πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας στο σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών

Transcript

1 πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας στο σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Ευάγγελος Μακράκης Μαιευτήρας - Γυναικολόγος Αναπαραγωγής Διδάκτωρ Πανεπιστημίου Αθηνών Υπεύθυνος μονάδας υποβοηθούμενης αναπαραγωγής ΕΜΒΡΥΟ A.R.T.

2 σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) πολύ συχνή ενδοκρινολογική διαταραχή γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας: επίπτωση 8% - 18% διαφορές ανάλογα με φυλή εθνικότητα ανήκει στην κατηγορία 2 της κατά WHO ταξινόμησης της ανωοθυλακιορρηξίας το 91% των WHO-2: PCOS το συχνότερο αίτιο ανωοθυλακιορρηξίας γενικά έως και 95% των PCOS γυναικών παρουσιάζουν διαταραχές κύκλου: αραιομηνόρροια - αμηνόρροια

3 σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών αιτιολογία: πολυπαραγοντική + γενετική προδιάθεση φαινότυπος επιβίωσης (μέσω IR)? διαταραχές αναπαραγωγικές ανώμαλες αιμορραγίες μήτρας υπερπλασία ενδομητρίου υπογονιμότητα (χωρίς σημαντική επίπτωση στη lifetime fertility ) υπερανδρογονισμού ακμή, δασυτριχισμός, αλωπεκία, ακάνθωση μεταβολικές παχυσαρκία: μεγεθύνει συμπτώματα και βιοχημικές διαταραχές σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 δυσλιπιδαιμίες υπέρταση καρδιοαγγειακά (PCOS)

4 πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας στο απώλεια βάρους PCOS ινοσιτόλη 1η γραμμή κιτρική κλομιφαίνη λετροζόλη μετφορμίνη αν όχι απάντηση σε 3 κύκλους αν όχι αποτέλεσμα σε 6 κύκλους 2η γραμμή γοναδοτροπίνες ή ovarian drilling μετφορμίνη αν όχι αποτέλεσμα σε 6 κύκλους αν όχι αποτέλεσμα παρά την προσθήκη CCή FSH 3η γραμμή εξωσωματική γονιμοποίηση

5 για τις παχύσαρκες PCOS: απώλεια βάρους αγωγή πρώτης γραμμής η παχυσαρκία στο PCOS σχετίζεται με μειωμένη lifetime fertility πιθανότερη αποτυχία θεραπειών υπογονιμότητας απώλεια βάρους ~ 5%-10% αποκατάσταση ωοθυλακιορρηξίας βελτίωση συνεπειών υπερανδρογοναιμίας /αντίστασης στη ινσουλίνη? αυξάνει την πιθανότητα σύλληψης? (λίγα δεδομένα) δίαιτα αλλαγές τρόπου ζωής RCTs: δεν δείχνουν σημαντικές διαφορές μεταξύ διαιτών 1 η επιλογή: υποθερμιδική δίαιτα (με έλλειμμα 500 kcal/ημέρα) χαμηλού γλυκαιμικού φορτίου (για βελτίωση υπερινσουλιναιμίας) επί αποτυχίας: αυστηρότερες υποθερμιδικές δίαιτες ώστε να επιτευχθεί ο στόχος του 5% απώλειας βάρους

6 αλλαγές τρόπου ζωής για τις παχύσαρκες PCOS: απώλεια βάρους άσκηση σε συνδυασμό με την δίαιτα: βοηθάει στην διατήρηση αποτελέσματος χωρίς ταυτόχρονη δίαιτα: μάλλον δεν αρκεί φαρμακευτική αγωγή orlistat, sibutramine, lorcaserin έχουν δοκιμαστεί σε παχύσαρκες PCOS δεν αποτελούν προσέγγιση 1 η γραμμής βαριατρική χειρουργική για τις νοσογόνα παχύσαρκες αφού έχουν αποτύχει τα παραπάνω αποκατάσταση ωοθυλακιορρηξίας εμμηνορρυσίας δεν συστήνονται προσπάθειες σύλληψης ταυτόχρονα με υποθερμιδικές δίαιτες, υπερβολική άσκηση, φαρμακευτική αγωγή, βαριατρική χειρουργική (12-24 μήνες)

