Ph H C t 2 Bu N C t N 2 Bu Me Pr H 99% yield, 97% ee 91% yield, 99% ee 99% yield, 68% ee Σχήµα 1.26. Αντίδραση α-αµίνωσης α,α-διυποκατεστηµένων αλδεϋδών και του αζωδικαρβοξυλικού δι-tert-βουτυλεστέρα, καταλυόµενη από 9-αµινο-(9-δεοξυ)-επικινχονιδίνη 6 µέσω µηχανισµού εναµίνης. 26

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 Αντίδραση Μichael µεταξύ ινδολίου και νιτροστυρενίου Πριν ξεκινήσουµε την αναφορά στη βιβλιογραφία, είναι σκόπιµο να αναφερθεί ότι η παρασκευή οργανικών µορίων που έχουν ως πυρήνα το ινδόλιο είναι ιδιαίτερα σηµαντική, καθώς το ινδόλιο 7 αποτελεί µία πολύ χρήσιµη φαρµακοφόρα οµάδα. Ο δακτύλιος του ινδολίου 7 είναι ένας από τους διαδεδοµένους ετεροκυκλικούς δακτυλίους στη φύση. Παράγωγα ινδολίου περιέχονται σε αιθέρια έλαια λουλουδιών, όπως το γιασεµί και τα άνθη της πορτοκαλιάς. Μεγάλος αριθµός συνθετικών ενώσεων του ινδολίου έχει σηµαντικές φυσιολογικές και φαρµακευτικές δράσεις, όπως για παράδειγµα οι αναστολείς των 5-ΗΤ 3 των υποδοχέων της σεροτονίνης. Η οµάδα αυτή των φαρµάκων έχει µεγάλη αποτελεσµατικότητα στην αντιµετώπιση της ναυτίας και του εµετού που προκαλείται από τη χηµειοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία χωρίς σηµαντικές παρενέργειες. Ένα χαρακτηριστικό παράδειγµα τέτοιου φαρµάκου είναι η Ονδανσετρόνη 8, η οποία είναι ένα καρβαζολονικό παράγωγο που αποτελείται από ένα µόριο µεθυλο-ινδολίου συµπυκνωµένο µε ένα µόριο κυκλοεξανόνης, το οποίο συνδέεται µέσω µεθυλενικής οµάδας µε ένα παράγωγο ιµιδαζολίου (σχήµα 2.1). Σχήµα 2.1. Ονδανσετρόνη 8. Η πρώτη αναφορά στη βιβλιογραφία της αντίδρασης µεταξύ του ινδολίου 7 και του νιτροστυρενίου 9 απαντάται το 1954 από τον Noland και τους συνεργάτες του, 51 όπου η αντίδραση πραγµατοποιήθηκε σε θερµοκρασία δωµατίου και 27

αφέθηκε υπό ανάδευση για 2 µήνες. Το προϊόν 10 τελικά παραλήφθηκε µε κρυστάλλωση σε ζεστή αιθανόλη σε απόδοση 78%, σχήµα 2.2. N 2 r.t., 2 months N crystallization in ethanol H Yield 78% 7 9 10 N H N 2 Σχήµα 2.2. Πρώτη αναφορά αντίδρασης ινδολίου 7-νιτροστυρενίου 9. Η δεύτερη αναφορά στη βιβλιογραφία έρχεται αρκετά αργότερα από το 1954 και εµφανίζεται το έτος 2001 από τον Kobayashi και τους συνεργάτες του, 52 όπου χρησιµοποιούν κυρίως το ινδόλιο 7 ως πυρηνόφιλο και µια πληθώρα από ηλεκτρονιόφιλα, όπως νιτροστυρένιο 9 ή µεθυλο βινυλο-κετόνες κ.α. Η Σχήµα 2.3. Αντίδραση ινδολίου 7-νιτροστυρενίου καθώς και ινδολίου-µεθυλο βινυλο κετόνης 9 µε χρήση Sc(DS) 3 11. 28

