Η ΘΕΣΗ ΤΗΣ ΝΤΟΠΑΜΙΝΕΡΓΙΚΗΣ ΣΠΙΝΘΗΡΟΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑΣ (DaT SPECT) ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ ΣΤΟ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΟ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟ ΤΩΝ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝΙΚΩΝ ΚΙΝΗΤΙΚΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ

Η ΘΕΣΗ ΤΗΣ ΝΤΟΠΑΜΙΝΕΡΓΙΚΗΣ ΣΠΙΝΘΗΡΟΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑΣ (DaT SPECT) ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ ΣΤΟ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΟ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟ ΤΩΝ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝΙΚΩΝ ΚΙΝΗΤΙΚΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ Σπυρίδων Θ. Τσιούρης Επιμελητής Α Ε.Σ.Υ. Πυρηνικής Ιατρικής Π.Γ.Ν. Ιωαννίνων 11 ο Θερινό Συμπόσιο Νευρολογίας 18-21 Μαΐου 2017, Κέρκυρα

Κινητικές Διαταραχές Επίπτωση: 5 25/100.000/έτος Επιπολασμός: 1 2% >60 ετών Συνήθης έναρξη: 50 60 έτη Φύλο: > Parkinson-plus Σύνδρομα (MSA, PSP, CBGD) Άνοια με Σωμάτια Lewy (DLB) Ιδιοπαθής Νόσος Parkinson (IPD) Παρκινσονισμός Τοξικής, μεταβολικής ή λοιμώδους αιτιολογίας Ψυχογενής Αγγειακός Φαρμακευτικός

Διαγνωστικές Προκλήσεις στις Κινητικές Διαταραχές Η κλινική διάγνωση της Νόσου Parkinson (IPD), ακόμα και από διαγνωστικά κέντρα εξειδικευμένα στις κινητικές διαταραχές, απέτυχε να επιβεβαιωθεί ιστοπαθολογικά μετά θάνατο σε ένα ποσοστό 25 35% των περιπτώσεων Gelb DJ et al. Arch Neurol 1999; 56:33-39 Hughes AJ et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55:181-4 Rajput AH et al. Can J Neurol Sci 1991; 18:275-8 1/4 έως 1/3 ασθενείς με κλινική διάγνωση IPD δεν πάσχει από τη νόσο (!) Δημιουργείται ένα σημαντικό πεδίο για τη λειτουργική νευροαπεικόνιση, προκειμένου να εδραιώσει έναν διαγνωστικό ρόλο σε ασθενείς με κλινικώς άτυπο/αμφίβολο παρκινσονισμό

Διαγνωστικές Προκλήσεις στις Κινητικές Διαταραχές Ένα ποσοστό ασθενών διαγιγνώσκονται εσφαλμένα ως πάσχοντες από IPD, ή έχουν άτυπη εικόνα κατά την αρχική κλινική εκτίμηση (ανάγκη Δ/Δ ανάμεσα σε IPD και άλλες κινητικές διαταραχές) Κλινικώς αβέβαια IPD Ήπια, άτυπη ή περιπεπλεγμένη συμπτωματολογία Ασαφής πρόοδος νόσου Ασαφής ανταπόκριση στη θεραπευτική χορήγηση L-dopa Έχει αυτό δυσμενείς επιπτώσεις στη διαχείριση του ασθενούς; Αν όχι, παρακολούθηση και επανεκτίμηση (wait and see ) Αν ναι, ο ασθενής θα ωφεληθεί σημαντικά από μία αξιόπιστη απεικονιστική μέθοδο, που θα στηρίξει την ορθή διάγνωση και θα κατευθύνει τη θεραπεία

Διαγνωστικές Προκλήσεις στις Κινητικές Διαταραχές Θεραπευτικές επιπτώσεις Λάθος διάγνωση μπορεί να οδηγήσει σε αδόκιμη θεραπεία (πιθανώς παρατεταμένη) Μικρό έως ανύπαρκτο κλινικό όφελος για τον ασθενή Επιβάρυνση του ασθενούς με τις ανεπιθύμητες ενέργειες αδόκιμων σχημάτων o Ντοπαμινεργικοί αγωνιστές παρορμητικές διαταραχές, ψυχωσικά επεισόδια, ψευδαισθήσεις, ναυτία, ορθοστατική υπόταση, υπνηλία, κεφαλαλγία o Νευροληπτικά εξωπυραμιδικές εκδηλώσεις, σπασμοί, κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο Δοκιμαστική χορήγηση θεραπείας (L-dopa challenge) για έλεγχο της διάγνωσης Ποιο θεραπευτικό σχήμα ακριβώς (δοσολογία, διάρκεια); Σε πόσο χρόνο μπορείς να αποφανθείς με ασφάλεια για την επιτυχία ή αποτυχία; Αποδεκτές από τον ασθενή οι ενδεχόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες; Προγνωστικές επιπτώσεις Λάθος διάγνωση οδηγεί σε παροχή εσφαλμένης πρόγνωσης στον ασθενή

Λειτουργική Απεικόνιση της Μελαινο-ραβδωτής Οδού Αντλία ντοπαμίνης (DaT) Μεμβρανική πρωτεΐνη του μελαινο-ραβδωτού νευρώνα Συγκέντρωση DaT: μέγιστη στο ραβδωτό σώμα Επαναρροφά ντοπαμίνη από τη συναπτική σχισμή στο κυτταρόπλασμα, για να αποθηκευτεί σε συναπτικά κυστίδια και να επανεκκριθεί (οδός περίσωσης ντοπαμίνης) Τα επίπεδα DaT μειώνονται σε διάφορες κινητικές διαταραχές Συμπτωματική Νόσος Parkinson (IPD) 50 60% λιγότεροι μελαινο-ραβδωτοί νευρώνες 40 50% ελαττωμένη συγκέντρωση DaT Συμπτωματική Άνοια με Σωμάτια Lewy (DLB) 25 55% λιγότεροι μελαινο-ραβδωτοί νευρώνες 14 50% ελαττωμένη συγκέντρωση DaT