7 πρόκληση με κιτρική κλομιφαίνη η αγωγή πρώτης γραμμής όμως να λαμβάνονται υπόψη: BMI, συνοδοί παράγοντες υπογονιμότητας, ηλικία δράση σε μήτρα και κόλπο: ως αντι-οιστρογόνο στον υποθάλαμο: πρόσδεση στον υποδοχέα οιστρογόνων ο άξονας: τυφλός στα ενδογενή οιστρογόνα εξουδετερώνεται το αρνητικό feedback έκκριση GnRH που οδηγεί σε γυναίκες με ανωοθυλακιορρηξία: σε αύξηση του εύρους των ώσεων FSH-LH σε γυναίκες με ωοθυλακιορρηξία: σε αύξηση της συχνότητας των ώσεων FSH-LH δισκία 50mg από το στόμα παρενέργειες κεφαλαλγία οπτικές διαταραχές εξάψεις

8 πρόκληση με κιτρική κλομιφαίνη σχήματα 5 ημερών σε φυσικό κύκλο (αν είναι εφικτό) χωρίς προετοιμασία (αφού ελέγξουμε ότι είμαστε σε σημείο 0) σε προκλητό κύκλο μετά χορήγηση προγεστερόνης σχετίζεται με υψηλότερα ποσοστά ωοθυλακιορρηξίας σχετίζεται με χαμηλότερα ποσοστά σύλληψης/γεννήσεων (Diamond et al. Obstet Gynecol 2012;119:902-8) σε προκλητό κύκλο μετά την χορήγηση COC σχετίζεται με υψηλότερα ποσοστά ωοθυλακιορρηξίας / γεννήσεων (Lewis et al. Fertil Steril 2006;85:401-6) CC CC hcg ή LH surge

9 πρόκληση με κιτρική κλομιφαίνη δοσολογία έναρξη στην 1 η προσπάθεια με 50mg/ημέρα αν όχι απάντηση: προοδευτική αύξηση κατά 50mg μέγιστη δόση: 150mg υψηλότερες δόσεις συνήθως δεν θα έχουν καλύτερο αποτέλεσμα (θεωρητικά μπορεί να δώσουμε έως 250mg) κατά το FDA η μεγίστη δόση ανά κύκλο είναι 750mg CC CC hcg ή LH surge

10 πρόκληση με κιτρική κλομιφαίνη παρακολούθηση με διαδοχικά υπερηχογραφήματα (?) δεν είναι υποχρεωτική (Legro et al. N Enlg J Med 2007: 356; ) βελτιώνει τα ποσοστά κύησης (Konig et al. ESHRE 2009) τουλάχιστον κατά τον 1 ο κύκλο επιβεβαίωση με μετρήσεις προγεστερόνης στην 2 η φάση (?) προγραμματισμός επαφής χορήγηση hcg όταν κυρίαρχο ωοθυλάκιο>17-18mm ή με παρακολούθηση της αιχμής LH φαίνεται να έχουν ισάξια αποτελέσματα (Kosmas et al. Fertil Steril 2007; 87: ) hcg ή LH surge CC CC

11 πρόκληση με κιτρική κλομιφαίνη ωφελεί η χορήγηση hcg στα πρωτόκολλα πρόκλησης ωοθυλακιορρηξίας; 2 RCTs που συγκρίνουν πυροδότηση με hcg vs. αυτόματη ωοθυλακιορρηξία σε πρωτόκολλα CC ποσοστά ζώντων γεννήσεων: ίδια { OR 0.98, 95% CI } ποσοστά επιτυχούς ωοθυλακιορρηξίας, κλινικών κυήσεων, αποβολών, πολυδύμων κυήσεων, πρόωρων τοκετών: ίδια συμπέρασμα: δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα υπέρ ή κατά της χορήγησης hcg σε πρωτόκολλα πρόκλησης με CC δεν υπάρχουν αντίστοιχες μελέτες σύγκρισης για πρωτόκολλα με γοναδοτροπίνες