Σχήµα 2.4. οµή του Sc(DS) 3 11. αντίδραση πραγµατοποιείται έχοντας ως διαλύτη το H 2 στους 30 0 C, παρουσία καταλύτη Sc(DS) 3 11 (σχήµα 2.3). Παρακάτω παρουσιάζεται το οξύ κατά Lewis 11 που χρησιµοποιήθηκε για την παραπάνω αντίδραση (σχήµα 2.4). Από το 2000 και έπειτα υπάρχουν αρκετές αναφορές στη βιβλιογραφία για τη συγκεκριµένη αντίδραση, όπου χρησιµοποιείται πληθώρα καταλυτών και υποστρωµάτων. Το 2003 αναφέρεται η χρήση τριφθοροξικού βισµουθίου ως οξέος κατά Lewis από τον Adapa και τους συνεργάτες του, 53 µε χρήση ακετονιτριλίου ως διαλύτη σε θερµοκρασία δωµατίου για 2.5 ώρες, όπως φαίνεται στο σχήµα 2.5. Σχήµα 2.5. Χρήση τριφθοροξικού βισµουθίου ως καταλύτη. Πληθώρα οξέων κατά Lewis έχουν χρησιµοποιηθεί στις αντιδράσεις του ινδολίου µε διάφορα ηλεκτρονιόφιλα, όπως το ιώδιο I 2 σε διαλύτη αιθέρα από τον Yao και τους συνεργάτες του, 54 το ιωδιούχο σαµάριο III (SmI 3 ) από τον Zhan και τους συνεργάτες του, 55 το χλωριούχο ιντερµόνιο ΙΙΙ (YbCl 3 ) από τον Limin και τους συνεργάτες του, 56 κ.α. Έχοντας το ιωδιούχο σαµάριο ως καταλύτη και διαλύτη το ακετονιτρίλιο υπό αναρροή, η απόδοση ήταν σε υψηλά επίπεδα, 95%, Σχήµα 2.6. 29

Σχήµα 2.6. Ιωδιούχο σαµάριο ως καταλύτης στην αντίδραση ινδολίου-νιτροστυρενίου. Το 2008 και το 2010 εµφανίζονται στη βιβλιογραφία δύο αποτελέσµατα όπου η αντίδραση πραγµατοποιείται απουσία καταλύτη. Και οι δύο αναφορές χρησιµοποιούν υψηλή θερµοκρασία (100 0 C), ωστόσο η µία πραγµατοποιείται έχοντας το νερό ως διαλύτη από τον Yao και τους συνεργάτες του, 57 ενώ η άλλη πραγµατοποιείται απουσία διαλύτη επίσης από τον Yao και τους συνεργάτες του. 58 Για την πραγµατοποίηση της συγκεκριµένης αντίδρασης, έχουν επίσης χρησιµοποιηθεί ουρίες βορονικού τύπου, 59 σχήµα 2.7. Ένα χαρακτηριστικό παράδειγµα τέτοιας ουρίας 12 φαίνεται παρακάτω, όπου έχει δώσει τα καλύτερα αποτελέσµατα (99% απόδοση), σχήµα 2.8. Σχήµα 2.7. Ουρίες βορονικού τύπου. N 2 cat 12 10 mol % N 23 H 0 C, 24 h, CH 2 Cl 2 Yield 99% 7 9 10 N H N 2 30