Λειτουργική Απεικόνιση της Μελαινο-ραβδωτής Οδού 123 I-Ιωφλουπάνη ( 123 I-FP-CIT, DaTscan ) Μικρό οργανικό μόριο (ανάλογο κοκαΐνης) Συνδέεται στην πρωτεΐνη DaT των μελαινο-ραβδωτών νευρώνων επιτρέπει την αξιόπιστη απεικόνιση των επιπέδων της DaT στο ραβδωτό σώμα Επισημασμένη με I-123 SPECT (σπινθηρογραφική τομογραφία) Χρόνος ημίσειας ζωής: 13 hrs Διάλυμα έτοιμο προς χορήγηση (<0.325 μg/φιαλίδιο) Χορηγούμενη δόση: 111 185 MBq (3 5 mci) Ασφαλές & καλά ανεκτό (σπάνιες, ήπιες ΑΕ) Ακτινική επιβάρυνση: 4 6 msv (185 MBq/ενήλικα 70 kg ΒΣ) 1 CT θώρακος ή η ετήσια περιβαλλοντική επιβάρυνση Διάλυμα Lugol p.o. μπλοκάρισμα θυρεοειδούς για περιορισμό της ακτινικής επιβάρυνσης από τυχόν αποδεσμευμένο I-123

Λειτουργική Απεικόνιση της Μελαινο-ραβδωτής Οδού 123I-Ιωφλουπάνη (123I-FP-CIT, DaTscan ) Φάρμακα που ανταγωνίζονται τη σύνδεση με DaT STOP 5 ημιζωές του φαρμάκου ( 1 εβδομάδα) Διεγερτικά ΚΝΣ: κοκαΐνη, αμφεταμίνες, εφεδρίνη, φεντερμίνη Αναστολείς Επαναπρόσληψης Νοραδρεναλίνης Ντοπαμίνης (NDRIs): μεθυλφαινιδάτη, βουπρόπιο Οπιοειδή: φαιντανύλη Αναισθητικά: κεταμίνη, φαινκυκλιδίνη, ισοφλουράνη Εκλεκτικοί Αναστολείς Επαναπρόσληψης Σεροτονίνης (SSRIs): σιταλοπράμη, εσιταλοπράμη, παροξετίνη, φλουοξετίνη, σερτραλίνη background Τα κλασικά αντιπαρκινσονικά φάρμακα δεν επιδρούν στη σύνδεση αντλίας DaT ρ/φ Αμινοξέα (L-dopa), Αναστολείς Dopa Ντεκαρβοξυλάσης (καρβιντόπα), Ντοπαμινεργικοί Αγωνιστές (πραμιπεξόλη, βρωμοκρυπτίνη, περγολίδη) κλπ.

Λειτουργική Απεικόνιση της Μελαινο-ραβδωτής Οδού 123 I-Ιωφλουπάνη ( 123 I-FP-CIT, DaTscan ) SPECT απεικόνιση: από 3 έως και 6 ώρες μετά τη χορήγηση

Λειτουργική Απεικόνιση της Μελαινο-ραβδωτής Οδού 123 I-Ιωφλουπάνη ( 123 I-FP-CIT, DaTscan ) Η ραδιοεπισημασμένη ιωφλουπάνη αναδεικνύει τα επίπεδα DaT του ραβδωτού σώματος Κερκοφόρος πυρήνας Φακοειδής πυρήνας Κέλυφος Φυσιολογική πρόσληψη 123 I-Ioflupane SPECT 18 F-FP-CIT PET

Λειτουργική Απεικόνιση της Μελαινο-ραβδωτής Οδού 123 I-Ιωφλουπάνη ( 123 I-FP-CIT, DaTscan ) Η ραδιοεπισημασμένη ιωφλουπάνη αναδεικνύει τα επίπεδα DaT του ραβδωτού σώματος Κερκοφόρος πυρήνας Φακοειδής πυρήνας Κέλυφος Παθολογική πρόσληψη 123 I-Ioflupane SPECT

Ντοπαμινεργική Εκφύλιση Μοτίβο Απώλειας DaT Νευρώνων IPD & Parkinson-plus σύνδρομα μελαινο-ραβδωτή εκφύλιση, με διπλά ασύμμετρη επινέμηση του ραβδωτού σώματος ΕΓΚΑΡΣΙΑ ασυμμετρία: αμφοτερόπλευρη προσβολή, συνήθως προεξάρχουσα ετεροπλεύρως (ΑΡ ή ΔΕ) Αντίθετη πλευρά εκείνης με τα εντονότερα κλινικά συμπτώματα (χιασμός νευρικών οδών) ΕΠΙΜΗΚΗΣ ασυμμετρία: το οπίσθιο ραβδωτό σώμα προσβάλλεται πρωιμότερα & περισσότερο προσθιοπίσθια βαθμίδωση: κέλυφος >> κερκοφόρος π. Οι νευρώνες της πλάγιας/συμπαγούς μοίρας (pars compacta) της Μέλαινας Ουσίας εκφυλίζονται ταχύτερα κατά την πορεία της νόσου ( 10%/έτος) οι νευράξονές τους προβάλλουν στο κέλυφος Οι νευρώνες της κεντρικής/δικτυωτής μοίρας (pars reticulata) της Μέλαινας Ουσίας εκφυλίζονται βραδύτερα ( 5%/έτος) οι νευράξονές τους προβάλλουν στον κερκοφόρο πυρήνα Pars Reticulata Pars Compacta φυσιολογικό νευροεκφύλιση