12 πρόκληση με κιτρική κλομιφαίνη προγνωστικοί παράγοντες επιτυχίας ωοθυλακιορρηξίας BMI: ανάστροφα, FAI(Tx100/SHBG): ανάστροφα, ηλικία: ανάστροφα, αραιο- ή αμηνόρροια: καλύτερα η αραιο-, επίπεδα ινσουλίνης: ανάστροφα αποτελεσματικότητα 75-80% των γυναικών με PCOS θα κάνουν ωοθυλακιορρηξία σε αυτές τις γυναίκες: ποσοστό σύλληψης 22% ανά κύκλο διάρκεια θεραπείας έως 6 κύκλοι περισσότεροι κύκλοι (έως 12) μόνο κατόπιν συζήτησης με το ζευγάρι αθροιστική πιθανότητα γέννησης σε 6 κύκλους: 50-60%

13 πρόκληση με κιτρική κλομιφαίνη ανεπιθύμητα συμβάντα σύνδρομο υπερδιέγερσης (σπάνιο) πολύδυμες κυήσεις λιγότερες από 10% πρόωρος τοκετός, προεκλαμψία, αιμορραγίες, νεογνική νοσηρότητα, εγκεφαλική παράλυση δυσμενής επίδραση στο ενδομήτριο (?) ιδιοσυστασιακή το πάχος του ενδομητρίου δεν σχετίζεται με την πιθανότητα κύησης (Kolibianakis et al. Reprod Biomed Online 2004;8: 115-8) συνέπειες για την γυναίκα συσχέτιση με καρκίνο ωοθηκών υπάρχει μία μελέτη που υποδεικνύει θετική συσχέτιση σε λήψη CC για πάνω από 12 κύκλους (OR 11.1, 95% CI, ) (Rossing et al. N Engl J Med 1994;331:771-6) θα πρέπει να συνυπολογίζεται στην συνολική επιβάρυνση κάθε γυναίκας από φάρμακα γονιμότητας

14 πρόκληση με κιτρική κλομιφαίνη συνέπειες για το έμβρυο αυξημένος κίνδυνος για διαταραχές νευρικού σωλήνα αυξημένος κίνδυνος υποσπαδία περιέλαβε και περιστατικά δισχιδούς ράχης

15 πρόκληση με κιτρική κλομιφαίνη συνέπειες για το έμβρυο National Birth Defects Prevention Study of North America cloacal extrophy OR (95% CI): 5.4 ( ) ventricular septum heart defect OR (95% CI): 4.9 ( ) Dandy Walker syndrome OR (95% CI): 4.4 ( ) anencephaly OR (95% CI): 2.3 ( ) oesophageal atresia OR (95% CI): 2.3 ( ) omphalocele OR (95% CI): 2.2 ( ) craniosynostosis OR (95% CI): 1.9 ( ) aorta coarctation OR (95% CI): 1.8 ( ) - το μειονέκτημα των μελετών είναι ότι δεν διευκρινίζεται ο λόγος χορήγησης της CC - δεν ήταν μόνο γυναίκες με PCOS - οι αυξημένες ανωμαλίες μπορεί να σχετίζονται με την υπογονιμότητα (ιδίως την ανεξήγητη) (Reefhuis et al. Hum Reprod 2011;26: )

16 πρόκληση με αναστολείς αρωματάσης δράση αναστολή μετατροπής ανδρογόνων σε οιστρογόνα η μείωση οιστρογόνων μέσω του feedback οδηγεί σε αύξηση της FSH διέγερση ωοθηκών πλεονεκτήματα τα παραγόμενα από το αναπτυσσόμενο ωοθυλάκιο οιστρογόνα, μέσω του feedback εμποδίζουν την υπέρμετρη έκκριση FSH (αφού οι υποδοχείς, σε αντίθεση με την κλομιφαίνη, είναι ελεύθεροι), και έτσι προάγεται η μόνο-ωοθυλακιορρηξία όχι δυσμενής επίδραση στο ενδομήτριο και την τραχηλική βλέννη

17 πρόκληση με αναστολείς αρωματάσης λετροζόλη οδός χορήγησης: από το στόμα σκεύασμα: δισκία 2,5mg ιδανική δόση: 5mg την ημέρα σχήματα χορήγησης 5 ημερών από 2η έως 6η ημέρα κύκλου υπεροχή έναντι της κλομιφαίνης λιγότερα ώριμα ωοθυλάκια, χαμηλότερα επίπεδα οιστραδιόλης (RCT: Polyzos et al. Fertil Steril 2008;89:278-80) λιγότερες πολύδυμες κυήσεις: 0.2% (Aghassa et al. 2007) επισήμως δεν έχει πάρει άδεια για χρήση στην υπογονιμότητα αναστραζόλη? λιγότερο αποτελεσματική από την κλομιφαίνη (Tredway et al. Fertil Steril 2011; 95: 1720)

