Διαταραχές Εμμήνου Ρύσεως Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών στην Εφηβεία Φλώρα Μπακοπούλου Παιδίατρος Εφηβικής Ιατρικής Επιστημονική Υπεύθυνη Ειδικού Κέντρου Εφηβικής Ιατρικής (Ε.Κ.Ε.Ι.) Α' Παιδιατρικής Κλινικής Πανεπιστημίου Αθηνών Νοσοκομείο Παίδων «Η Αγία Σοφία»
Ήβη Δευτερογενή χαρακτηριστικά του φύλου GnRH Έμμηνος ρύση (ΕΡ): Κυκλική απόπτωση ενδομητρίου ως αποτέλεσμα αλληλεπίδρασης ορμονών από τον υποθάλαμο, την υπόφυση και τις ωοθήκες FSH Ωοθήκη LH
Εμμηναρχή Ηλικία εμμηναρχής (ανεπτυγμένες χώρες) Σταδιακή μείωση: αρχές 19ου αιώνα (14 έτη) μέσα 20ου αιώνα Τελευταία 40-50 χρόνια: Η διάμεση (median) ηλικία εμμηναρχής παραμένει σχετικά σταθερή ανάμεσα στα 12-13 έτη (διάμεση ηλικία 12.4 έτη) Wyshak, N Engl J Med 1982; Chumlea, Pediatrics 2003; ACOG Committee Opinion, Obstet Gynecol 2006
Εμμηνορρυσιακός κύκλος Ζωτικό σημείο για την εκτίμηση της υγείας της έφηβης Σε κάθε επίσκεψη θα πρέπει να ερωτάται η έφηβη για την ημερομηνία της τελευταίας εμμήνου ρύσεως τα χαρακτηριστικά του κύκλου της Να επισημαίνεται η ανάγκη διατήρησης ημερολογίου ΕΡ
Χαρακτηριστικά του εμμηνορρυσιακού κύκλου Διάρκεια κύκλου Σταθερότητα κύκλου Διάρκεια εμμηνορρυσίας Ποσότητα εμμηνορρυσίας Fraser, Hum Reprod 2007
Διάρκεια εμμηνορρυσιακού κύκλου Διάρκεια εμμηνορρυσιακού κύκλου: καθορίζεται από ρυθμό & ποιότητα αύξησης, ανάπτυξης ωοθυλακίων Διακυμάνσεις του κύκλου: αντικατοπτρίζουν διαφορές στη διάρκεια της ωοθυλακικής φάσης Ωχρινική φάση: γίνεται εξαιρετικά σταθερή (13-15 ημέρες) μέσα στα πρώτα χρόνια μετά την εμμηναρχή Ανωοθυλακιορρηκτικοί κύκλοι: συχνότεροι στις γυναίκες < 20 & > 40 Τυπικά την εμμηναρχή ακολουθεί περίοδος ~ 5-7 ετών με σχετικά μακρείς κύκλους που σταδιακά μικραίνουν σε διάρκεια και γίνονται περισσότερο τακτικοί Speroff, Clin Gyn Endocrinol Infert 2005
Χαρακτηριστικά φυσιολογικού εμμηνορρυσιακού κύκλου στις έφηβες Εμμηναρχή (διάμεση ηλικία) 12.43 έτη Μέση διάρκεια κύκλου 32.2 ημέρες (1ο γυναικολογικό έτος) Διάρκεια κύκλου 21-45 ημέρες Διάρκεια εμμηνορρυσίας 3-7 ημέρες Χρήση προϊόντων υγιεινής ΕΡ 3-6 σερβιέτες ή ταμπόν/ημέρα
Διαταραχές του εμμηνορρυσιακού κύκλου στην εφηβεία Λειτουργική Αιμορραγία της Μήτρας στην Εφηβεία (ΛΑΜΕ) Υπερβολική, παρατεταμένη ή ακανόνιστη ανώδυνη έμμηνο ρύση που δεν οφείλεται σε οργανικά αίτια Υπερβολική ροή ΕΡ: Παρατεταμένη ΕΡ: Απώλεια > 80ml ανά κύκλο Αλλαγή σερβιετών ή ταμπόν κάθε 1-2 ώρες Διάρκεια > 7 ημέρες Συνήθως εντός 2 ετών από την εμμηναρχή (> 50% των κύκλων είναι ανωοθυλακιορρηκτικοί) ΑCOG Committee Opinion, Obstet Gynecol 2006 Emans, Ped & Adol Gynecol 2005