Ντοπαμινεργική Εκφύλιση Μοτίβο Απώλειας DaT Νευρώνων ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ 1 Άνδρας 60 ετών Τρόμος ΑΡ άνω άκρου (++) και ΑΡ κάτω άκρου (+) από έτους Φαρμ. αγωγή: Κλινικό ερώτημα: Νευροεκφυλιστικός παρκινσονισμός; Ντοπαμινεργική εκφύλιση (τυπική εικόνα) Οριακή υπεροχή ΔΕ > ΑΡ

Ντοπαμινεργική Εκφύλιση Μοτίβο Απώλειας DaT Νευρώνων Μελέτες αποτελεσματικότητας Μελέτη 003 (Φάση III) σε Παρκινσονικά Σύνδρομα (PS) & Ιδιοπαθή Τρόμο (ET) Το DaTscan ανέδειξε (Sens.): παθολογική εικόνα DaT στο 92 97% των περιστατικών με PS (Spec.): φυσιολογική εικόνα DaT στο 81 97% των περιστατικών χωρίς PS Υψηλά επίπεδα συμφωνίας μεταξύ των γνωματευόντων (κ=0.83 0.92) Μελέτη 304 (Φάση III) σε πρώιμα Παρκινσονικά Σύνδρομα (PS) Το DaTscan ανέδειξε (Sens.): παθολογική εικόνα DaT στο 77 79% των περιστατικών με PS (Spec.): φυσιολογική εικόνα DaT στο 97% των περιστατικών χωρίς PS Εξαιρετική συμφωνία μεταξύ των γνωματευόντων (κ=0.98 1.00)

DaT SPECT σε Πρώιμο Ημιπαρκινσονισμό & Προκλινική Διάγνωση Ημιπαρκινσονισμός Πρώιμο κλινικό στάδιο συμπτώματα (δυσκινησία, τρόμος κλπ) στη μία πλευρά του σώματος ή ένα μεμονωμένο άκρο Σε ποιο επίπεδο βρίσκεται η συγκέντρωση DaT στη μη-προσβεβλημένη πλευρά; Μελέτη αποτελ. 003 (Φάση III) Ομάδα ημι-ipd* Η SPECT αποκάλυψε παθολογικά επίπεδα DaT στο ραβδωτό σώμα και της φυσιολογικής πλευράς Η διαταραχή αφορούσε κυρίως στο κέλυφος Τα επίπεδα DaT ήταν συγκρίσιμα παθολογικά μεταξύ συμπτωματικής και μη πλευράς *Benamer TS et al. Mov Disord 2000; 15:503-10

DaT SPECT σε Πρώιμο Ημιπαρκινσονισμό & Προκλινική Διάγνωση Ημιπαρκινσονισμός Πρώιμο κλινικό στάδιο συμπτώματα (δυσκινησία, τρόμος κλπ) στη μία πλευρά του σώματος ή σε ένα μεμονωμένο άκρο Σε ποιο επίπεδο βρίσκεται η έκφραση DaT από τη μη-προσβεβλημένη πλευρά; Ανάλογα ευρήματα και από άλλους συγγραφείς Filippi L et al. Nucl Med Commun 2005; 26:421-6 Marek KL et al. Neurology 1996; 46:231-7 Η DaT απεικόνιση μπορεί αξιόπιστα να αναδείξει τη μελαινο-ραβδωτή εκφύλιση, ακόμα και σε ελάχιστα συμπτωματικό κλινικό στάδιο Δυνατότητα ανίχνευσης ασθενών χωρίς συμπτωματολογία (προκλινικό screening) *Benamer TS et al. Mov Disord 2000; 15:503-10

DaT SPECT σε Πρώιμο Ημιπαρκινσονισμό & Προκλινική Διάγνωση Προκλινική Διάγνωση (Screening) Προκλινική περίοδος από την έναρξη της DaT νευροεκφύλισης μέχρι τα πρώτα συμπτώματα Υπολογίζεται σε 3 7 yrs Berendse HW et al. Ann Neurol 2001; 50:34-41 Απεικόνιση επιπέδων DaT σε επιλεγμένες (υψηλού κινδύνου) περιπτώσεις συγγενών ασθενών με IPD Ιδιοπαθής υποσμία (οσφρητική δυσλειτουργία) πρώιμο και συχνό σύμπτωμα της IPD Οσφρητικές δοκιμασίες: προσιτές & εύκολες Parkinson Associated Risk Study (PARS) 40 υποσμικοί, 38 νορμοσμικοί (controls) Κλινική παρακολούθηση: 2 έτη DaTscan: στην αρχή & στα 2 έτη *Benamer TS et al. Mov Disord 2000; 15:503-10