18 πρόκληση με αναστολείς αρωματάσης συνέπειες για το έμβρυο αύξηση ανωμαλιών καρδιαγγειακού και οστών (2 περιπτώσεις αορτικής στένωσης και 3 ανωμαλίες οστών σε 150 έμβρυα) αποδείχθηκε ότι οφείλονται σε στατιστικό λάθος τύπου 1 οι συγγραφείς δεν προχώρησαν σε επίσημη δημοσίευση ακολούθησαν δύο δημοσιεύσεις σε 626 περιπτώσεις που δεν έδειξαν αυξημένο κίνδυνο συγγενών ανωμαλιών major malformations: 1.2%(Ais) vs. 3%(CC) minor malformations: 1.6%(Ais) vs. 1.8%9CC)

19 πρόκληση με αναστολείς αρωματάσης σύγκριση λετροζόλης με κιτρική κλομιφαίνη Cochrane 2015 σημαντικά περισσότερες γεννήσεις: OR:1.64, 95% CI: ; nine RCTs; n=1783 σημαντικά περισσότερες κλινικές κυήσεις: OR:1.4, 95% CI ; 15 RCTs; n=2816

20 πρόκληση με γοναδοτροπίνες η επιλογή δεύτερης γραμμής το ζευγάρι πρέπει να ενημερώνεται για τον κίνδυνο υπερδιέγερσης/ακύρωσης step-up πρωτόκολλο έναρξη την 2η ημέρα αυτόματου ή προκλητού κύκλου εναρκτήρια δόση: IU/ημέρα αν δεν υπάρξει απάντηση σε 7 (ή 14) ημέρες: αύξηση δόσης κατά 50% (ή 100%) της αρχικής διατήρηση της επιτυχούς δόσης καθημερινά χορήγηση hcg όταν κυρίαρχο ωοθυλάκιο > 17-18mm ή ανίχνευση LH αιχμής hcg ή LH surge FSH ΠΙΘΑΝΟ STEP-UP FSH

21 πρόκληση με γοναδοτροπίνες step-down πρωτόκολλο έναρξη την 2η ημέρα αυτόματου ή προκλητού κύκλου εναρκτήρια δόση εφόδου προοδευτική μείωση της δόσης μόλις διαπιστωθεί ανάπτυξη ωοθυλακίων στο υπερηχογράφημα ισάξια αποτελέσματα με το step-up? η μεγαλύτερη μελέτη έχει δείξει ότι το step-up είναι ασφαλέστερο για επίτευξη μονο-ωοθυλακιορρηξίας (Christin-Maitre et al. Hum Reprod 2003: 18; ) χρειάζεται πιο προσεκτική παρακολούθηση hcg ή LH surge FSH FSH STEP-DOWN

22 πρόκληση με γοναδοτροπίνες παρακολούθηση τουλάχιστον με USS: επιβάλλεται ακύρωση κύκλου όταν >2 ωοθυλάκια 16mm ή >1 ωοθυλάκιο 16mm και >2 ωοθυλάκια 14mm υψηλή οιστραδιόλη [>2500pg/ml(ASRM) ή >1000pg/ml] αποτελεσματικότητα 70% των γυναικών θα κάνουν μόνο-ωοθυλακιορρηξία ποσοστό κύησης 20% ανά κύκλο ποσοστό πολυδύμων 5,7% διάρκεια θεραπείας maximum 6 κύκλοι αθροιστική πιθανότητα γέννησης μετά χρήση CC ως πρώτη γραμμή και FSH ως δεύτερη γραμμή: 72%