Διαταραχές του εμμηνορρυσιακού κύκλου στην εφηβεία Συχνομηνόρροια Διάρκεια κύκλου < 21 ημέρες Αραιομηνόρροια Διάρκεια κύκλου > 45 ημέρες Δευτεροπαθής αμηνόρροια Παραδοσιακά: απουσία ΕΡ για 6 μήνες σε έφηβη με προηγούμενη εμμηνορρυσία Αμηνόρροια >3 μήνες ή 90 ημέρες επιβάλλει διερεύνηση της έφηβης για δευτεροπαθή αμηνόρροια (διάρκεια κύκλου>95 η ΕΘ) Emans, Ped & Adol Gynecol 2005 ACOG Committee Opinion, Obstet Gynecol 2006
Διερεύνηση συνιστάται όταν η έμμηνος ρύση Εμφανιζόταν σταθερά, κάθε μήνα και στην πορεία έγινε έντονα ακανόνιστη Εμφανίζεται σε διάστημα < 21 ή > 45 ημερών Εμφανίζεται σε διάστημα 90 ημερών, ακόμα και αν πρόκειται για ένα μόνο κύκλο Διαρκεί > 7 ημέρες Απαιτεί συχνή αλλαγή σερβιετών/ταμπόν (> 1 κάθε 1-2 ώρες) Diaz, Pediatrics 2006
Αίτια διαταραχών ΕΡ ή δευτεροπαθούς αμηνόρροιας στην εφηβεία Κύηση Απώλεια βάρους Υπέρμετρη άσκηση Stress Διαταραχές πρόσληψης τροφής Υπερπρολακτιναιμία Θυρεοειδική δυσλειτουργία Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια (46 ΧΧ, παθολογικός καρυότυπος) Μη κλασική μορφή συγγενούς υπερπλασίας επινεφριδίων Σύνδρομο Cushing Φάρμακα Όγκοι ωοθηκών, επινεφριδίων, υπόφυσης
Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών (ΣΠΩ) Συχνό αίτιο διαταραχών εμμήνου ρύσεως, δευτεροπαθούς αμηνόρροιας στην εφηβεία Συχνότερο αίτιο (90%) υπερανδρογονισμού στις έφηβες Norman, Lancet 2007 ACOG Committee Opinion, Obstet Gynecol 2006
Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών (ΣΠΩ) Stein I.F. & Leventhal M.L. (1935) πρώτοι περιέγραψαν: -7 ασθενείς (4 παχύσαρκες): αμηνόρροια, δασυτριχισμό, διογκωμένες πολυκυστικές ωοθήκες -επιτυχή αποτελέσματα σφηνοειδούς εκτομής των ωοθηκών (πεπαχυσμένη κάψα εμπόδιζε τα ωοθυλάκια να φθάσουν στην επιφάνεια της ωοθήκης) Μετά την αρχική του περιγραφή ο ορισμός του ΣΠΩ έχει υποστεί αρκετές αναθεωρήσεις και βασίζεται σε διάφορα σημεία, συμπτώματα και/ή εργαστηριακά ευρήματα τα οποία δεν είναι παγκοσμίως αποδεκτά
