Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων"

Μαγδαληνή Βιλαέτης
6 χρόνια πριν
Προβολές:

ΕΙΣΗΓΗΤΕΣ: Χαράλαμπος Α Γώγος Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστημίου

1 Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων ΕΤΗΣΙΟ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΤΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Μάθημα 3 ο 16 Δεκεμβρίου 2008 ΕΙΣΗΓΗΤΕΣ: Χαράλαμπος Α Γώγος Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστημίου Πατρών Με την ευγενική χορηγία των εταιρειών Διοργάνωση: Focus on Health

3 Β λακτάμες Κεφαλοσπορίνες / αζτρεονάμη / καρβαπενέμες Χαράλαμπος Α Γώγος Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστημίου Πατρών Β λακτάμες Αντιβιοτικά που μοιράζονται τον κοινό β λακταμικό δακτύλιο: 3 άτομα C και 1 άτομο Ν Ταπλέονενχρήσειαντιμικροβιακά Μεγάλο πρόβλημα αντοχής Απώλεια πορίνης Efflux Τροποποίηση στόχου Β λακταμάσες ESBLs AmpC type Carbapenemases Δομή β- λακταμικών

spots in the cell wall and eventual death Beta-lactams are naturally produced by microorganisms Β λακτάμες: τρόπος δράσης

4 Β-λακτάμες Bacteria synthesize new cell wall using a system of enzymes The last step in cell wall synthesis is formation of peptide cross-links between the peptidoglycan chains Beta-lactam antibiotics interfere with this step, causing weak spots in the cell wall and eventual death Beta-lactams are naturally produced by microorganisms Β λακτάμες: τρόπος δράσης ΜΔ: αναστολή σύνθεσης του κυτταρικού τοιχώματος Συνδέονται με τις PBPs και αναστέλλουν τη σύνθεση της πεπτιδογλυκάνης Β-λακτάμες

cefixime 3 ης γενιάς αντιψευδομοναδικές= ceftazidime 4 ης γενιάς= cefepime 5 ης γενιάς= ceftobiprole Μονοβακτάμες / aztreonam

5 Β-λακτάμες Κεφαλοσπορίνες 1 ης γενιάς= cephalothin, cefazolin, cephalexin 2 ης γενιάς= cefuroxime, cefamandole Cephamycins; cefoxitin, cefotetan, cefmetazole 3 ης γενιάς ( ευρέος φάσματος cephalosporins)= ceftriaxone, cefotaxime, ceftizoxime, cefoperazone, cefpodoxime, cefixime 3 ης γενιάς αντιψευδομοναδικές= ceftazidime 4 ης γενιάς= cefepime 5 ης γενιάς= ceftobiprole Μονοβακτάμες / aztreonam Καρβαπενέμες / imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem Β-λακταμάσες Β-λακταμάσες / beta-lactamases Ένζυμα που διασπούν τον β-λακταμικό δακτύλιο

6 Γενετική Γονίδια σε χρωμόσωμα ή πλασμίδια Σχέση με γονίδια αντίστασης σε άλλα αντιβιοτικά Ποικίλως εκφραζόμενα Δράση στα αντιβιοτικά Συνδέεται με τα β-λακταμικά αντιβιοτικά Υδρόλυση Paterson, D. L. and R. A. Bonomo Extended-spectrum beta-lactamases: a clinical update. Clin. Microbiol Rev. 18: Δράση στην ευαισθησία στα αντιβιοτικά Αύξηση MIC αντοχή Επιπολασμός 5% Staphylococcus aureus παρήγαγαν betalactamases προ της penicillin, τώρα 90% 10% of Escherichia coli παρήγαγαν betalactamases προ ampicillin, τώρα 40% Paterson, D. L. and R. A. Bonomo Extended-spectrum beta-lactamases: a clinical update. Clin. Microbiol Rev. 18: αντιμετώπιση των β-λακταμασών Beta-lactamase- ανθεκτικά αντιβιοτικά Add side chains that shield the beta-lactam C=O group Gram positives; modify penicillin into nafcillin Gram negatives; modify ampicillin into ticarcillin, piperacillin Cephalosporins; 1st to 2nd to 3rd to 4th generation Συνδυασμός β-λακταμών με αναστολείς β- λακταμασών Chemicals which mimic the beta-lactam drug but bind irreversibly to the beta-lactamase enzyme Ampicillin/sulbactam, amoxicillin/clavulanate, ticarcillin/clavulanate, piperacillin/tazobactam

Αύξηση της χρήσης κεφαλοσπορινών Mετά το 1980.