Σχήµα 2.8. Αντίδραση ινδολίου 7 µε νιτροστυρένιο 9 παρουσία βορονικών ουριών ως καταλύτες 12. Ένα ιδιαίτερο παράδειγµα που αναφέρεται στη βιβλιογραφία, αφορά τη διάλυση της πυριτίας σε όξινο θειϊκό νάτριο από τον Das και τους συνεργάτες του, 60 υποβοηθώντας την αντίδραση του ινδολίου 7 µε το νιτροστυρένιο 9. Η αντίδραση πραγµατοποιήθηκε σε θερµοκρασία δωµατίου µε διαλύτη ακετονιτρίλιο και το προϊόν ελήφθη σε 92% απόδοση. Τέλος, να τονιστεί ότι η αντίδραση έχει πραγµατοποιηθεί και εναντιοεκλεκτικά, 61 όπου χρησιµοποιούνται κυρίως χειρικοί καταλύτες θειουρίας, δίνοντας εξαιρετικά υψηλές αποδόσεις και υψηλές εναντιοµερικές περίσσειες. Κάποιες χαρακτηριστικές θειουρίες 13,14 που αναφέρονται στη βιβλιογραφία, παρουσιάζονται παρακάτω (σχήµα 2.9). Με χρήση καταλυτών θειουρίας, µειώνεται η ενέργεια του LUM τροχιακού της νιτρο-ολεφίνης και δηµιουργούνται δεσµοί υδρογόνου µεταξύ των πρωτονίων της οµάδας της θειουρίας και του οξυγόνου της νιτρο-οµάδας του νιτροστυρενίου, σχήµα 2.9. S CF 3 F 3 C CF 3 S NH NH N H 13 N H CF 3 CF 3 S F 3 C N N H 14 H Σχήµα 2.9. Χαρακτηριστικές θειουρίες 13, 14 για εναντιοεκλεκτική αντίδραση ινδολίου 7-νιτροστυρενίου 9. N 2 thiourea 20% N H 20 0 C, 64 h, toluene 95 % Yield 7 9 35% ee 10 N H N 2 Σχήµα 2.10. Χρήση καταλυτών θειουρίας 13, 14. 31

Εκτός από το νιτροστυρένιο, στη βιβλιογραφία βρίσκουµε πληθώρα υποκατεστηµένων νιτροστυρενίων, καθώς και διαφόρων άλλων ηλεκτρονιόφιλων που έχουν χρησιµοποιηθεί για αντίδραση µε το ινδόλιο 7. Μερικά από αυτά παρουσιάζονται παρακάτω (ενώσεις 15, 16, 17, 18, 19, 20) (σχήµα 2.11). Σχήµα 2.11. Χαρακτηριστικά ηλεκτρονιόφιλα, εκτός του νιτροστυρενίου 7, που έχουν χρησιµοποιηθεί σε αντίδραση µε το ινδόλιο. Επίσης, εκτός από το ινδόλιο, έχουν δοκιµαστεί και διάφορα υποκατεστηµένα ινδόλια σε διάφορες θέσεις, µερικά από τα οποία παρουσιάζονται παρακάτω, (ενώσεις 21, 22, 23), σχήµα 2.12. Σχήµα 2.12. Χαρακτηριστικά πυρηνόφιλα υποκατεστηµένα ινδόλια. 32

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 Σκοπός της εργασίας Σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν η µελέτη οργανοκαταλυτικών αντιδράσεων και αντιδράσεων που µπορούν να επιτευχθούν µε χρήση µικροκυµατικής ακτινοβολίας παρουσία ή απουσία καταλύτη ή και διαλύτη. Με τη σύνθεση τέτοιων αλδεϋδών που θα φέρουν είτε άρυλο-υποκαταστάτη είτε αλειφατική άλκυλο-αλυσίδα, θα µπορέσουµε να µελετήσουµε την επίδραση της αλλαγής των υποκαταστατών των α,α-διϋποκατεστηµένων αλδεϋδών στην οργανοκαταλυτική αντίδραση της α-αµίνωσης. Η συγκεκριµένη αντίδραση αναφέρεται στη βιβλιογραφική εργασία 72 όπου ως καταλύτης χρησιµοποιείται ο 4-tert-βούτυλο εστέρας του ασπαρτικού οξέος και αποτελεί έναν εξαιρετικό οργανοκαταλύτη για την αντίδραση µεταξύ της 2-φαινυλοπροπανάλης και των διάλκυλο διάζω αντιδραστηρίων. Το γενικό σχήµα της καταλυτικής αντίδρασης παρουσιάζεται παρακάτω, σχήµα 3.1. Σχήµα 3.1. Σύνθεση α,α-διϋποκατεστηµένων αλδεϋδών. Αφού συντεθούν οι παραπάνω αλδεϋδες, θα µελετηθεί η συµπεριφορά τους στην οργανοκαταλυτική αντίδραση α-αµίνωσης στις βέλτιστες συνθήκες οι οποίες έχουν βρεθεί. 72 Ενας δεύτερος στόχος ήταν η µελέτη της χρήσης µικροκυµατικής ακτινοβολίας για την επιτάχυνση ρακεµικών αντιδράσεων µεταξύ του ινδολίου 7 και του νιτροστυρενίου 9, σχήµα 3.2. Η αντίδραση µεταξύ ινδολίου και νιτροστυρενίου έχει µελετηθεί µε τη χρήση διαφόρων καταλυτών. Όµως, η χρήση µικροκυµατικής ακτινοβολίας δεν έχει αναφερθεί µέχρι σήµερα. Σκοπός δικός 33