PCOS PCOS Ορισμοί 1990-2009 PCOS Υπερανδρογονισμός Ωοθηκική δυσλειτουργία Πολυκυστική Ορισμός Μορφολογία Ωοθηκών Δασυτριχισμός Αραιομηνόρροια (< 6-9 ( 12 ωοθυλάκια (FG Score 8) ή εμμηνορρυσίες το χρόνο) ή δ 2-9mm ή V >10 ml Υπερανδρογοναιμία ολιγο-ανωοθυλακιορρηξία στον υπερηχογραφικό (Αυξημένη Ολική/Ελεύθερη έλεγχο) Τεστοστερόνη) NICHD 1990 Ναι Ναι Όχι Rotterdam (ESHRE/ASRM) 2003 AE-PCOS Society 2009 Ναι Ναι Ναι 2 από 3 κριτήρια Ναι Ναι Ναι 1 of 2 κριτήρια Μετά αποκλεισμό άλλων διαταραχών: μη κλασική μορφή συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων, σύνδρομο Cushing, υπερπρολακτιναιμία, διαταραχές του θυρεοειδούς, ανδρογονοπαραγωγοί όγκοι ωοθηκών και επινεφριδίων, πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια, φάρμακα NICHD, National Institute of Child Health and Human Disease of the NIH ESHRE, European Society for Human Reproduction and Embryology; ASRM, American Society for Reproductive Medicine AE-PCOS, Androgen Excess and PCOS Society (πρώην AES, Androgen Excess Society)
Επιπολασμός ΣΠΩ Θεωρείται η πιο συχνή ενδοκρινική διαταραχή στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας Αναφερόμενος επιπολασμός κριτήρια NIH ~ 8.5% κριτήρια Rotterdam ~ 12% κριτήρια AES ~ 10% March, Human Reproduction 2010
Διαγνωστικά προβλήματα στην Εφηβεία Καμία ομάδα δεν έχει προτείνει διαφορετικά κριτήρια για τη διάγνωση του ΣΠΩ στον εφηβικό πληθυσμό παρά τα διαγνωστικά προβλήματα 1) Ωοθηκική δυσλειτουργία: 50% των κύκλων είναι ανωοθυλακιορρηκτικοί τα πρώτα 2 χρόνια μετά την εμμηναρχή 2) Υπερανδρογονισμό: Μη παθολογική ακμή & ήπιος δασυτρυχισμός είναι συχνά στην περιεφηβική περίοδο Περιορισμένα δεδομένα για φυσιολογικές τιμές ανδρογόνων σε σχέση με BMI & στάδιο εφηβείας Ορισμένα κορίτσια στην αρχή της εφηβείας εμφανίζουν παροδικό υπερανδρογονισμό με αργότερα φυσιολογικούς ωοθυλακιορρηκτικούς κύκλους 3) Πολυκυστική μορφολογία ωοθηκών: Μέγεθος ωοθηκών: μέγιστο περί την εμμηναρχή, 25% έχουν πολυκυστικού τύπου ωοθήκες (μικρές κύστεις κατανεμημένες σε όλη την ωοθήκη χωρίς αύξηση στρώματος) Η διάκριση φυσιολογικής - παθολογικής ωοθήκης δύσκολη και για τους πιο έμπειρους ειδικούς Διακολπικό υπερηχογράφημα δεν είναι συχνά κατάλληλο στις έφηβες Διακοιλιακό αποδίδει περιορισμένη ανάλυση ωοθηκικής μορφολογίας και φαίνεται να υποτιμά την παρουσία του συνδρόμου