μεταφέρουν αντίσταση σε 1 ης,2 ης και 3 ης γενιάς κεφαλοσπορίνες / aztreonam (οχι carbapenems) μέσω υδρόλυσης, και

7 Αύξηση της χρήσης κεφαλοσπορινών Mετά το Πρώτη ESBL 1983 Μεγάλη αύξηση στην συνέχεια (>200) > 1300 άρθρα στο pubmed Ορισμός / είδη ESBLs= β λακταμάσες που μεταφέρουν αντίσταση σε 1 ης,2 ης και 3 ης γενιάς κεφαλοσπορίνες / aztreonam (οχι carbapenems) μέσω υδρόλυσης, και αναστέλλονται από αναστολείς της β λακταμάσης (ΔΔ από Amp C β λακταμάσες) ΤΕΜ / SHV / OXA / CTX M / PER / VEB 1 κλπ επιπολασμός 3 35% στην Ευρώπη % σε ΜΕΘ Σπάνια αλλά υπαρκτή η παρουσία τους στην κοινότητα

8 Δράση των ΕSBLs Καταστρέφουν τα ευρέος φάσματος β- λακταμικά αντιβιοτικά Destroy the 2nd and 3rd generation cephalosporins, ticarcillin, piperacillin and aztreonam Remain susceptible to carbapenems and variable to inhibitor combinations and cefepime Μεταλλάξεις σε υπάρχοντα ένζυμα From TEM-1, ΤΕΜ-2 in E. coli and SHV-1 in Klebsiella 1-5 amino acid changes, mostly in the enzyme active site Αντοχή της Kl.pneumoniae στις κεφαλοσπορίνες 3ης γενεάς Αντοχή(%) εκτός ΜΕΘ ΜΕΘ έτη NNIS data, 2002 Δομή β- λακταμικών

9 Ηανακάλυψητωνκεφαλοσπορινών 1945 Guiseppe Brotzu στο πανεπιστήμιο του Cagliary, Σαρδηνία απομόνωσε ένα μύκητα Cephalosporium acremonium από τη θάλασσα γύρω από την έξοδο των αποχετεύσεων στις ακτές της Σαρδηνίας, με αντιμικροβιακή δράση. Μετά από καλλιέργεια του μύκητα, ο Florey και συν. (Oxford team) απομόνωσαν 3 ουσίες με αντιμικροβιακή δράση Cephalosporin P Cephalosporin N Cephalosporin C(ανθεκτική στις πενικιλλινάσες) Έναντι Gram (+) και Gram ( ) μικροβίων Δημοσίευσε την πρώτη εργασία στις κεφαλοσπορίνες το παρήχθησαν οι πρώτες κεφαλοσπορίνες cephalothin και cephaloridin Ταξινόμηση και φάσμα δράσης κεφαλοσπορινών 4 μείζονες κατηγορίες = Γενεές Με βάση Αντιμικροβιακή δράση Αντοχή στις β λακταμάσες 1 ης ης γενεάς κεφαλοσπορίνες κεφαλεξίνη, κεφαζολίνη Κυρίως έναντι gram (+) / λιγότερο έναντι gram ( )( Gram (+) Gram ( ) M.S. S. aureus E. coli P.S. S. pneumoniae K. pneumoniae Streptococci P. mirabilis

10 2 ης ης γενεάς κεφαλοσπορίνες κεφουροξίμη, κεφοξιτίνη Περιλαμβάνουν cephamycins και carbacephems Βελτίωση φάσματος έναντι gram ( )( Μερικές δρούν και έναντι αναεροβίων 2 ης ης γενεάς κεφαλοσπορίνες Gram (+) Gram ( ) M.S. S. aureus E. coli P.S. S. pneumoniae K. pneumoniae Streptococci P. mirabilis H. influenzae M. catarrhalis Neisseria sp. 2 ης ης γενεάς κεφαλοσπορίνες Οι cephamycins (cefoxitin) είναι οι μόνες δραστικές έναντι αναεροβίων Bacteroides fragilis Bacteroides spp