23 πρόκληση με γοναδοτροπίνες χρήση GnRH αναλόγων θεωρητικά για καταστολή της αυξημένης LH πρόωρη ωρίμανση ωοθυλακίου? /βλαπτική επίδραση στη στεροειδογένεση στα κοκκιώδη κύτταρα?/αυξημένη απώλεια κύησης (αμφιλεγόμενο) χρήση αγωνιστή αμφισβητήσιμη βελτίωση ποσοστών κύησης/αποβολών αυξημένα ποσοστά OHSS χρήση ανταγωνιστή χαμηλότερα ποσοστά πρώιμης ωχρινοποίησης όχι βελτίωση ποσοστών κλινικών κυήσεων, γεννήσεων, αποβολών [μετανάλυση 2 RCTs για IUI σε PCOS: 333 γυναίκες (Luo et al. Gynecol Endocrinol ;30(4):255-9)] πυροδότηση με hcg συστήνεται αν και δεν υπάρχουν RCTs επιλογή γοναδοτροπινών ως 1 η γραμμή καλύτερα αποτελέσματα ανά κύκλο (p=0.003) και αθροιστικά (3 κύκλοι, p=0.021) ίσως για κάποιες γυναίκες μεγαλύτερης ηλικίας, που μπορούν να παρακολουθηθούν, το αυξημένο κόστος δεν είναι θέμα [RCT 2012: 302 γυναίκες (Homburg et al. Hum Reprod 2012;27:468-73)]

24 πρόκληση με χειρουργικά μέσα λαπαροσκόπηση: ovarian drilling πολλαπλοί νυγμοί (4-10) με μονοπολική διαθερμία ή laser ενδείξεις γυναίκες που δεν απαντούν στην κλομιφαίνη γυναίκες με υπερβολικά υψηλή LH αν η στενή παρακολούθηση δεν είναι εφικτή αν θέλουμε την λαπαροσκόπηση για διερεύνηση αποτελεσματικότητα ~50%: επιτυχής ωοθυλακιορρηξία ~50%: συμπληρωματική αγωγή (κλομιφαίνη στους 3 μήνες ή FSH στους 6 μήνες) επιπλοκές άμεσες: σπάνιες (αιμορραγία, διάτρηση εντέρου) απώτερες: συμφύσεις (0-100%, ~35% συνήθως), καταστροφή ωοθηκικού ιστού (χωρίς ενδείξεις για πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια)

25 πρόκληση με χειρουργικά μέσα λαπαροσκόπηση: ovarian drilling προγνωστικοί παράγοντες επιτυχίας LH>10, BMI: φυσιολογικό, μικρή διάρκεια υπογονιμότητας σύγκριση με γοναδοτροπίνες: 5 RCTs μετανάλυση (Farquhar et al. Cochrane Database Syst Rev 2007;3:CD001122) ισάξια ποσοστά κύησης λιγότερες πολύδυμες σύγκριση με κλομιφαίνη: 1 RCT (Amer et al. Hum Reprod 2009;24:219-25) τάση για περισσότερες κυήσεις με CC [44% vs. 27%: P=0.13, OR 2.1 ( )] παρόμοια ποσοστά αποβολών

26 ευαισθητοποιητές ινσουλίνης και PCOS μετφορμίνη μηχανισμοί δράσης αναστολή γλυκονεογένεσης στο ήπαρ αύξηση της περιφερικής πρόσληψης και χρήσης γλυκόζης έμμεση δράση μέσω ελάττωσης της υπερινσουλιναιμίας αντίσταση στην ινσουλίνη (60% παχύσαρκων PCOS και έως 20% αδύνατων PCOS) υπερινσουλιναιμία αύξηση της μέσω LH παραγωγής ανδρογόνων στα κύτταρα θήκης απευθείας δράση στην ωοθήκη: ελάττωση παραγωγής ανδρογόνων απευθείας δράση στον υποθάλαμο?: ρύθμιση GnRH μέσω AMPK

27 ευαισθητοποιητές ινσουλίνης και PCOS μετφορμίνη μηχανισμοί δράσης αναστολή γλυκονεογένεσης στο ήπαρ αύξηση της περιφερικής πρόσληψης και χρήσης γλυκόζης έμμεση δράση μέσω ελάττωσης της υπερινσουλιναιμίας αντίσταση στην ινσουλίνη (60% παχύσαρκων PCOS και έως 20% αδύνατων PCOS) υπερινσουλιναιμία αύξηση της μέσω LH παραγωγής ανδρογόνων στα κύτταρα θήκης απευθείας δράση στην ωοθήκη: ελάττωση παραγωγής ανδρογόνων απευθείας δράση στον υποθάλαμο?: ρύθμιση GnRH μέσω AMPK ανεπιθύμητες ενέργειες γαστρεντερικές διαταραχές: διάρροια, ναυτία, έμετοι έως 30% γυναικών διακόπτουν την θεραπεία λόγω αυτών γαλακτική οξέωση: σπάνια, αλλά σοβαρή FDA class B πιογλιταζόνη, ροσιγλιταζόνη ηπατοτοξικότητα FDA class C: δεν δίνονται στην εγκυμοσύνη