Παθογένεση ΣΠΩ - Αναπτυξιακή εκδοχή Γενετικoί Παράγοντες Ενδομήτρια ζωή Γέννηση Παιδική Ηλικία Εφηβεία Ενήλικη ζωή Οικογενής προδιάθεση Υπερανδρογονισμός μητέρας - εμβρύου SGA - απότομη αύξησηβάρους Πρώιμη αδρεναρχή Διαταραχές εμμήνου ρύσεως Υπογονιμότητα Πολυγονιδιακή διαταραχή LGA παρατεταμένη παχυσαρκία Σπλαγχνική παχυσαρκία Υπερανδρογονισμός Υπερ ανδρογονισμός Όχι 1 γονίδιο που να σχετίζεται με όλους τους φαινότυπους του συνδρόμου Παχυσαρκία, διαβήτης κύησης μητέρας Παχυσαρκία Δισλιπιδαιμία Μεταβολικό σύνδρομο Αυτοσωμικός επικρατής τρόπος κληρονομικότητας με ποικίλη έκφραση Υπερινσουλινισμός εμβρύου Αντίσταση στην ινσουλίνη Διαβήτης τύπου 2 Όχι συνιστώμενος γενετικός έλεγχος Καρδιαγγειακή νόσος Λιπώδη διήθηση ήπατος Επηρεασμένη ποιότητα Ζωής Λιπώδη διήθηση ήπατος Άπνοια στον ύπνο Επηρεασμένη ποιότητα ζωής Speroff, Clin Gyn Endocrinol Infert 2005; Emans, Ped & Adol Gynecol 2005; Tasali, JCEM 2006; Setji, JCEM 2006; Diamanti-Kandarakis, Ped Endocrinol Rev 2008; ACOG Practice Bulletin 2009; Best Practice & Res Clin Obst Gyn 2010
Παθογένεση ΣΠΩ - Ενδοκρινολογική εκδοχή Κανείς αιτιολογικός παράγοντας από μόνος του δεν εξηγεί το πλήρες φάσμα διαταραχών του συνδρόμου. Παθολογική, υπερβολική μετάβαση στην εφηβεία 4 βασικών φυσιολογικών διεργασιών: Αύξηση έκκρισης LH Αύξηση παραγωγής ανδρογόνων ωοθηκών & επινεφριδίων Αύξηση BMI Υπερινσουλιναιμία Aντίσταση στην IR Υπερπαραγωγή ανδρογόνων από ωοθήκες Υπερβολική κατά ώσεις έκκριση LH -πρωτοπαθής: διαταραχή στην κατά ώσεις έκκριση της GnRH -δευτεροπαθής:παθολογική παλίνδρομη ρύθμιση Αυξημένα επίπεδα LH, LH:FSH (BMI < 30) Ενζυμική απορρύθμιση στεροειδογένεσης ωοθήκης Επινεφριδιακός υπερανδρογονισμός -ενζυμική απορρύθμιση στεροειδογένεσης -αύξηση ACTH, ευαισθησίας επινεφριδίων Υπερανδρογοναιμία Μείωση SHBG Παχυσαρκία όχι διαγνωστικό κριτήριο ~ 20% όχι παχύσαρκες Υπερανδρογοναιμία Μείωση SHBG -Τροφικό ερέθισμα παραγωγής ανδρογόνων από ωοθήκες επινεφρίδια -Πιθανά άμεση δράση στον υποθάλαμο, παθολογική διέγερση όρεξης και έκκρισης γοναδοτροπινών Speroff, Clin Gyn Endocrinol Infert 2005; Emans, Ped & Adol Gynecol 2005; O Brien, J Ped Adol Gynecol 2008
ΣΠΩ στην εφηβεία Υπέρβαρες Φυσιολογική ηλικία εμμηναρχής Διαταραχές εμμήνου ρύσεως από την εμμηναρχή Δασυτριχισμό και/ή ακμή περί την εμμηναρχή Norman, Lancet 2007 ACOG Committee Opinion, Obstet Gynecol 2006 Emans, Ped & Adol Gynecol 2005
Διαταραχές ΕΡ ~ 2/3 εφήβων με ΣΠΩ Φάσμα ανωοθυλακιορρηκτικών συμπτωμάτων Πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής αμηνόρροια Αραιομηνόρροια Λειτουργική αιμορραγία της μήτρας Ανωοθυλακιορρηκτική σταθερή ΕΡ O Brien, J Ped Adol Gynecol 2008
Πολυκυστικές ωοθήκες Παραγωγική φάση του κύκλου Παρουσία 12 ωοθυλακίων διαμέτρου 2-9 mm και/ή Αυξημένος όγκος ωοθήκης (>10 ml)
