Τα Νεότερα Αντιβιοτικά Γεώργιος Λ. Δαΐκος, MD Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ, Λαϊκό Νοσοκομείο Ολυμπία, Οκτώβριος 2017
Εξέλιξη της Μικροβιακής Αντοχής στα Gramαρνητικά Susceptible gram-negative pathogens 1960s Ampicillin Resistant Escherichia coli TEM SHV serine -lactamases Resistant E. coli, Pseudomonas aeruginosa and Klebsiella spp. AcrAB bla SHV bla TEM AmpC-type -lactamases 1980s Cephalosporins Fluoroquinolones (1990s) Resistant E. coli, P. aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp. CTX-M-15 VIM IMP NDM-1 Porin defects Metallo -lactamases 1. Hawkey. Antimicrob Chemother. 2008;62:i1-9. 2. Hawkey and Jones. J Antimicrob Chemother. 2009;64:i3-10. 3. Bush. Antimicrob. Agents Chemother. 2010;54:969-76. 4. Livermore. Clin Infect Dis. 2002;34:634-40. 5. Olivares et al. Front Microbiol. 2013;4:103. 2000s Carbapenems
Θάνατοι Λόγω Μικροβιακής Αντοχής σε Σύγκριση με Άλλα Αίτια
Ποσοστά Αντοχής στις Καρβαπενέμες (Ιαν-Ιουν 2016, WHONET Greece) Bacteria Medical Surgical ICU Klebsiella 53% 65% 88% Acinetobacter 88% 94% 99% Pseudomonas 29% 55% 44%
Therapeutic Options for CR-GNB Infections Pseudomonas Klebsiella Acinetobacter Colistin Fosfomycin Aztreonam? Ceftolozane/tazo bactam Ceftazidime/ avibactam Colistin Aminoglycosides Tigecycline Fosfomycin Aztreonam? Carbapenems? Ceftazidime/avib actam Colistin Tigecycline Sulbactam Trimethoprim/sulf amethoxazol
Antimicrobial agent No. of KPC-KP (% non-susceptible) Colistin 76 (43) Gentamicin 29 (16) Tigecycline 11 (6)
Ποσοστά Αντοχής CPKP Hellenic Center for Disease Control and Prevention
7477 Επεισόδια Λοιμώξεων από Ανθεκτικά στις Καρβαπενέμες Gram-αρνητικά Κλινικές ΜΕΘ 51.7% Παθολογικές 31.7% Χειρουργικές 16.6% Εστία Λοίμωξης Πνευμονία 34.0% Βακτηριαιμία 31.3% Ουρολ/εις 22.8% ΛΔΜΜ 1.9% Hellenic Center for Disease Control and Prevention (KEELPNO)
Outcomes of 889 Patients with Serious Infections Caused by CPKP According to Treatment A Inappropriate Rx B Monotherapy C Combination therapy C 1 Carbapenem-sparing combination C 2 Carbapenem-containing combination Tzouvelekis et al. Clin Microb Infect 2014; 20: 862-72
Νεότερα Αντιβιοτικά έναντι Gramαρνητικών β-lactamase inhibitors Avibactam Relebactam (MK-7655) OPO595 RPX7009 Siderophores LpxC inhibitors Plazomicin diazabicyclooctanes Vaborbactam
Ceftolozane/tazobactam Ceftazidime/avibactam
Ασθενής 1 Άνδρας 68 ετών προσήλθε με ίκτερο και άλγος στο επιγάστριο και δεξιό υποχόνδριο. ΑΑ: Πριν 4 μήνες τριπλό bypass, HTN, DM T=36.7 0 C, BP=120/90, HR=70/min, RR=20/min Murphy-θετικό WBC=10.000/μl, Direct bilirubin 4.5mg/dl, γgt και alkaline phosphatase αυξημένες (5x). U/S λίθοι στην χοληδόχο, χοληδοχολιθίαση και ήπια διάταση του κοινού χοληδόχου.