DaT SPECT σε Πρώιμο Ημιπαρκινσονισμό & Προκλινική Διάγνωση Προκλινική Διάγνωση (Screening) Προκλινική περίοδος από την έναρξη της DaT νευροεκφύλισης μέχρι τα πρώτα συμπτώματα Υπολογίζεται σε 3 7 yrs Berendse HW et al. Ann Neurol 2001; 50:34-41 Απεικόνιση επιπέδων DaT σε επιλεγμένες (υψηλού κινδύνου) περιπτώσεις συγγενών ασθενών με IPD Ιδιοπαθής υποσμία (οσφρητική δυσλειτουργία) πρώιμο και συχνό σύμπτωμα της IPD Οσφρητικές δοκιμασίες: προσιτές & εύκολες Parkinson Associated Risk Study (PARS) 40 υποσμικοί, 38 νορμοσμικοί (controls) Κλινική παρακολούθηση: 2 έτη DaTscan: στην αρχή & στα 2 έτη Υποσμία + μειωμένη DaT: 4/40 (10%) κλινικός παρκινσονισμός εντός 2 ετών Νορμοσμία + μειωμένη DaT (οριακά): 1/38 Ponsen MM et al. Ann Neurol 2004; 56:173-81

DaT SPECT σε Πρώιμο Ημιπαρκινσονισμό & Προκλινική Διάγνωση ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ 2 Άνδρας 30 ετών Τρόμος ΔΕ άνω άκρου, πρόσφατης έναρξης (ιδίως κατά την κόπωση) Φαρμ. αγωγή: L-dopa Κλινικό ερώτημα: Ιδιοπαθής Τρόμος; Πρώιμη νευροεκφύλιση; IPD πρώιμης έναρξης (young-onset) IPD διαγνωσμένη σε ηλικία 21 40 ετών Νεανική (juvenile) IPD: έναρξη πριν τα 21 έτη Περίπου 2% (ίσως περισσότερο υποδιάγνωση) Βραδύτερη κλινική εξέλιξη Μεγαλύτερη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών εκ της L-dopa (δυσκινησίες, ψυχοκινητικές εναλλαγές [on-off]) Schrag A et al. Mov Disord 1998; 13:885-94

Συσχέτιση DaT SPECT με τη Βαρύτητα & Πρόοδο της Νόσου Κλινική κλίμακα IPD κατά Hoehn & Yahr Ο βαθμός ελάττωσης των επιπέδων DaT σχετίζεται με την κλινική βαρύτητα της IPD κατά Hoehn & Yahr Booij J et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 62:133-40 Asenbaum S et al. J Nucl Med 1997; 38:1-6 (Οι 3 εξετάσεις είναι σταθμισμένες ως προς τη μέγιστη συγκέντρωση της αρχικής) Διαδοχικές απεικονίσεις DaT SPECT Hoehn & Yahr 1 Στην πρώιμη IPD ο μέσος ετήσιος ρυθμός απώλειας των DaT νευρώνων υπολογίζεται σε 8% Χρήσιμη για την παρακολούθηση του ρυθμού εκφύλισης Hoehn & Yahr 2 Μπορεί να χρησιμεύσει ως μέθοδος αντικειμενικής εκτίμησης της αποτελεσματικότητας νευροπροστατευτικών θεραπειών Winogrodzka A et al. J Neural Transm (Vienna) 2001; 108:1011-9 Hoehn & Yahr 4

DaT SPECT Περικλείει Προγνωστική Πληροφορία; Μπορούμε μέσω των επιπέδων DaT να προβλέψουμε την εξέλιξη της IPD; 491 ασθενείς σε προοπτική μελέτη Νεοδιαγνωσμένοι, χωρίς προηγούμενη θεραπεία Ντοπαμινεργική εκφύλιση επιβεβαιωμένη μέσω παθολογικής DaT SPECT Κλινική εκτίμηση Κινητικό επίπεδο (UPDRS, Hoehn & Yahr κλπ) Νοητικό επίπεδο (MMSE, MoCA) Συμπεριφεριολογική κατάσταση Επίπεδο ποιότητας ζωής (Quality of life) DaTscan στην έναρξη της μελέτης follow-up στους 22 μήνες Διάστημα παρακολούθησης: 5,5 ± 0,8 έτη Διάρκεια νόσου: 6,3 ± 1,2 έτη

DaT SPECT Περικλείει Προγνωστική Πληροφορία; Μπορούμε μέσω των επιπέδων DaT να προβλέψουμε την εξέλιξη της IPD; SPECT κατά την έναρξη της μελέτης: Τα χαμηλότερα baseline επίπεδα DaT νευρώνων αποδείχθηκαν αυξημένου κινδύνου να εμφανίσουν Follow-up SPECT (22 μήνες): Οι υψηλότεροι ρυθμοί ετήσιας απώλειας DaT νευρώνων αποδείχθηκαν αυξημένου κινδύνου να εμφανίσουν Κινητική αναπηρία 2,8 6,5 Αστάθεια 4,9 1,4 Πτώσεις 2,2 2,1 Νοητική έκπτωση 3,3 2,1 Καταθλιπτική συνδρομή 2,8 1,6 Ψυχωσική συνδρομή 12,9 6,4 Σχετική πιθανότητα (odds ratio) εμφάνισης έξι δυσμενών κλινικών εξελίξεων, παρουσία δύο δυσμενών DaT SPECT ευρημάτων Ο εντοπισμός μέσω DaTscan ασθενών IPD υψηλού κινδύνου για δυσμενή κλινική εξέλιξη και αναπηρία, συμβάλει στην παροχή εντατικότερης φροντίδας προς αυτούς και βοηθά στην επιλογή ασθενών για συμμετοχή σε κλινικές μελέτες Ravina B et al. Mov Disord 2012; 27:1392-7

Μη-εκφυλιστικές Κινητικές Διαταραχές: Ιδιοπαθής Τρόμος (ET) Διάγνωση συνήθως κλινική Άτυπες κλινικές μορφές ET μπορεί να προκαλέσουν διαγνωστική αμφιβολία DaT SPECT: φυσιολογική πρόσληψη ακέραια ντοπαμινεργική οδός