Υπερανδρογονισμός Δασυτρυχισμός, ακμή και ανδρικού τύπου αλωπεκία Δασυτρυχισμός: υπερβολική τελική τριχοφυΐα σε ανδρογονοεξαρτώμενες περιοχές του σώματος στις γυναίκες (πρόσωπο, ράχη, θώρακας, κοιλιά, έσω μηροί) Περίπου στα 2/3 των ασθενών με ΣΠΩ Αργά εξελισσόμενος Balen, Hum Reprod 1995 Chang, Fertil Steril 2005 O Brien, J Ped Adol Gynecol 2008
Δασυτριχισμός Σύστημα Ferriman-Gallwey Τιμή 8 : Δασυτριχισμός Τιμή 6-8 : 95η ΕΘ Anrogen Excess Society
Εργαστηριακός Έλεγχος 1η επίσκεψη Βιοχημική Υπερανδρογοναιμία Αποκλεισμό άλλων διαταραχών Εκτίμηση μεταβολικών διαταραχών Testosterone FSH 2-hour oral glucose tolerance test (75 g oral glucose) SHBG LH Fasting cholesterol, HDL, triglycerides Free testosterone Prolactin Παχυσαρκία/Μελανίζουσα ακάνθωση DHEAS TSH 2-hour oral glucose - insulin test (75 g oral glucose) Androstendione 17-OH Progesterone 24-hour urinary free-cortisol excretion test / dexamethasone suppression test ACOG Practice Bulletin 2009; O Brien, J Ped Adol Gynecol 2008
Ανδρογονοπαραγωγοί Όγκοι Ωοθηκών - Επινεφριδίων Κατά κανόνα αυξημένα επίπεδα ανδρογόνων Όρια τιμών: φτωχή ευαισθησία και ειδικότητα (όχι όριο παθογνωμονικό για όγκο ούτε ελάχιστη τιμή που αποκλείει όγκο) Απότομη εμφάνιση δασυτριχισμού, αρρενοποίηση (κλειτορομεγαλία, βάθυνση φωνής, μυϊκές μεταβολές) Waggoner, Gynecol Endocrinol 1999; Emans, Ped & Adol Gynecol 2005
ΣΠΩ αντιμετώπιση στην εφηβεία Στόχοι Αντιμετώπιση ακανόνιστων εμμηνορρυσιακών κύκλων Προστασία ενδομητρίου από υπερπλασία λόγω συνεχούς οιστρογονικής διέγερσης (και μελλοντικό πιθανό καρκίνο ενδομητρίου) Μείωση δασυτρυχισμού-ακμής Ελάττωση κινδύνου για σακχαρώδη διαβήτη Βελτίωση ποιότητας ζωής
ΣΠΩ αντιμετώπιση στην εφηβεία Απώλεια βάρους Αντισυλληπτικό δισκίο Αντι-ανδρογόνα Μετφορμίνη Συνδυασμένη θεραπεία
Απώλεια βάρους Μείωση testosterone, αύξηση SHBG Βελτίωση μεταβολικών ανωμαλιών Θερμιδικός περιορισμός παρά σύσταση διαιτολογίου Δεν αναφέρεται ιδανικό διαιτολόγιο για τις γυναίκες με ΣΠΩ πέραν του θερμιδικού περιορισμού Συνδυασμός με άσκηση μειώνει κίνδυνο διαβήτη το ίδιο ή ίσως περισσότερο από μετφορμίνη Diabetes Prevention Program Research Group, N Engl J Med 2002; Shai N Engl J Med 2008