Ασθενής 1 (συν/α) Την 3 η ημέρα της νοσηλείας, υπεβλήθη σε ERCP και ετεποθετήθη stent (δεν έγινε σφιγκτηρεκτομή λόγω λήψης ασπιρίνης) ετέθη σε Pip/tazo 4.5g q6h (σύνολο 4 δόσεις, μία δόση πριν από την ERCP). 2 μέρες μετά την ERCP, ο ασθενής είχε πυρετό 39 0 C και ήταν συγχυτικός
Ασθενής 1 (συν/α) BP=80/50, HR=110/min, RR, 28/min Υποστηρίχτηκε με υγρά και ινότροπα. Ελήφθησαν 2 καλλιέργειες και ετέθη σε αντιμικροβιακή αγωγή
Ποιά θεραπεία θα επιλέγατε? 1. Pip/tazo 2. Cefepime 3. Ciprofloxacin 4. Meropenem ± Gentamicin
Ασθενής 1 (συν/α) 2/2 καλλιέργειες αίματος ανέπτυξαν: P. aeruginosa
P. aeruginosa Ampicillin/sulbactam Pip/tazo Ceftazidime Cefepime Meropenem Aztreonam Gentamicin Amikacin Ciprofloxacin EUCAST Breakpoints R R R R R R R R
Ασθενής 1 (συν/α) Ceftolozane/tazobactam Ευαίσθητο (MIC=2 μg/ml) Από 62 στελέχη PA ανθεκτικά στις καρβαπενέμες τα 23 ήταν ευαίσθητα στο συνδυασμό Ceftolozane/tazobactam
Ceftolozane/tazobactam Τάξη Αντιψευδομοναδική κεφαλοσπορίνη + αναστολέας β- λακταμάσης Σταθερή αναλογία 2:1 Μηχανισμός δράσης Ταχέως βακτηριοκτόνος Αναστέλλει τη σύνθεση κυτταρικού τοιχώματος Ενεργός έναντι της P. aeruginosa με ανεπάρκειες ή μεταλλάξεις πορίνης Αναστέλλει τις β- λακταμάσες, διευρύνει την κάλυψη έναντι των περισσότερων Εντεροβακτηριακών που παράγουν ESBL
Μηχανισμός Δράσης Κεφτολοζάνης Η κεφτολοζάνη είναι ένας ισχυρός αναστολέας PBP και παρουσιάζει μεγαλύτερη συγγένεια σε σχέση με την κεφταζιδίμη με όλες τις PBP (1b, 1c και 3) της Pseudomonas aeruginosa που είναι απαραίτητες για τη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος, την κυτταρική αντιγραφή και τη βιωσιμότητα. PBP IC 50 (mg/l) ± SD Κεφτολοζάνη Κεφταζιδίμη Ιμιπενέμη 1b 0,07 ± 0,01 0,12 ± 0,03 0,13 ± 0,01 1c: 0,64 ± 0,17 >2 0,08 ± 0,01 2 1,36 ± 0,56 >2 0,08 ± 0,01 3 0,02 ± 0,007 0,04 ± 0,01 0,12 ± 0,2 4 0,29 ± 0,05 1,23 ± 0,49 0,02 ± 0,01 5/6 >2 >2 0,2 ± 0,09 MIC (mg/l) για το στέλεχος PAO1 0,5 1 1 IC 50 : ανασταλτική συγκέντρωση 50%, MIC: ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση, PBP: πενικιλλινοδεσμευτική πρωτεΐνη, SD: τυπική απόκλιση. Moya et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54:3933-7.
What Makes Ceftolozane/Tazobactam Different? Activity vs. Pseudomonas aeruginosa Ceftolozane Stable against common P. aeruginosa resistance mechanisms, including loss of outer membrane porin (OprD), chromosomal AmpC, and up-regulation of efflux pumps (MexXY, MexAB) 1 Isolates resistant to other cephalosporins may be susceptible, although cross-resistance may occur 2 Resistance Mechanisms Ceftolozane Ceftazidime Cefepime Piperacillin/tazobactam Imipenem Meropenem Activity greatly decreased >> Outer Membrane Porin Loss OprD Retains activity β-lactamase Enzyme AmpC Efflux Pump MexXY Efflux Pump MexAB Table adapted from Castanheira M, et al. 2014 1. Castanheira M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58:6844-6850. 2. ZERBAXA [prescribing 2 information]. Cubist Pharmaceuticals; Lexington, MA; 2014.
In vitro Ευαισθησίες Ceftolozane/tazobactam σε Στελέχη E. coli Μικροορ/σμός MIC50 MIC90 % Ευαίσθητο ESBL + E. coli (Νο=715) 0.5 4 95% CTXM E. coli (Νο=220) <0.25 0.5 100%
In vitro Ευαισθησίες Ceftolozane/tazobactam σε Στελέχη K. pneumoniae Μικροργ/μος MIC50 MIC90 % Ευαίσθητων ESBL + K. pneumoniae (No=493) 2 >32 78.7% ESBL + K. pneumoniae (No=132) 4 >32 57.6%
In vitro Ευαισθησίες Ceftolozane/tazobactam σε Στελέχη P. aeruginosa Μικροοργ/μος MIC50 MIC90 % Ευαίσθητο Ceftazidime Non-susceptible 1 4 94.5% Meropenem Non-susceptible 1 4 96.5% Από 62 στελέχη PA ανθεκτικά στις καρβαπενέμες τα 23 ήταν ευαίσθητα στο Συνδυασμό Ceftolozane/tazobactam
In vitro Δραστικότητα CTOL/TAZ Ανώτερη αντιψευδομοναδική δράση σε σύγκριση με την ceftazidime Καλύπτει στελέχη E. coli, Klebsiella pneumoniae, και άλλα Enterobacteriaceae που παράγουν ESBL Καλύπτει στελέχη που παράγουν AmpC Δεν έχει δράση έναντι στελεχών που παράγουν KPC ή MBLs Δεν καλύπτει επαρκώς τα αναερόβια (B. fragilis) Δεν έχει δράση έναντι των εντεροκόκκων
ASPECT-cIAI Γενική Θεώρηση και Κύριος Αντικειμενικός Σκοπός Συγκεντρωτική ανάλυση 2 τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων, διπλά τυφλών, πολυκεντρικών δοκιμών Φάσης 3 σε ενηλίκους ασθενείς με ciai Κύριος αντικειμενικός σκοπός Η κατάδειξη της μη κατωτερότητας του συνδυασμού κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης και μετρονιδαζόλης έναντι της μεροπενέμης με βάση τη διαφορά στα ποσοστά κλινικής ίασης κατά την επίσκεψη TOC (26-30 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας) στον πληθυσμό MITT (FDA) ή τον πληθυσμό CE (EMA) CXA-cIAI-10-08 N = 494 (προγραμματισμένο δείγμα) CXA-cIAI-10-09 N = 494 (προγραμματισμένο δείγμα) Συνολικά 988 ασθενείς με ciai Τυχαιοποίηση (1:1) Διάρκεια της θεραπείας: 4-14 ημέρες ενδοφλέβιου φαρμάκου της μελέτης (χωρίς αλλαγή σε από του στόματος θεραπεία) Κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη 1,5 g IV q8h + μετρονιδαζόλη 500 mg IV q8h Μεροπενέμη 1 g IV q8h Solomkin et al. Clin Infect Dis. 2015;60(10):1462-71.