11 3 ης γενεάς κεφαλοσπορίνες κεφτριαξόνη, κεφταζιδίμη, κεφοταξίμη Βελτίωση φάσματος έναντι gram ( )( Ceftriaxone / cefotaxime καλύτερη δραστικότητα έναντι gram (+), μαζί με S. pneumoniae Επάγουν την παραγωγή ESBLs (extended spectrum beta lactamases lactamases) Φάσμα δράσης κεφλοσπορινών 3 ης γενεάς Gram ( ) αερόβια E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae (+ beta lactamase), N. meningitidis Citrobacter sp., Enterobacter sp., Acinetobacter sp. Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia Pseudomonas aeruginosa (ceftazidime) Παράγοντες κινδύνου για λοίμωξη από ESBL Αρτηριακός / κεντρικός φλεβικός καθετήρας / ξένα σώματα Αιμοδιάλυση Κοιλ χειρ επέμβαση Διάρκεια νοσηλείας, παραμονή σε ICU, οίκος ευγηρείας κλπ. Βαρύτης νόσου Έλκη κατακλίσεως Ουροκαθετήρας Υποστήριξη αναπνοής Κακή θρέψη Προηγηθείσα χρήση αντιβιοτικών Ειδικά κεφαλοσπορινών 3 ης γενιάς ceftazidime, λιγότερο aztreonam,, SXT, ή ciprofloxacin

12 Θεραπευτική προσέγγιση του προβλήματος των ESBLs Τα παράγοντα ESBL- στελέχη εμφανίζουν πολλαπλή αντοχή σε πολλά αντιβιοτικά Ευαίσθητα στην cefepime, και carbapemems in vitro Συνιστάται αποφυγή 3 ης γενιάς cephalosporins και χρήση carbapenem (1 η επιλογή) ή cefepime, piperacillin/tazobactam ή ticarcillin/clavulanate (2 n επιλογή) Time above the MIC προγνωστικός δείκτης ESBLs Ελεγχος ESBL Χρήση αντιβιοτικών Περιορισμός κεφαλοσπορινών!!! 4 ης ης γενεάς κεφαλοσπορίνες 4 ης γενεάς για δυο λόγους Αυξημένο φάσμα Gram (+): ως ceftriaxone gram ( ): ως ceftazidime, με Pseudomonas aeruginosa; Επίσης beta lactamase (+) Enterobacter sp. Σταθερότης έναντι β λακταμασών Δεν επάγουν ESBLs (;) Μόνο η cefepime

13 Η κεφιπίμη συνδέεται με αυξημένη θνητότητα συγκρινόμενη με άλλες β λακτάμες? 5 ης ης γενεάς κεφαλοσπορίνες Ceftobiprole (500 mg X 3) Gram ( ) / Ps. aeruginosa AmpC (+) / ESBL ( ) Gram (+) / MRSA / PRSP Εντερόκοκκοι / VRE csstis

14 MICs Δομή β- λακταμικών Μονοβακτάμες (Aztreonam) Μονοκυκλικό β λακταμικό(chromobacterium violaceum) Η Aztreonam δεσμεύει PBP 3 gram ( ) / οχι gram (+) / αναερόβια Ανθεκτική στην υδρόλυση

15 Μονοβακτάμες Αζτρεονάμη Έχει ελάχιστη ή καθόλου δράση στα gram+ και αναερόβια Δεν υδρολύονται από τις β λακταμάσες (αρχικός σχεδιασμός) Στενού φάσματος Αερόβια gram βακτήριδια : E. coli, K. pneumoniae,, P. mirabilis, S. marcescens H. influenzae,, M. catarrhalis Enterobacter (?), Citrobacter (?), Providencia, Morganella Salmonella, Shigella Pseudomonas aeruginosa Μονοβακτάμες 1 2 gr X (6 gr max) 30 mg/kg Σε εμπειρική θεραπεία κάλυψη για gram (+) UTIs, LRTIs, SSTIs, σήψη, IAI Ασφαλής Οχι διασταυρούμενη αλλεργία σε β λακτάμες Δομή β- λακταμικών