Μη-εκφυλιστικές Κινητικές Διαταραχές: Ιδιοπαθής Τρόμος (ET) ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ 3 Γυναίκα 69 ετών Τρόμος χειρών από 20/ετίας Φαρμ. αγωγή: L-dopa, βιπεριδένη (αντιχολινεργικό), βενλαφαξίνη (αντικαταθλιπτικό SNRI) Κλινικό ερώτημα: Ντοπαμινεργική εκφύλιση; Ιδιοπαθής Τρόμος (μακρά διάρκεια συμπτώματος)

Μη-εκφυλιστικές Κινητικές Διαταραχές: Ιδιοπαθής Τρόμος (ET) ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ 4 Άνδρας 40 ετών Τρόμος χειρών (κυρίως ΔΕ, ιδίως το πρωί) από 5/μήνου Φαρμ. αγωγή: Κλινικό ερώτημα: Ιδιοπαθής Τρόμος; Young-onset IPD; Ιδιοπαθής Τρόμος (το πιθανότερο) Το κέλυφος γενικά διατηρείται και στις 2 πλευρές Εντούτοις Η ποιότητα της εικόνας είναι υποβέλτιστη (ασθενής ΔΕ κερκοφόρος π., αυξημένο bkg) Αγγειακός παρκινσονισμός: λιγότερο πιθανός (ηλικία) Εκ νέου λήψη ιστορικού προ της αποχώρησης του ασθενούς από το Εργαστήριο Επί αιτήματος του θεράποντος, συζητήσιμη η επανάληψη της εξέτασης (μετά 2 + έτη)

Μη-εκφυλιστικές Κινητικές Διαταραχές: Φαρμακευτικός Παρκινσονισμός Τυπικά αντιψυχωσικά (νευροληπτικά) Άτυπα αντιψυχωσικά Προκινητικά ΓΕΣ (αντιεμετικά) Αναστολείς διαύλων ασβεστίου Αντιεπιληπτικά DaT SPECT διάκριση αμιγούς ΦΠ από υποκλινικές μορφές IPD, οι οποίες αναδύονται μετά από την επίδραση φαρμάκων με ιδιότητες ανταγωνιστή του υποδοχέα ντοπαμίνης Lorberboym M et al. Mov Disord 2006; 21:510-4 18 F-FP-CIT PET (A) Αμιγής ΦΠ από dopamine receptor blocking drug (DRBD) (B) Υποκλινική IPD αποκαλυφθείσα μετά τη χορήγηση DBRD Shin HW & Chung SJ. J Clin Neurol 2012; 8:15-21

Μη-εκφυλιστικές Κινητικές Διαταραχές: Φαρμακευτικός Παρκινσονισμός ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ 5 Γυναίκα 63 ετών Διπολική διαταραχή (υπό αγωγή) Αστάθεια βάδισης, δυσκαμψία, τρόμος κεφαλής & άκρων από 1,5 έτους Φαρμ. αγωγή: βουπρόπιο (NDRI αντικαταθλιπτικό), τριαζολάμη (βενζοδιαζεπίνη), βαλπροϊκό οξύ (αντιεπιληπτικό* διακοπή αγωγής 2 μήνες νωρίτερα), L-dopa, βιπεριδένη Κλινικό ερώτημα: Ντοπαμινεργική εκφύλιση; *Φαρμακευτικός παρκινσονισμός; Φαρμακευτικός παρκινσονισμός Πιθανώς από το αντιεπιληπτικό

Μη-εκφυλιστικές Κινητικές Διαταραχές: Φαρμακευτικός Παρκινσονισμός ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ 6 Γυναίκα 60 ετών Ήπιος τρόμος άνω & κάτω άκρων επί 6/ετία Αστάθεια και επεισόδια πτώσεων πρόσφατης έναρξης Φαρμ. αγωγή: κουετιαπίνη (άτυπο αντιψυχωσικό*), παροξετίνη (αντικαταθλιπτικό SSRI*) Κλινικό ερώτημα: Ντοπαμινεργική εκφύλιση; *Φαρμακευτικός παρκινσονισμός; Ντοπαμινεργική εκφύλιση (πολύ πρώιμο στάδιο) Βράχυνση ΑΡ & λέπτυνση ΔΕ κελύφους IPD αποκαλυφθείσα από τη φαρμ. αγωγή Πιθανώς συνυπάρχει Ιδιοπαθής Τρόμος (μακρά διάρκεια)

Μη-εκφυλιστικές Κινητικές Διαταραχές: Αγγειακός Παρκινσονισμός Παρκινσονισμός των κάτω άκρων: στα συνηθέστερα χαρακτηριστικά του περιλαμβάνονται διαταραχές βάδισης, αστάθεια, πτώσεις DaT SPECT Ετερόπλευρη προσβολή η άλλη πλευρά συνήθως αλλά όχι πάντα κ.φ. Η παθολογική DaT κατανομή συνήθως δεν ακολουθεί την τυπική προσθιοπίσθια βαθμίδωση (κέλυφος >> κερκοφόρος π.) της ντοπαμινεργικής εκφύλισης εστιακά ελλείμματα οπουδήποτε στο ραβδωτό σώμα Η MRI μπορεί να αναδείξει ισχαιμικές αλλοιώσεις σε αντίστοιχες θέσεις του ραβδωτού σώματος Δεν είναι καθόλου ασύνηθες αγγειακές αλλοιώσεις και μελαινο-ραβδωτή εκφύλιση να συνυπάρχουν μεικτές σπινθηρογραφικές εικόνες Σε ιστολογικά επιβεβαιωμένη IPD, οι αγγειακές αλλοιώσεις (έμφρακτα λευκής ουσίας, κενοτόπια, μικροαιμορραγίες) ήταν συχνότερα (44%) σε σχέση με μάρτυρες ίδιας ηλικίας (33%) Jellinger KA. Acta Neuropathol 2003; 105:415-9