ASPECT-cIAI Κύρια και Βασικές Δευτερεύουσες Αναλύσεις Ποσοστά κλινικής ίασης κατά την επίσκεψη TOC Κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη + μετρονιδαζόλη n/n (%) Μεροπενέμη n/n (%) Εκατοστιαία διαφορά (99% CI) Ο συνδυασμός NI κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης FDA 95% CI και μετρονιδαζόλης ήταν μη κατώτερος της μεροπενέμης στο κύριο και τα δευτερεύοντα τελικά σημεία τόσο για τον FDA όσο και για τον EMA, ικανοποιώντας το προκαθορισμένο όριο μη κατωτερότητας Πληθυσμός MITT Πληθυσμός ME 323/389 (83,0) 364/417 (87,3) -4,2 (-8,9 έως 0,5) 259/275 (94,2) 304/321 (94,7) -1,0 (-4,5 έως 2,6) -10-5 0 5 10 15 Κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη μεροπενέμη (διαφορά [%]) Πληθυσμός CE Πληθυσμός ITT NI EMA 99% CI Κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη + μετρονιδαζόλη n/n (%) Μεροπενέμη n/n (%) Εκατοστιαία διαφορά (99% CI) 353/375 (94,1) 375/399 (94,0) 0,0 (-4,2 έως 4,3) 399/476 (83,8) 424/494 (85,8) -2,2 (-8,0 έως 3,4) -12,5-10 -5 0 5 10 15 Κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη μεροπενέμη (διαφορά [%]) Solomkin et al. Clin Infect Dis. 2015;60(10):1462-71.
Κλινική ίαση (%) ASPECT-cIAI Κλινική Ανταπόκριση σε Ασθενείς με Εντεροβακτηριοειδή που Παράγουν ESBL (πληθυσμός ME κατά την επίσκεψη TOC) 100 100 100 100 100 100 100 88,5 90 Ο συνδυασμός κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης και μετρονιδαζόλης ήταν αποτελεσματικός 80 στη θεραπεία ασθενών με ciai που 77,8 προκαλείται από 72,7 75 στελέχη που παράγουν ESBL, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που φέρουν ESBL τύπου CTX-M-14 και CTX-M-15 60 40 20 0 22/22 23/26 12/12 8/11 14/14 18/20 9/9 7/9 6/6 3/4 Εντεροβακτήρια ESBL+ Εντεροβακτήρια CTX- M-14/15 E. coli ESBL+ E. coli CTX-M-14/15 K. pneumoniae ESBL+ K. pneumoniae CTX- M-14/15 4/4 0 Κεφτολοζάνη/ταζοβακτάμη+μετρονιδαζόλη Μεροπενέμη ciai: επιπλεγμένη ενδοκοιλιακή λοίμωξη, E. coli: Escherichia coli, ESBL: β-λακταμάση εκτεταμένου φάσματος, K. pneumoniae: Klebsiella pneumoniae, ME: μικροβιολογικά αξιολογήσιμοι ασθενείς, TOC: έλεγχος ίασης. Solomkin et al. Clin Infect Dis. 2015;60(10):1462-71.
ASPECT-cUTI Αντικειμενικοί Σκοποί Κύριος FDA: Κατάδειξη της μη κατωτερότητας (NI) του συνδυασμού κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης έναντι της λεβοφλοξασίνης με βάση τη διαφορά στα σύνθετα ποσοστά μικροβιολογικής εκρίζωσης και κλινικής ίασης στον πληθυσμό mmitt κατά την επίσκεψη TOC (7 ημέρες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας) (όριο NI 10%, 95% CI) 1 EMA: Κατάδειξη της NI του συνδυασμού κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης έναντι της λεβοφλοξασίνης με βάση τη διαφορά στα ποσοστά μικροβιολογικής εκρίζωσης στον πληθυσμό ME κατά την επίσκεψη TOC (όριο NI 10%, 99% CI) Δευτερεύοντες 1 Κλινικές και μικροβιολογικές ανταποκρίσεις κατά την επίσκεψη EOT, την επίσκεψη TOC και τις τελευταίες επισκέψεις παρακολούθησης (πληθυσμοί mmitt και ME) Ασφάλεια του συνδυασμού κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης στη cuti CXA-cUTI-10-04 N = 558 CXA-cUTI-10-05 N = 525 1083 ασθενείς με cuti Τυχαιοποίηση (1:1) Διάρκεια της θεραπείας: 7 ημέρες ενδοφλέβιου φαρμάκου της μελέτης (χωρίς αλλαγή σε από του στόματος θεραπεία) Κεφτολοζάνη/ ταζομπακτάμη 1,5 g IV q8h Λεβοφλοξασίνη 750 mg IV ημερησίως 1. Wagenlehner F, et al. Lancet. 2015;385(9981);1949-56.