µας ήταν η µελέτη των διαφόρων παραµέτρων και πως αυτές επηρεάζουν την αντίδραση. Εάν βρεθούν οι κατάλληλες συνθήκες που οδηγούν σε υψηλή απόδοση, τότε µπορεί να χρησιµοποιηθούν και άλλοι δέκτες Michael. Σχήµα 3.3. Αντίδραση ινδολίου 7 και νιτροστυρενίου 9 µε χρήση µικροκυµατικής ακτινοβολίας. 34

4 0 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4.1. Σύνθεση α,α-διϋποκατεστηµένων αλδεϋδών Για την αντίδραση της α-αµίνωσης των α,α-διϋποκατεστηµένων αλδεϋδών, απαιτείται η σύνθεση διαφόρων αλδεϋδικών υποστρωµάτων. Τα διαλκυλο διαζωπαράγωγα είναι εµπορικά διαθέσιµα. Στο κεφάλαιο αυτό, θα περιγράψουµε τους διάφορους τρόπους µε τους οποίους επιτεύχθηκε η σύνθεση των αλδεϋδικών υποστρωµάτων και τους αντίστοιχους µηχανισµούς. Επίσης, θα αναφερθούµε και σε ορισµένα αλδεϋδικά υποστρώµατα όπου δεν επιτεύχθηκε η σύνθεσή τους. Πριν ξεκινήσουµε µε τις διάφορες πορείες παρασκευής εποξειδίων και αλδεϋδών, παρουσιάζουµε το ρετροσυνθετικό σχήµα των α,α-διϋποκατεστηµένων αµινο-αλδεϋδών 24 τις οποίες τελικά επιθυµούµε να συνθέσουµε, σχήµα 4.1. Σύµφωνα λοιπόν µε όσα αναφέραµε παραπάνω, αρχικά υποστρώµατα αποτελούν οι αλδεϋδες και τα διάλκυλο-αζωκαρβοξυλικά παράγωγα. Με τη χρήση διαφόρων οργανοκαταλυτών που θα αναφερθούν παρακάτω, µελετήθηκε η αντίδραση α-αµίνωσης. Aντίδραση Wittig Η πιο συνηθισµένη µέθοδος παρασκευής αυτών των αλδεϋδικών υποστρωµάτων, αποτελεί η αντίδραση Wittig 62 διαφόρων υποκατεστηµένων ακετοφαινονών. Kατά τη µέθοδο αυτή, η 2 φαινυλο προπανάλη 25 µπορεί να 35