Μη-εκφυλιστικές Κινητικές Διαταραχές: Αγγειακός Παρκινσονισμός ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ 7 Άνδρας 70 ετών Τρόμος ΔΕ κάτω άκρου (++) & ΔΕ άνω άκρου (+) από έτους MRI: διάχυτες μικροϊσχαιμικές αλλοιώσεις Φαρμ. αγωγή: δονεπεζίλη (αναστολέας ακετυλχολινεστεράσης) Κλινικό ερώτημα: Ντοπαμινεργική εκφύλιση; Αγγειακός παρκινσονισμός; Αγγειακός παρκινσονισμός Εκφυλιστική μορφολογία ΑΡ κελύφους ΔΕ κέλυφος & κερκοφόροι π.: κ.φ. MRI: ισχαιμική αλλοίωση σε ΑΡ κέλυφος

Μη-εκφυλιστικές Κινητικές Διαταραχές: Αγγειακός Παρκινσονισμός ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ 8 Άνδρας 73 ετών Τρόμος ΑΡ άνω άκρου (++) και ΔΕ άνω άκρου (+) από έτους Οριακά επηρεασμένη νοητική λειτουργία Φαρμ. αγωγή: (Άλλα: αντιυπερτασικό, αντιλιπιδαιμικό) Κλινικό ερώτημα: Ντοπαμινεργική εκφύλιση; Ντοπαμινεργική εκφύλιση Παθολογική εικόνα κελύφους άμφω Υπάρχουν, ωστόσο, ενδείξεις και για Πιθανές ισχαιμικές αλλοιώσεις

Μη-εκφυλιστικές Κινητικές Διαταραχές: SWEDD & Δυστονικός Τρόμος SWEDDs Scans Without Evidence of Dopaminergic Deficit Περιστατικά που, ενώ πληρούν τα κλινικά διαγνωστικά κριτήρια της IPD, η απεικόνιση DaT SPECT δεν επιβεβαιώνει την ύπαρξη ντοπαμινεργικής εκφύλισης Πρωτοπεριγράφηκαν σε κλινικές μελέτες, οι οποίες χρησιμοποίησαν το DaTscan ως εργαλείο επιλογής IPD ασθενών πρώιμου σταδίου 10 15% σταθερό, υψηλό ποσοστό απρόσμενα φυσιολογικών Πτωχή ακρίβεια DaT SPECT; η εικόνα παρέμενε φυσιολογική στο follow-up (2+ έτη) Πτωχή κλινική εκτίμηση; τυφλή ανασκόπηση βιντεοταινιών των ασθενών επιβεβαίωσε την αρχική κλινική εικασία Δύο τύποι SWEDD: Επικρατούντος Τρόμου & Μη Έχουν περιγραφεί ποικίλα αίτια Δυστονικός Τρόμος: εξαιρετικός κλινικός μίμος της IPD

ΑΝΟΙΑ ΜΕ ΣΩΜΑΤΙΑ LEWY (DLB) Άνοια με Ντοπαμινεργικό Έλλειμμα Η τρίτη συχνότερη αιτία άνοιας (επιπολασμός: 10 25%) Σημαντικές διαγνωστικές δυσκολίες Δ/Δ από Νόσο Alzheimer (AD) Συχνά αλληλοεπικαλυπτόμενες κλινικές εικόνες rcbf (HMPAO) SPECT, FDG PET κροταφο-βρεγματική πρόσληψη μπορεί και στην DLB ινιακή πρόσληψη στην DLB (εντούτοις μη-ειδική) Ιστοπαθολογικά προσβάλλονται τόσο οι μελαινο-ραβδωτοί (προσυναπτικοί), όσο και οι ραβδωτοί (μετασυναπτικοί) νευρώνες Η ανάδειξη ντοπαμινεργικής εκφύλισης μέσω της DaT SPECT απεικόνισης προσφέρει σημαντική διαγνωστική βοήθεια

Άνοια με Ντοπαμινεργικό Έλλειμμα Μελέτες αποτελεσματικότητας Μελέτη 301 (Φάση III) σε άνοια Το DaTscan ανέδειξε (Sens.) Παθολογική πρόσληψη στο 78% των περιπτώσεων με πιθανή DLB (Spec.) Φυσιολογική πρόσληψη στο 90% των περιπτώσεων χωρίς DLB Υψηλά επίπεδα συμφωνίας μεταξύ γνωματευόντων (κ=0.82 0.92) & μεταξύ του ιδίου γνωματεύοντος (κ=0.92 1.00) Μελέτη Walker σε άνοια (ιστοπαθολογική επιβεβαίωση διάγνωσης) Το DaTscan ανέδειξε (Sens.) Παθολογική πρόσληψη στο 85% των περιπτώσεων με DLB (Spec.) Φυσιολογική πρόσληψη στο 86% των περιπτώσεων χωρίς DLB

Άνοια με Ντοπαμινεργικό Έλλειμμα Μελέτη σε άνοια με ιστοπαθολογική επιβεβαίωση 23 ασθενείς DaTscan (φυσιολογικό, παθολογικό) & αρχική κλινική διάγνωση (DLB, AD κλπ) vs. βιοψίας (περισσότερο παθολογική πλευρά): λόγος ραβδωτού-προς-bkg < (control mean 2SD) Μέσος χρόνος από SPECT μέχρι βιοψία: 3,5 έτη DaT SPECT: Sens. 100% Spec. 92% Κλινική διάγνωση: Sens. 80% Spec. 46% Η υψηλή διαγνωστική ακρίβεια του DaTscan στην DLB επιβεβαιώνεται σε διάφορες μετα-αναλύσεις Brigo F et al. J Neurol Sci 2015; 359:161-71 Papathanasiou ND et al. Parkinsonism Relat Disord 2012; 18:225-9 Walker RW & Walker Z. Mov Disord 2009; 24 Suppl.2:S754-9