Όριο ΝΙ ASPECT-cUTI Κύρια και Βασικές Δευτερεύουσες Αναλύσεις Κύρια Τελικά Σημεία FDA: Σύνθετη ίαση στον πληθυσμό mmitt Πληθυσμός mmitt Πληθυσμός ME 95% CI Κεφτολοζάνη/ ταζομπακτάμη n/n (%) Λεβοφλοξασίνη n/n (%) Εκατοστιαία διαφορά (95% CI) Εκατοστιαία διαφορά (99% CI) 306/398 (76,9) 275/402 (68,4) 8,5 (2,3 έως 14,6) 8,5 (0,4 έως 16,5) Ο συνδυασμός κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης ήταν μη κατώτερος της λεβοφλοξασίνης για το κύριο και τα βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία τόσο κατά τον FDA όσο και κατά τον EMA. EMA: Μικροβιολογική -10-5 0 5 10 15 20 εκρίζωση στον πληθυσμό ME 99% CI 284/341 (83,3) 266/353 (75,4) 8,0 (2,0 έως 14,0) 8,0 (0,01 έως 15,8) n/n (%) n/n (%) (99% CI) Πληθυσμός ME Πληθυσμός mmitt 288/340 (84,7) 266/353 (75,4) 9,4 (1,5 έως 17,1) 313/398 (78,6) 281/402 (69,9) 8,7 (0,77 έως 16,6) -10-5 0 5 10 15 Κεφτολοζάνη/ταζομπακτάμη λεβοφλοξασίνη (διαφορά [%]) 20 CI: διάστημα εμπιστοσύνης. Ο συνδυασμός κεφτολοζάνης/ταζομπακτάμης χαρακτηριζόταν μη κατώτερος της λεβοφλοξασίνης εάν το κάτω όριο του αμφίπλευρου διαστήματος εμπιστοσύνης 95% (για τη σύνθετη ίαση, ανάλυση του FDA) ή του διαστήματος εμπιστοσύνης 99% (για τη μικροβιολογική εκρίζωση, ανάλυση του EMA) ήταν μεγαλύτερο από -10%. Wagenlehner F, et al. Lancet. 2015;385(9981);1949-56.
Statistically Powered NI trials for New Gram Negative Agents Provide Important Data Drug Comparator Site Primary Endpoint Results Other Key Findings Ceftolozane 1 g- Tazobactam 500 mg q 8h Levofloxacin 750 mg IV QD Meropenem 1 g q 8h cutis ciai NI and superior to Levo NI to meropenem - 26% Levo R at baseline - Levo inadequate for Levo R isolates - Decreased CTOL/TAZO efficacy in patients with CI-cr 30-50 ml/min
Ceftolozane/tazobactam Ταχέως μικροβιοκτόνο αντιβιοτικό με την ισχυρότερη αντιψευδομοναδική δραστικότητα Η tazobactam επεκτείνει το φάσμα και στα μικρόβια με ESBLs (CΤΧ-Μ) Xωρίς ιδιαίτερα θέματα τοξικότητας Τρέχουσες ενδείξεις cutis και ciais (1,5 g X3) Μελέτη σε εξέλιξη για νοσοκομειακή πνευμονία VAP Δοσολογία 3g X 3 για επίτευξη επιπέδων που θα επιτυγχάνουν θανάτωση του 90% των παθογόνων με MIC <8mg/L Mε ορθολογική χρήση μπορεί να συμβάλει στην προσπάθεια για μείωση της κατανάλωσης καρβαπενεμών
Ενδείξεις Χορήγησης Ceftolozane/tazobactam Εμπειρική θεραπεία Επιπλεγμένες κοιλιακές λοιμώξεις ή ουρολοιμώξεις σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για λοίμωξη από στελέχη που παράγουν ESBL Ειδική θεραπεία (carbapenem sparing regimens) Επιπλεγμένες κοιλιακές λοιμώξεις από εντεροβακτηριακά που παράγουν ESBL Επιπλεγμένες ουρολοιμώξεις από εντεροβακτηριακά που παράγουν ESBL Λοιμώξεις από Ψευδομονάδα αθνεκτική στα υπόλοιπα αντιβιοτικά
Ασθενής 2 Ασθενής 30 ετών με ΟΜΛ μετά τη θεραπεία εφόδου εμφανίζεται πυρετός 39 0 C. RR: 30/min, HR: 110/min, BP: 90/60 mmhg. Η ασθενής ήταν αποικισμένη με CP-Kp Γενική αίματος (<100 PMNs/μl). Ελήφθησαν καλλιέργειες αίματος και ετέθη σε αντιμικροβιακή αγωγή
Ποιά θεραπεία προτείνετε? 1 Colistin 2 Gentamicin 3 Meropenem 4 Meropenem + Gentamicin 5 Meropenem + Colistin
50-60% των αιματολογικών ασθενών με λοίμωξη από στελέχη που παράγουν ESBL λαμβάνουν μη δραστική εμπειρική θεραπεία (Gudio JAC 2010, Ortega JAC 2009, Tumbarello AAC 2006) Σε 50 αιματολογικούς ασθενείς, με βακτηριαιμία από CP-Kp, 17 (34%) έλαβαν μη δραστική εμπειρική αντιμικροβιακή αγωγή (Tofas P IJAA 2016)
Kaplan-Meier survival estimates among patients with BSI caused by carbapenem resistant (CR) and carbapenem susceptible (CS) Klebsiella pneumoniae (KP) Trecarichi EM Am J Hematol 2016;91:1076
ECIL Guidelines for Empirical Treatment of Febrile Neutropenia De-escalation strategy De-escalation should be applied for patients With complicated presentations With individual risk factors for resistant pathogens In centers where resistant pathogens are regularly seen at the onset of febrile neutropenia
Avibactam Νέος μη β-λακταμικός αναστολέας, χωρίς ενδογενή αντιμικροβιακή δράση Έχει δράση έναντι κλάσης A και C κατά Ambler β-λακταμάσες (ESBL,AmpC, KPC) και κάποιες κλάσης D (OXA-48) Δεν είναι δραστική έναντι κλάσης Β MBLs.