Σχήµα 4.1. Ρετροσυνθετική ανάλυση α,α-διϋποκατεστηµένων αµινο-αλδεϋδών 24. συντεθεί από την ακετοφαινόνη 26 παρουσία ισχυρής βάσης και ενός τριφαίνυλου φωσφoνιακού αλατιού, όπου παραλαµβάνεται η ολεφίνη 27 και στη συνέχεια µε όξινες συνθήκες παίρνουµε την αντίστοιχη αλδεϋδη 25, σχήµα 4.2. Στο παρακάτω σχήµα 4.2, παρουσιάζονται τα δύο στάδια όπως αναφέραµε παραπάνω. Me Cl PPh BuLi 3 + Me THF, rt, 24h 61% yield 26 27 20% HBr, acetone. H 2 X 25 H Σχήµα 4.2. Στάδια παρασκευής α,α-διϋποκατεστηµένων αλδεϋδών µέσω αντίδρασης Wittig. Η ισχυρή βάση n-βουτυλολίθιο µετατρέπει το τριφαινυλοφωσφονιακό αλάτι σε υλίδιο φωσφόρου, το οποίο έπειτα αντιδρά µε την υποκατεστηµένη ακετοφαινόνη 26. Ως διαλύτης χρησιµοποιείται το τετραϋδροφουράνιο και παραλαµβάνεται το ενδιάµεσο 27 σε απόδοση 61%. Ενώ λοιπόν το πρώτο στάδιο επιτεύχθηκε σε ικανοποιητικά επίπεδα απόδοσης, η προσπάθεια για σύνθεση της αλδεϋδης 25 στο δεύτερο στάδιο παρουσία ανόργανων οξέων, όπως HCl και HBr δεν κατέστη δυνατή. Αποφασίστηκε να χρησιµοποιήσουµε κάποιο οξύ κατά Lewis, όπως τον χλωριούχο χαλκό (II) CuCl 2, τον χλωριούχο ψευδάργυρο ZnCl 2, ωστόσο και πάλι δεν είχαµε τα επιθυµητά αποτελέσµατα. Στο σχήµα 4.3, περιγράφεται ο µηχανισµός της αντίδρασης Wittig. Αρχικά χρησιµοποιώντας µία ισχυρή βάση, όπως το n-βουτυλολίθιο, σχηµατίζεται in situ το υλίδιο φωσφόρου. Με την προσθήκη της κετόνης 26, το υλίδιο αλληλεπιδρά µε το καρβονύλιο της σχηµατίζοντας τη βεταΐνη 28, η οποία µετατρέπεται σε ένα ενδιάµεσο και τελικά µας δίνει το προϊόν 27 και τριφαινυλοφωσφινοξείδιο. 36

Σχήµα 4.3. Μηχανισµός αντίδρασης Wittig. Μελετώντας λοιπόν τα παραπάνω, η σύνθεση των αλδεϋδικών υποστρωµάτων µέσω της πορείας που αναφέραµε, δεν επιτεύχθηκε, διότι το δεύτερο και καθοριστικό στάδιο δεν µας έδωσε τα επιθυµητά αποτελέσµατα. Μετά την αποτυχηµένη προσπάθεια να συνθέσουµε την αλδεϋδη 25 µε αυτή τη µέθοδο, δοκιµάστηκε µια νέα πορεία σύνθεσης κατά την οποία συνθέτουµε ένα ενδιάµεσο εποξείδιο µέσω αντίδρασης Corey Chaykovsky 63 και στη συνέχεια διάνοιξη του δακτυλίου σε όξινες συνθήκες. Παρακάτω θα αναφερθούν ορισµένα από τα αλδεϋδικά υποστρώµατα που συντέθηκαν. Να αναφερθεί ότι οι παράγοντες οι οποίοι θα περιγράψουµε παρακάτω που συνέβαλλαν στις βέλτιστες συνθήκες για την παραλαβή των αλδεϋδών, είναι: η θερµοκρασία, η διαλυτότητα των διαφόρων κετονικών και εποξειδικών υποστρωµάτων, οι βάσεις που χρησιµοποιήθηκαν, καθώς και τα διάφορα οξέα κατά Lewis. Σύνθεση της 2-(4-νιτρο-φαινυλο)-προπανάλης (29) Ξεκινώντας από την p-νιτροακετοφαινόνη 30, αρχικά ως βάση χρησιµοποιήθηκε το υδρίδιο του νατρίου NaH παρουσία τετραϋδροφουρανίου 37