Συνδυασμένο Αντισυλληπτικό δισκίο Συνδυασμένα αντισυλληπτικά δισκία χαμηλής δόσης χρησιμοποιούνται συχνότερα για μακροχρόνια θεραπεία Θεραπεία εκλογής για τις διαταραχές ΕΡ στις έφηβες με ΣΠΩ Όχι ουσιώδεις κλινικές διαφορές στην ανδρογονική δράση των διαφόρων προγεσταγόνων όταν συνδυάζονται με οιστρογόνα Oιστρογόνο σε συνδυασμό με οξεική κυπροτερόνη / δροσπιρενόνη Hillard, Endocrinol Metab Clin N Am 2005; O Brien, J Ped Adol Gynecol 2008, ACOG Practice Bulletin 2009
Συνδυασμένο Αντισυλληπτικό δισκίο: πλεονεκτήματα Πολλά πλεονεκτήματα στην αντιμετώπιση συμπτωμάτων που ενοχλούν τις έφηβες Βελτίωση δασυτρυχισμού, ακμής Μείωση παραγωγής και δράσης των ανδρογόνων - Οιστρογόνο: καταστολή LH, ωοθηκικής παραγωγής ανδρογόνων αύξηση ηπατικής παραγωγής SHBG, μείωση free testosterone -Προγεσταγόνο: αναστολή 5a-reductase δέρματος, μείωση dihydrotestosterone Αποφυγή υπερπλασίας ενδομητρίου Ρύθμιση κύκλου Αντισύλληψη Cassidenti, Obstet Gynecol 1991; O Brien, J Ped Adol Gynecol 2008
Ευαισθητοποιητές Ινσουλίνης Μετφορμίνη Τάση να χρησιμοποιούνται επειδή στοχεύουν τον υποκείμενο παθοφυσιολογικό μηχανισμό αντίστασης στην ινσουλίνη Xρήση σε έφηβες χωρίς διάγνωση ΣΔτ2/επιβεβαιωμένη παθολογική ανοχή στη γλυκόζη/αντίσταση στην ινσουλίνη δεν είναι επαρκώς μελετημένη Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για σύσταση προφυλακτικής χρήσης ευαισθητοποιητών ινσουλίνης για πρόληψη ανάπτυξης διαβήτη Βελτιώνουν τη γονιμότητα - χρήση αντισύλληψης Δεν έχουν FDA έγκριση στη θεραπεία ΣΠΩ Μεονεκτήματα χρήσης μετφορμίνης στην εφηβεία Γαστρεντερικές διαταραχές (διάρροια, ναυτία, έμετο, μετεωρισμό, ανορεξία), προβλήματα συμμορφωσιμότητας. Μικρός κίνδυνος γαλακτικής οξέωσης (νεφρική δυσλειτουργία) Μεγαλύτερο όφελος μετφορμίνης έναντι κλασικής θεραπείας: στις έφηβες με διαπιστωμένη αντίσταση στην ινσουλίνη O Brien, J Ped Adol Gynecol 2008; ACOG Practice Bulletin 2009
Αντιανδρογόνα Δεν έχουν FDA έγκριση στη θεραπεία υπερανδρογονισμού στις γυναίκες Εμπειρική χρήση στο ΣΠΩ Φτωχή ποιότητα μελετών για δασυτριχισμό. Πρόσφατη μετα-ανάλυση: μικρή αποτελεσματικότητα Ανταγωνίζονται τη σύνδεση testosterone & άλλων ανδρογόνων στον υποδοχέα ανδρογόνων Ορατό αποτέλεσμα μετά 9-18 μήνες Τερατογόνα (αμφίβολα έξω γεννητικά όργανα σε άρρεν έμβρυο) Συνδυασμό με αντισυλληπτικά Οξεική κυπροτερόνη Σπιρονολακτόνη Φλουταμίδη Φιναστερίδη Η καλύτερη επιλογή για το δασυτριχισμό του ΣΠΩ δεν είναι γνωστή Swiglo, J Clin Endocrinol Metab 2008 ; Buggs, Endocrinol Metabol Clin N Am 2005; O Brien, J Ped Adol Gynecol 2008; ACOG Practice Bulletin 2009
Ευχαριστώ θερμά για την προσοχή σας