β-lactamase inhibitors combinations Ceftazidime/Avibactam (Avycaz, Zavicefta) Aztreonam/Avibactam Imipenem/Relebactam (MK-7655) Meropenem/vaborbactam (Carbavance)
Επίδραση του Συνδυασμού Ceftazidime/Avibactam στην MIC της Ceftazidime σε Στελέχη K. pneumoniae Β-λακταμάση Ceftazidime MIC Ceftazidime/Avi bactam MIC CTXM-15 >128 1 >128 Χ Ελάττωση SHV-5 64 0.5 128 KPC >128 1 >128 VIM 256 256 1 AmpC 256 0.5 512
Phase III Studies of Ceftazidime/Avibactam (CAZAVI) Infection Treatment regimen Multicenter, randomized, double-blind phase III (1066 pts were randomized) cutis ciais CAZ/AVB 500/125mg q 8h vs MP 1g q 8 h CAZ/AVB + MDZ 2/0.5 +0.5g q 8 h vs MP 1g q 8 h Primary end-point: Clinical cure at 28 to 35 days after randomization. CAZAVI met the objectives of non-inferiority compared to meropenem Actavis Announces FDA Acceptance of the NDA Filing for CAZAVI
Patients with a clinical cure and favourable microbiological response at test-of-cure visit (mmitt population)
Per-pathogen response at test-of-cure visit (mmitt population)
Per-pathogen response at test-of-cure visit (mmitt population)
Ceftazidime-avibactam Against CRE 37 patients with CRE infections Clinical failure 40% 30-day mortality 24% Microbiologic failure 27% Recurrence within 90d 24% Emergence of Resistance 8% Shields CID Ahead of print Sept 2016
Outcomes of patients with carbapenem-resistant infections treated with compassionate-use CAZ-AVI. Elizabeth Temkin et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2017;61:e01964-16
Clinical Success by Treatment Regimen Primary bacteremia (OR=4.50, 95% CI: 1.53 13.21) Receipt of C-A (OR=8.64, 95% CI: 1.61 43.39) l Shields RK AAC May 2017
31 pts (8 in ceftazidime-avibactam group and 23 in the comparator group No significant differences in crude mortality were found between study and comparator groups (p = 0.19). In contrast, patients in study group had higher clinical cure rates than the comparator group within 14 days of initiating treatment (85.7% vs. 34.8%, respectively, p = 0.031).
Προσαρμογή της Δόσης σε Νεφρική Ανεπάρκεια CrCL (ml/min) Ceftolozane/tazobactab Ceftazidime/avibactam >50 1000 mg/500mg q 8 h 2000 mg/500 mg 30-50 500 mg/250 mg q 8 h 1000 mg/250 mg q 8 h 15-30 250 mg/125 mg q 8 h 750 mg/190 mg q 12 h ESRD 500 mg/250 mg q 24 h 750 mg/190 mg q 24 h
Zavicefta EMA Summary of Opinion Complicated IAIs Complicated UTIs, pyelonephritis HAP/VAP It is recommended that Zavicefta be prescribed to treat infections due to aerobic gram-negative organisms with limited treatment options only after consultation with a physician with appropriate experience in the management of ID
Ποιοί Ασθενείς πρέπει να θεραπεύονται με Ceftazidime-avibactam στα Νοσοκομεία μας Ειδική θεραπεία Gram-αρνητικά που παράγουν KPC ή OXA-48) Εμπειρική θεραπεία σε ασθενείς υψηλού κινδύνου (ασθενής ΜΕΘ, αιματολογικοί ασθενείς, σηπτική καταπληξία) με προηγούμενη λοίμωξη ή αποικισμό από εντεροβακτηριακό που παράγει KPC ή OXA-48.