28 μετφορμίνη και πρόκληση σε PCOS 2012 Cochrane μετανάλυση MET vs. placebo: αύξηση OR (ovulation rate) αύξηση CPR [RR: 1.85, 95%CI: ] όχι αύξηση LBR [RR: 1.65, 95% CI: ] ΜΕΤ vs. CC στις παχύσαρκες PCOS μείωση CPR [RR: 0.42, 95% ] μείωση LBR [RR: 0.36, 95% CI: ] στις μη παχύσαρκες PCOS ετερογένεια μελετών-αδυναμία μετανάλυσης MET+CC vs. CC αύξηση CPR [RR: 1.46, 95% CI: ] όχι αύξηση LBR [RR: 1.13, 95% CI: ]

29 μετφορμίνη και πρόκληση σε PCOS 2012 Siebert et al μετανάλυση ΜΕΤ vs. CC χαμηλότερα OR συγκρίσιμα CPR χαμηλότερα LBR

30 μετφορμίνη και πρόκληση σε PCOS 2012 Siebert et al μετανάλυση ΜΕΤ+CC vs. CC αύξηση OR και σε ΒΜΙ>25 αύξηση CPR όχι σε BMI>25 συγκρίσιμα LBR

31 μετφορμίνη και πρόκληση σε PCOS 2013 Misso et al μετανάλυση ΜΕΤ vs. CC σε BMI<32 συγκρίσιμα CPR συγκρίσιμα LBR συγκρίσιμα ABR συγκρίσιμα MPR

32 μετφορμίνη και πρόκληση σε PCOS 2014 Palomba et al μετανάλυση ΜΕΤ+FSH vs. FSH αύξηση CPR αύξηση LBR συγκρίσιμα ABR λιγότερες ακυρώσεις

33 μετφορμίνη και PCOS: συμπεράσματα 2012 Cochrane μετανάλυση η ΜΕΤ αν και σχετίζεται με αύξηση των CPR, δεν οδηγεί σε αύξηση των LBR είτε χορηγείται μόνη ή σε συνδυασμό με CC, ούτε συγκρινόμενη με CC μονοθεραπεία. Η αξία της MET σε PCOS γυναίκες φαίνεται να είναι περιορισμένη 2012 Siebert μετανάλυση η MET vs. CC είναι λιγότερο αποδοτική ως προς τα LBR η MET να μην χορηγείται μαζί με CC σαν πρώτη γραμμή λόγω απουσίας ενδείξεων ότι βελτιώνει τα LBR η MET να προστίθεται μόνο σε CC-ανθεκτικές PCOS γυναίκες 2013 Misso μετανάλυση δεν υπάρχουν επαρκείς ενδείξεις ότι η MET υπερέχει της CC ως προς τα αποτελέσματα σε PCOS γυναίκες με BMI <32 η πολύχρονη εμπειρία από την χρήση CC την καθιστά 1 η επιλογή 2014 Palomba μετανάλυση η προσθήκη MET στην FSH βελτιώνει τα ποσοστά κυήσεων και γεννήσεων, χρειάζονται όμως περισσότερες μελέτες

34 μετφορμίνη και PCOS: συμπεράσματα 2007 Thessaloniki ESHRE/ASRM consensus η MET μονοθεραπεία είναι λιγότερο αποδοτική της CC ως προς την πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας η προσθήκη MET στην CC δεν βελτιώνει τα αποτελέσματα η χορήγηση MET να περιορίζεται μόνο στις PCOS γυναίκες με δυσανεξία στην γλυκόζη 2012 Capri ESHRE workshop η MET δεν συστήνεται ως αγωγή πρώτης γραμμής η προσθήκη MET στην αγωγή με CC ίσως έχει θέση στις PCOS γυναίκες που είναι ανθεκτικές στην CC