Καρβαπενέμες Ευρύ φάσμα Δραστικές έναντι gram (+) και gram ( ) / αεροβίων και αναεροβίων Μικρότερα των κεφαλοσπορινών μόρια ταχεία διείσδυση μέω της μεμβράνης των Gram ( )( Ταχέως βακτηριοκτόνα /

16 Καρβαπενέμες Ευρύ φάσμα Δραστικές έναντι gram (+) και gram ( ) / αεροβίων και αναεροβίων Μικρότερα των κεφαλοσπορινών μόρια ταχεία διείσδυση μέω της μεμβράνης των Gram ( )( Ταχέως βακτηριοκτόνα / time dependent killing Κύριος στόχος PBP2 / PBP3 / PBP4 / PBP1b Ιστορικό... Thienamycin (MSD, NJ, USA) από καλλιέργεια Streptomyces cattleya (1976) Impipenem 1984 Meropenem 1995 Ertapenem 2002 Doripenem 2008 Panipenem, Biapenem (Ιαπωνία, Ν. Κορέα) Από του στόματος (υπό δοκιμήν) : sanfetrinem, DZ2640, CS834, GV129606) Καρβαπενέμες Ιμιπενέμη σιλαστατίνη (προστασία από υδρόλυση από dehydropeptidase 1), μεροπενέμη, ερταπενέμη, ντοριπενέμη Το πλέον διευρυσμένο φάσμα από όλες τις β λακτάμες Δράση έναντι Gram+, gram και αναεροβίων Καλύπτει ESBLs / AmpC Καλύπτουν: Staph (not MRSA), Strep (highly resistant), Neisseria, Haemophilus, Proteus, Pseudomonas, Klebsiella, Bacteroides, anaerobes (excluding C. dif) Η ερταπενέμη δεν καλύπτει ψευδομoνάδα Δεν καλύπτουν MRSA, VRE, CNS, C. difficile, Nocardia, S. Maltophilia

μηνιγγίτιδα επιπλοκές από ΚΝΣ (σπασμοί) > 4gr/d Επαγωγή αντοχής κατά την θεραπεία Πιό δραστική έναντι gram (+) Διάρκεια έγχυσης μικρή (30 60 min) 500 1000mg X 3 4

17 Φάσμα δράσης Δραστικότης έναντι ESBL (κατά σειράν): 1.Imipenem 2.Meropenem 3.Ertapenem OprD Imipenem ΟprD / AmpC Ertapenem AmpC / OprD / MexAB Meropenem Διαφορές μεταξύ των διαφόρων καρβαπενεμών, με κλινική σημασία Imipenem: Οχι στην μηνιγγίτιδα επιπλοκές από ΚΝΣ (σπασμοί) > 4gr/d Επαγωγή αντοχής κατά την θεραπεία Πιό δραστική έναντι gram (+) Διάρκεια έγχυσης μικρή (30 60 min) mg X mg/kg X 3 4 Διαφορές μεταξύ των διαφόρων καρβαπενεμών, με κλινική σημασία Meropenem: Ναί στην μηνιγγίτιδα επιπλοκές από ΚΝΣ (σπασμοί) Επαγωγή αντοχής κατά την θεραπεία Πιό δραστική έναντι gram ( ) Διάρκεια έγχυσης ~ 3 hrs mg X mg/kg X 3 4

Διαφορές μεταξύ των διαφόρων καρβαπενεμών, με κλινική σημασία Ertapenem: Μεγαλύτεροςχρόνοςημίσειαςζωής Ποικίλες εξωνοσοκ λοιμώξεις OXI Pseudomonas,

1000 mg aπαξ / ημ 15 mg/kg X 2 Διαφορές μεταξύ των διαφόρων καρβαπενεμών, με κλινική σημασία Doripenem: ciai, cuti, VAP επιπλοκές από ΚΝΣ (σπασμοί) ( )