Συμπεράσματα Από τα προαναφερθέντα αντιμικροβιακά φάρμακα κανένα δεν έχει δράση έναντι όλων των πολυανθεκτικλων Gram-αρνητικών Κανένα νέο φάρμακο δεν φαίνεται να έχει αξιόπιστη δράση έναντι πολυανθεκτικού A. baumanii
Η Κεφταρολίνη Ως Κεφταρολίνη fosamil: Προφάρμακο Μεγάλη συνδετική ικανότητα και συγγένεια με: I) την PBP-2a πενικιλλινάση ώστε να είναι βακτηριοκτόνος έναντι των Ανθεκτικών στη Μεθικιλλίνη Χρυσιζόντων Σταφυλοκόκκων (MRSA) II) τις PBP-2b και PBP-2x, δηλαδή τις τροποποιημένες PBP που δημιουργούν αντοχή του Πνευμονιοκόκκου στις β-λακτάμες Scott LJ et al. Drugs; November 2016, 76 (17): 1659 1674
Κλινική αποτελεσματικότητα έναντι συγκεκριμένων παθογόνων Πνευμονία από την κοινότητα* Gram-positive Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus (μόνο στελέχη ευαίσθητα στη μεθικιλίνη) Gram-negative (non-esbl producers) Escherichia coli Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Klebsiella pneumoniae Zinforo SmPC, Jul 2017 * Δεν εντάχθηκαν στις μελέτες περιστατικά πνευμονίας από την κοινότητα οφειλόμενα σε MRSA. Τα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα δεν τεκμηριώνουν αποτελεσματικότητα έναντι των μη ευαίσθητων στην πενικιλλίνη στελεχών του S. pneumoniae.
Κλινική αποτελεσματικότητα έναντι συγκεκριμένων παθογόνων Επιπλεγμένες λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων Gram-positive S. aureus (including MRSA) S. pyogenes S. agalactiae S. anginosus group (includes S. anginosus, S. intermedius and S. constellatus) S. dysgalactiae Gram-negative (non-esbl producers) E. coli K. pneumoniae K. oxytoca Morganella morganii Η Κεφταρολίνη δεν είναι δραστική έναντι ESBL-producers και Pseudomonas aeruginosa Zinforo SmPC, Jul 2017
Κλινική αποτελεσματικότητα της κεφταρολίνης: Άτυπα και Αναερόβια Δεν έχει τεκμηριωθεί κλινική αποτελεσματικότητα έναντι των ακόλουθων παθογόνων, μολονότι in vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι θα ήταν ευαίσθητα στην κεφταρολίνη απουσία μηχανισμών επίκτητης αντοχής: Fusobacterium spp. Peptostreptococcus spp. In vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι τα ακόλουθα είδη δεν είναι ευαίσθητα στην κεφταρολίνη Chlamydia spp. Legionella spp. Mycoplasma spp. ESBL-producing Enterobacteriaceae Acinetobacter spp. P. aeruginosa Zinforo SmPC, Jul 2017
Μελέτες CANVAS 1 & 2: Σκοπός & εκβάσεις Σκοπός Συγκριτικές μελέτες της Κεφταρολίνης έναντι του συνδυασμού βανκομυκίνη+ αζτρεονάμη σε ασθενείς με csstis Πρωταρχικό Τελικό Σημείο: ποσοστό κλινικής ίασης στους CE και MITT πληθυσμούς (ΤΟC) Δευτερεύουσες αναλύσεις Ασφάλεια Post-hoc, αναδρομική: κλινική ανταπόκριση την ημέρα 3 (US FDA guidance) Corey GR et al. Clin Infect Dis. 2010;51:641 50 TOC, test of cure
CANVAS 1 & 2: Κριτήρια ένταξης Χρήζει χειρ. Παρέμβασης Λοίμωξη τραύματος Απόστημα Κυτταρίτιδα Απόστημα ή Κυτταρίτιδα κάτω άκρου σε ασθενείς με ΣΔ ή ΠΑΑ Συνοδό νοσηλεία και 3 συστηματικά σημεία/ συμπτώματα : πυρετός ή υποθερμία, ερύθημα, αίσθημα θερμότητας, πόνος, πυώδες έκκριμα, κλυδασμός, λευκοκυττάρωση Corey GR et al. Clin Infect Dis. 2010;51:641 50
Μελέτες CANVAS: Τύποι λοιμώξεων που αντιμετωπίστηκαν Corey GR et al, Clin Infect Dis 2010
Μελέτες FOCUS 1 & 2: σχεδιασμός μελετών Πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, συγκριτικές μελέτες φάσης III στις οποίες εντάχθηκαν 1.240 ασθενείς Πολυεθνικές: Αφρική, Ασία, Ανατολική Ευρώπη, Δυτική Ευρώπη, Λατινική Αμερική και ΗΠΑ Κατηγορία κινδύνου III και IV βάσει του δείκτη PORT Τυχαιοποίηση σε αναλογία 1:1 Ασθενείς ηλικίας 18 ετών με CAP οι οποίοι υπαγόταν στη κατηγορία κινδύνου III/IV βάσει του δείκτη PORT και χρειαζόταν νοσηλεία Ceftaroline 600 mg IV κάθε 12 ώρες (400 mg κάθε 12 ώρες για μέτρια νεφρική δυσλειτουργία) (5 7 ημέρες θεραπείας) Κεφτριαξόνη 1 g IV κάθε 24 ώρες Τέλος θεραπείας (ΕΟΤ) Σχεδιασμός μη κατωτερότητας 10% TOC (έλεγχος θεραπείας) 8-15 ημέρες μετά το EOT LFU (όψιμη παρακολούθηση) 21-35 ημέρες μετά το EOT Όλοι οι ασθενείς στη μελέτη FOCUS 1 έλαβαν 2 δόσεις (ανά 24 ώρες) συμπληρωματικής κλαριθρομυκίνης (500 mg κάθε 12 ώρες) ξεκινώντας από την πρώτη δόση του φαρμάκου της μελέτης File TM, Low DE, Eckburg PB et al. Clin Infect Dis. 2010;51:1395 1405.