Άνοια με Ντοπαμινεργικό Έλλειμμα ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ 9 Άνδρας 77 ετών Δυσκαμψία, τρόμος ΔΕ άνω & κάτω άκρου (++) και ΑΡ άνω άκρου (+) από έτους Διαταραχή βάδισης, αστάθεια Νοητική έκπτωση, επίμονες οπτικές ψευδαισθήσεις MRI: διάχυτες μικροϊσχαιμικές αλλοιώσεις Φαρμ. αγωγή: Κλινικό ερώτημα: Ντοπαμινεργική εκφύλιση; Αγγειακός παρκινσονισμός; Ντοπαμινεργική εκφύλιση Η DLB θεωρείται πλέον πιθανή, λόγω της πρώιμης εμφάνισης οπτικών ψευδαισθήσεων

Κλινικός Αντίκτυπος της Απεικόνισης DaT SPECT Οι νευρολόγοι έρχονται συχνά αντιμέτωποι με διαγνωστική αβεβαιότητα όσον αφορά στους παρκινσονικούς ασθενείς, εξαιτίας ασάφειας των κλινικών δεδομένων* * Μόνο ένα εκ των τριών πρωτευόντων σημείων: βραδυκινησία, τρόμος ηρεμίας, δυσκαμψία * Δυσκαμψία & τρόμος ηρεμίας, χωρίς βραδυκινησία * Ήπια ένταση συμπτωμάτων * Άτυπα σημεία * Ασαφής πρόοδος νόσου * Διφορούμενη απάντηση στην L-dopa (αποτυχία; ψευδοαποτυχία;) Σε τι βαθμό μπορεί το DaTscan να επηρεάσει τη διάγνωση; Αρκετές ομάδες μελέτησαν τον αντίκτυπο της DaT SPECT στον κλινικώς ασαφή παρκινσονισμό Seifert KD, Wiener JI. Am J Neurodegener Dis 2013; 2:29-34 Kupsch AR et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83:620-8 Tolosa E et al. Mov Disord 2007; 22:2346-51 Catafau AM & Tolosa E. Mov Disord 2004; 19:1175-82 Løkkegaard A et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2002; 29:1623-9

Κλινικός Αντίκτυπος της Απεικόνισης DaT SPECT Ομάδα Μελέτης CUPS (Clinically Uncertain Parkinsonian Syndromes) Πολυκεντρική προοπτική μελέτη 118 ασθενείς κατά την έναρξη 85 διαθέσιμοι για follow-up Αρχική (κλινική) διάγνωση: 67 νευροεκφύλιση 26 μη-εκφύλιση 25 ασαφής DaT SPECT: 73 παθολογική 44 φυσιολογική 1 ασαφής Επανεκτίμηση ασθενών μετά το DaTscan Αλλαγή αρχικής διάγνωσης 52% (61/118) (42% των νευροεκφυλιστικών, 54% των μη-εκφυλιστικών) Διάγνωση για τους ασαφείς 76% (19/25) Τροποποίηση κλινικής διαχείρισης 72% (85/118) Αλλαγή θεραπευτικού πλάνου 46% (54/118) Catafau AM & Tolosa E. Mov Disord 2004; 19:1175-82

Κλινικός Αντίκτυπος της Απεικόνισης DaT SPECT Ομάδα Μελέτης CUPS (Clinically Uncertain Parkinsonian Syndromes) follow-up Πολυκεντρική προοπτική μελέτη 85/118 ασθενείς διαθέσιμοι για follow-up (2 έτη) Κλινική επανεκτίμηση: 47 νευροεκφύλιση 30 μη-εκφύλιση 8 ασαφής 14/85 ασθενείς: 6 εκφυλιστικοί (μολονότι είχαν φυσιολογικό αρχικό SPECT) 8 ακόμη ασαφείς επανάληψη SPECT Συμφωνία κλινικής διάγνωσης με το αρχικό (1ο) DaTscan 90% (69/77) Νέο DaTscan: διάγνωση για τους κλινικώς (ακόμα) ασαφείς 87,5% (7/8) Το επαναληπτικό (follow-up) DaTscan σε 2+ έτη είναι σε θέση να άρει τη διαγνωστική αμφιβολία στην πλειονότητα των ασαφών περιπτώσεων Tolosa E et al. Mov Disord 2007; 22:2346-51

Κλινικός Αντίκτυπος της Απεικόνισης DaT SPECT ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ 10 Άνδρας 67 ετών Τρόμος ηρεμίας άνω (+++) & κάτω άκρων (+) από 10/ετίας Φαρμ. αγωγή: Κλινικό ερώτημα: Ιδιοπαθής Τρόμος; Ντοπαμινεργική εκφύλιση; Ντοπαμινεργική εκφύλιση (πρώιμο στάδιο) μολονότι δεν ταιριάζει με το μακρύ κλινικό ιστορικό ( Ιδιοπαθής Τρόμος) Συνυπάρχουν μικρά/οριακά εστιακά ελλείμματα ( μικροϊσχαιμικές αλλοιώσεις;)