18 Διαφορές μεταξύ των διαφόρων καρβαπενεμών, με κλινική σημασία Ertapenem: Μεγαλύτεροςχρόνοςημίσειαςζωής Ποικίλες εξωνοσοκ λοιμώξεις OXI Pseudomonas, Acinetobacter Επαγωγή αντοχής κατά την θεραπεία Eπιλογή αντοχής για άλλες καρβαπενέμες? 1000 mg aπαξ / ημ 15 mg/kg X 2 Διαφορές μεταξύ των διαφόρων καρβαπενεμών, με κλινική σημασία Doripenem: ciai, cuti, VAP επιπλοκές από ΚΝΣ (σπασμοί) ( ) Καλύτερη δράση έναντι P aeruginosa (MIC 4) και Acinetobacter (MIC 2) Επαγωγή αντοχής κατά την θεραπεία / ιδιαίτερα + ΑG ( ) Συνδυασμός με πολλά αντιβιοτικά Πιό δραστική έναντι gram (+) / ( ) Διάρκεια έγχυσης μακρά 500mg X 3 4

19 Μηχανισμοί αντοχής στις καρβαπενέμες Carbapenemase hydrolyzing enzymes Porin loss OprD ESBL or AmpC + porin loss Καρβαπενεμάσες Two major groups based on the hydrolytic mechanism at the active site Serine at the active site: class A and D Zinc at the active site: class B All carbapenemases hydrolyze penicillins, extended spectrum cephalosporins, and carbapenems Αντοχή στις καρβαπενέμες Καρβαπενεμάσες Ορίζονται ως β λακταμάσες που υδρολύουν τουλάχιστον την ιμιπενέμη ή /και την μεροπενέμη ή /και την ερταπενέμη Δεν αναστέλλονται από β λακτ αναστολείς Ανήκουν στην τάξη A, B, και D, η τάξη B είναι η πιο σημαντική κλινικά: Τάξη A: KPC, SME & NMC/IMI Τάξη B: IMP, VIM & SPM μεταλο β λακταμάσες Τάξη D: OXA 23, 40 & 58 σχετιζόμενη

Ταξη A Chromosomally encoded Serratia marcescens enzyme (SME) Not metalloenzyme carbapenemases (NMC) Imipenem hydrolyzing β lactamases (IMI) Plasmid encoded Klebsiella pneumoniae carabapenemases

20 Ταξη A Chromosomally encoded Serratia marcescens enzyme (SME) Not metalloenzyme carbapenemases (NMC) Imipenem hydrolyzing β lactamases (IMI) Plasmid encoded Klebsiella pneumoniae carabapenemases (KPC) Guiana Extended Spectrum (GES) KPC Κυρίως σε K. pneumoniae (KP) Επίσης σε Enterobacter spp., Salmonella spp., E. coli, P. aeruginosa,, and Citrobacter spp. Απομόνωση πρώτη φορά σε North Carolina το 1996 (KPC 1) KPC 2, 3, και 4 Τάξη B (Mεταλλο εταλλο) καρβαπενεμάσες Υδρολύουν πρακτικά όλες τις β λακτάμες Προκαλούν ευρέος φάσματος αντοχή στις β λακτάμες Δεν αναστέλλονται από αναστολείς Παρούσες σε μεγάλα πλασμίδια και ιντεγκρόνια Τα γονίδια διασπείρονται συνεχώς Συνδέεται (80%) με αντοχή στις αμινογλυκοσίδες

22 Common β Lactamases in GNRs NEJM 352:

24 Με την ευγενική χορηγία των εταιρειών

Σχετικά έγγραφα

Τι πρέπει να γνωρίζει ο κλινικός για τη σωστή ανάγνωση του αντιβιογράμματος. Γεώργος Λ. Δαΐκος Ομ. Καθηγητής Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ

Τι πρέπει να γνωρίζει ο κλινικός για τη σωστή ανάγνωση του αντιβιογράμματος Γεώργος Λ. Δαΐκος Ομ. Καθηγητής Ιατρικής Σχολής ΚΠ Minimal Inhibitory Concentration (MIC) vs. Minimal Bactericidal Concentration