File TM et al. Clinical Infectious Diseases 2010; 51 (12): 1395-1405 Μελέτες FOCUS 1 & 2: Κύρια κριτήρια εισαγωγής (1) Ακτινολογικά επιβεβαιωμένη πνευμονία (μία ή περισσότερες νέες ή εξελισσόμενες διηθήσεις συμβατές με βακτηριακή πνευμονία) ΚΑΙ Οξεία νόσος (διάρκειας 7 ημέρες) με τουλάχιστον τρία από τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: Νεοεμφανιζόμενος ή αυξημένος βήχας Πυώδη πτύελα ή αλλαγή της σύστασης των πτυέλων Ακροαστικά ευρήματα συμβατά με πνευμονία Δύσπνοια, ταχύπνοια ή υποξαιμία (κορεσμός Ο 2 < 90% σε αέρα δωματίου ή po 2 <60 mm Hg) Πυρετός (> 38ºC από το στόμα, > 38,5ºC από το ορθό ή από το αυτί) ή υποθερμία (< 35ºC) WBC > 10.000 κύτταρα/mm 3 ή < 4.500 κύτταρα/mm 3 > 15% ραβδοπύρηνα ανεξαρτήτως του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων
File TM et al. Clinical Infectious Diseases 2010; 51 (12): 1395-1405 Μελέτες FOCUS 1 & 2: Κύρια κριτήρια εισαγωγής (2) ΚΑΙ Τιμή δείκτη PORT > 70 και < 130 (δηλ., κατηγορία κινδύνου ΙΙΙ ή IV βάσει του δείκτη PORT) Ανάγκη για αρχική νοσηλεία ή θεραπεία σε τμήμα επειγόντων περιστατικών ή σε περιβάλλον επείγουσας αντιμετώπισης Ανάγκη για IV αντιμικροβιακή θεραπεία
Ασθενείς (%) Ασθενείς (%) Κεφταρολίνη: Εγκριτικές δοκιμές Φάσης III CANVAS Βασικά σημεία Αποδεδειγμένη κλινική αποτελεσματικότητα στις csstis, συμπ. ασθενών με συννοσηρότητες 1 3 Γρήγορη κλινική ανταπόκριση την ημέρα 3 4 Προφίλ ανοχής παρόμοιο με αυτό των άλλων κεφαλοσπορινών 5 100 80 60 Ποσοστά κλινικής ίασης για τον Κλινικά αξιολογήσιμο πληθυσμό 1 91,6 92,7 FOCUS Βασικά Σημεία Αποδεδειγμένη κλινική αποτελεσματικότητα στην CAP, συμπ. ασθενών με συννοσηρότητες 6,7 Ποσοστά κλινικής ίασης συμβατά με τα υπεύθυνα παθογόνα 6,7Α Ανώτερη αποτελεσματικότητα έναντι κεφτριαξόνης 2 g στην μελέτη Asia CAP 8 Προφίλ ανοχής παρόμοιο με αυτό των άλλων κεφαλοσπορινών 6,8 100 80 60 Ποσοστά κλινικής ίασης για τον Κλινικά αξιολογήσιμο πληθυσμό 7 84,3 77,7 40 20 0 Κεφταρολίνη (600 mg q12h) N=610 Βανκομυκίνη (1 g q12h) + Αζτρεονάμη (1 g q12h) N=592 1. Corey 65 Ceftaroline GR, et al. Clin Infect Advisory Dis 2010;51:641 50; Board 2. Corey GR, et al. J Antimicrob Chemother 2010;65(suppl 4):iv41 51; 3. Wilcox MH, et al. J Antimicrob Chemother 2010;65(suppl 4):iv53 65; 4. Friedland HD, et al. Antimicrob Agents Chemother 2012;56:2231 6; 5. Corrado ML. J Antimicrob Chemother 2010;65(suppl 4):iv67 71; 6. File T, et al. Clin Infect Dis 2010;51:1395 405; 7. Shorr AF, et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2013;75:298 303; 8. Zhong NS, et al. Lancet Infect Dis 2015;15:161 71 40 20 0 Κεφταρολίνη (600 mg q12h) N=459 Κεφτριαξόνη (1g q24h) N=449
Ποσοστό ασθενών (%) Ποσοστό κλινικής ίασης ανά παθογόνο 100 Ποσοστό κλινικής ίασης ανά παθογόνο 94,1 93,3 93,3 90 80 70 60 85,5 68,6 72 60 85 83,3 83,3 76,9 69,2 50 40 30 20 10 0 Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus MSSA Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Klebsiella pneumoniae Escherichia coli Κεφταρολίνη Zinforo Ceftriaxone Κεφτριαξόνη File TM et al. Clin Infect Dis. 2010;51:1395 1405.