Κλινικός Αντίκτυπος της Απεικόνισης DaT SPECT ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ 10 Άνδρας 67 ετών Τρόμος ηρεμίας άνω (+++) & κάτω άκρων (+) από 10/ετίας Φαρμ. αγωγή: Κλινικό ερώτημα: Ιδιοπαθής Τρόμος; Ντοπαμινεργική εκφύλιση; Νέα εξέταση (follow-up) μετά 5 έτη Επιδείνωση τρόμου στο μεσοδιάστημα Ντοπαμινεργική εκφύλιση (προχωρημένο στάδιο) Επιδείνωση σπινθηρογραφικής εικόνας Ανάπτυξη επί προϋπάρχοντος Ιδιοπαθούς Τρόμου

Κλινικός Αντίκτυπος της Απεικόνισης DaT SPECT Διαγνωστική αυτοπεποίθηση των νευρολόγων με το DaTscan Σύντομη αναδρομική αξιολόγηση (μέσω ερωτηματολογίου) των παραπεμπόντων νευρολόγων 112 ασθενών Το DaTscan συνολικά ενίσχυσε τη διαγνωστική τους αυτοπεποίθηση Περιέργως, το είδος του αποτελέσματος της εξέτασης καθόρισε τον τρόπο μεταβολής της αυτοπεποίθησης Παθολογικό σπινθ/μα σημαντική ενίσχυση Φυσιολογικό σπινθ/μα αδιάφορο έως οριακή* ελάττωση (*Οι Catafau και συν. διαπίστωσαν σημαντική ελάττωση) Η παθολογική εικόνα παρέχει αντικειμενική απόδειξη της υφιστάμενης εκφυλιστικής παθοφυσιολογίας τεκμηριώνοντας την κλινική διάγνωση, μεγιστοποιεί τη διαγνωστική αυτοπεποίθηση Η φυσιολογική εικόνα θέτει υπό αμφισβήτηση τη διάγνωση μίας κλινικά εικαζόμενης εκφύλισης ενδέχεται να μη θεωρηθεί αρκούντως ισχυρό τεκμήριο για τη στήριξη μίας αρνητικής (μη-εκφυλιστικής) διάγνωσης Seifert KD & Wiener JI. Am J Neurodegener Dis 2013; 2:29-34

Σύνοψη Ενδείξεις & κλινική χρησιμότητα του DaTscan Σε κλινικώς ασαφή παρκινσονισμό διάκριση μεταξύ ντοπαμινεργικής εκφύλισης (IPD, Parkinson-plus Σύνδρομα) και μη-εκφυλιστικών καταστάσεων (Ιδιοπαθής Τρόμος, Δυστονικός Τρόμος, ψυχογενής, φαρμακευτικός & αγγειακός παρκινσονισμός) Σε κλινικώς ασαφή άνοια διάκριση μεταξύ DLB και AD Πρώιμη διάγνωση ντοπαμινεργικής εκφύλισης σε ελάχιστα συμπτωματικούς νέους ασθενείς προκλινική ανίχνευση νευροεκφύλισης σε επιλεγμένα ασυμπτωματικά άτομα υψηλού κινδύνου (Πιθανώς) Σε κλινικώς ξεκάθαρη ντοπαμινεργική εκφύλιση καθορισμός σοβαρότητας, παρακολούθηση εξέλιξης, εκτίμηση πρόγνωσης

Σύνοψη Ενδείξεις & κλινική χρησιμότητα του DaTscan Ιδιοπαθής Νόσος Parkinson (IPD) Πολυσυστηματική Ατροφία (MSA) Φλοιοβασική Γαγγλιονική Εκφύλιση (CBGD) Προϊούσα Υπερπυρηνική Παράλυση (PSP) Άνοια με Σωμάτια Lewy (DLB) Αγγειακός παρκινσονισμός Νόσος Alzheimer (AD) Ιδιοπαθής Τρόμος (ET) Φαρμακευτικός παρκινσονισμός Ψυχογενής παρκινσονισμός Δυστονικός Τρόμος (DT)

Σύνοψη Περιπτώσεις που το DaTscan ΔΕΝ ΕΝΔΕΙΚΝΥΤΑΙ Ως αυτόνομο διαγνωστικό εργαλείο κινητικών διαταραχών και άνοιας Για επιβεβαίωση της κλινικής διάγνωσης σε κλινικώς σαφείς περιπτώσεις IPD (η πλειονότητα των περιστατικών) Σαφής συμπτωματολογία & κλινική εικόνα (δυσκινησία) Θετική απάντηση στη θεραπευτική χορήγηση L-dopa Για τη διαφορική διάγνωση μεταξύ IPD και Parkinson-plus Συνδρόμων η ντοπαμινεργική εκφύλιση δεν αφορά ειδικά την IPD

Συμπεράσματα Η προσυναπτική λειτουργική DaT απεικόνιση (μέσω SPECT & PET) επιτρέπει την οπτικοποίηση τόσο της φυσιολογικής, όσο και της ελαττωμένης κατανομής ντοπαμινεργικών (DaT) μελαινο-ραβδωτών νευρωνικών συνάψεων στο ραβδωτό σώμα Αποτελεί χρήσιμο διαγνωστικό εργαλείο στις περιπτώσεις κλινικώς ασαφούς παρκινσονισμού και άνοιας Είναι εξέταση ασφαλής και καλά ανεκτή Παρέχει αντικειμενική τεκμηρίωση της υποκείμενης παθοφυσιολογίας (ντοπαμινεργική εκφύλιση), βοηθώντας έτσι καθοριστικά τον κλινικό ιατρό στην ορθή διάγνωση, διαχείριση, επιλογή θεραπείας και πρόγνωση του ασθενούς

Ευχαριστώ