201 διαβητικοί ασθενείς, μέσης ηλικίας 61,7 ετών, και μέσου ΒΜΙ 33,2 40% είχαν περιφερική αγγειοπάθεια, 80% είχαν προηγηθείσα λήψη αντιβιοτικών 65% λήψη ως μονοθεραπεία Μέση διάρκεια 6,1 ημέρες Σε 49% των περιπτώσεων που απομονώθηκε μικρόβιο ήταν MRSA, σε 25% ΜSSA Lipsky BA et al, Diabetes Metab Res Rev 2015
Κλινική επιτυχία Συνολικά σε 81,1% των ασθενών 85,8% έναντι 74,1% σε άτομα χωρίς και με περιφερική αγγειοπάθεια 88,9% σε παχύσαρκους ασθενείς 80% σε πρώτη γραμμή και 81,4% ως δεύτερη γραμμή 79,2% σε μονοθεραπεία και 84,5% σε συνδυαστική θεραπεία Lipsky BA et al, Diabetes Metab Res Rev 2015
% of patients CAPTURE registry CAP στην Μονάδα Εντατικής Θεραπείας (ICU-ΜΕΘ): Κλινική Αποτελεσματικότητα* 100 ICU General medical ward 75 50 25 0 All patients MRSA MSSA S. pneumoniae Ceftaroline monotherapy Ceftaroline first-line Ceftaroline second-line Concurrent therapy Maggiore C, et al. Ther Clin Risk Manag 2015;11:557 63 Η κλινική επιτυχία ήταν χαμηλότερη στη ΜΕΘ από τα ιατρικούς θαλάμους, αλλά αυτό μπορεί να σχετίζεται με τους ασθενείς με μεγαλύτερη σοβαρότητα της νόσου Η Κεφταρολίνη παρουσίασε κλινική αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με συννοσηρότητες και εκείνους που είχαν ιστορικό πρόσφατης λήψης αντιβιοτικών *Δεν εντάχθηκαν στις μελέτες περιστατικά πνευμονίας από την κοινότητα οφειλόμενα σε MRSA δεδομένου ότι ο συγκριτικός παράγοντας στις μελέτες φάσης ΙΙΙ ήταν η κεφτριαξόνη, η οποία δεν είναι δραστική έναντι του MRSA. H Κεφταρολίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία σε ενήλικες και παιδιά ηλικίας από 2 μηνών επιπλεγμένων λοιμώξεων του δέρματος και των μαλακών μορίων (csstis) και της Πνευμονίας από την κοινότητα (CAP). Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες οδηγίες για την ορθή χρήση των αντιμικροβιακών παραγόντων.
Μελέτη φάσης ΙΙΙ, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη 111 κέντρα, 28 χώρες Ασθενείς με cssti και συνοδό συστηματική φλεγμονή ή υποκείμενα νοσήματα Tυχαιοποίηση 2:1 σε Κεφταρολίνη 600mg/8ωρο και placebo ή Βανκομυκίνη 15mg/kg/12ωρο + Αζτρεονάμη 1g/8ωρο
Μελέτη COVERS: Δεδομένα σε σχέση με αποτελεσματικότητα της θεραπείας Dryden M et al, J Antimicrob Chemother 2016
Συμπεράσματα Η Ceftaroline αποτελεί μια αξιόπιστη και ασφαλή επιλογή στην αντιμετώπιση ασθενών με cssti Μικροβιολογικά καλύπτει τα συνήθη παθογόνα αυτών των λοιμώξεων, περιλαμβανομένου του MRSA Χορηγούμενη ως μονοθεραπεία σε δόση 600mg/12ωρο είχε υψηλή αποτελεσματικότητα, συγκρίσιμη με του συνδυασμού βανκομυκίνης - αζτρεονάμης Ήταν ασφαλής, με χαρακτηριστικά ασφάλειας κεφαλοσπορίνης, ακόμη και σε περιπτώσεις που χορηγήθηκε σε δοσολογία μεγαλύτερη από την εγκεκριμένη για τις συνήθεις περιπτώσεις Ασφαλής επιλογή για CAP μετρίας βαρύτητος Corey GR et al. Clin Infect Dis 2010, Friedland HD et al. Antimicrob Agents Chemother 2012
Ceftaroline fosamil Eνδείξεις χρήσης ABSSSIs, CAP (όχι από MRSA, όχι υψηλού κινδύνου) Δοσολογία 600mg X2 IV Χρήση εκτός ενδείξεων Προσθήκη σε Ενδοκαρδίτιδα μετά αποτυχία vancomycin ή daptomycin (η δοσολογία 600mgX3 είχε επιτυχία) CAP με παράγοντες κινδύνου για MRSA vs Ceftriaxone + Vancomycin Άλλη μορφή Συνδυασμός με Avibactam για ενίσχυση του Gram(-) φάσματος Shirley D-A T et al, Infect Dis Ther 2013