35 μετφορμίνη και πρόκληση σε PCOS παράμετροι επιλογής αγωγής γυναίκες που απαντούν καλύτερα σε CC με λιγότερη υπερανδρογοναιμία, μεγαλύτερη ευαισθησία στην ινσουλίνη και χαμηλό BMI υψηλότερο BMI εντονότερη κεντρική παχυσαρκία (waist/hip ratio) μικρότερο μέγεθος αριστεράς ωοθήκης (<19.5cm 3 ) (Zhang et al. Hum Reprod 2010;25: ) (Diamanti-Kandaraki et al. Eur J Endocrinol 2010;162: ) γυναίκες που απαντούν καλύτερα σε MET ανθεκτικές στην CC με έντονη IR και χαμηλό BMI ίσως σε υψηλότερο BMI χρειάζονται υψηλότερες δόσεις MET? (Palomba et al. Feril Steril 2009;91: )

36 ινοσιτόλη και πρόκληση σε PCOS ινοσιτόλες διαμεσολαβητές σε ένα μη κλασσικό μονοπάτι ινσουλινικής δράσης για τον μεταβολισμό και την χρήση της γλυκόζης d-chiro-ινοσιτόλη (DCI) σε PCOs γυναίκες με αντίσταση στην ινσουλίνη, κατά την δοκιμασία ανοχής στη γλυκόζη, η ινσουλίνη προκαλεί ελαττωμένη έκκριση DCI μυοινοσιτόλη (MI) ανήκει στο σύμπλεγμα βιταμίνης Β έχει δράση τύπου ινσουλίνης είναι μεσολαβητής δράσης ινσουλίνης υπάρχει συσχέτιση αντίστασης στην ινσουλίνη και μειωμένης ΜΙ έλλειψη ΜΙ ίσως προκαλεί/επιδεινώνει την IR [με αποτέλεσμα υπερινσουλιναιμία: αύξηση παραγωγής ωοθηκικών ανδρογόνων, ελάττωση SHBG: ατρησία ωοθυλακίων υπερανδρογονισμός] χορήγηση σε PCOs γυναίκες με IR: δόση 2-4 gr ημερησίως ποσοστά επιτυχίας έως 88% μια ωοθυλακιορρηξία, έως 72% διατήρηση αποτελέσματος, έως 40% ποσοστά κύησης

37 ινοσιτόλη και πρόκληση σε PCOS έτος δημοσίευση τύπος ινοσιτόλης 2014 Lagana et al, Arch Gynecol Obstet 2014 LaMarca et al, Gynecol Endocrinol 2014 Kamenov et al, Gynecol Endocrinol DCI DCI MI vs. CC ωοθυλακιορρηξία σημαντική ομαλοποίηση σημαντική ομαλοποίηση σημαντική ομαλοποίηση μεταβολικό profile βελτίωση βελτίωση ορμονικό profile βελτίωση βελτίωση ποσοστά κύησης βελτίωση βελτίωση αύξηση 2014 Dinicola et al, J Clin Pharmacol 2014 Genazzani et al, J Obstet Gynecol Res 2013 Pizzo et al, Gynecol Endocrinol 2013 Artini et al, Gynecol Endocrinol 2011 Morgante et al, Fertil Steril 2010 Raflone et al, Gynecol Endocrinol 2007 Papaleo et al, Gynecol Endocrinol 2007 Gerli et al, Eur Rev Med Pharmacol Sci DCI + MI ομαλοποίηση βελτίωση βελτίωση MI βελτίωση βελτίωση MI vs. DCI ισάξια MI: καλύτερη DCI: καλύτερη MI MI+ FSH σημαντική ομαλοποίηση βελτίωση βελτίωση αύξηση MI+FSH+MET ομαλοποίηση αύξηση MI ομαλοποίηση αύξηση MI ομαλοποίηση βελτίωση

38 υποβοηθούμενη αναπαραγωγή σε PCOS ενδομήτρια σπερματέγχυση δεν υπάρχουν RCTs στοχευμένα σε PCOS γυναίκες που να συγκρίνουν την IUI με την προγραμματισμένη επαφή ενδείξεις συνύπαρξη ανδρικού παράγοντα ανάγκη/επιλογή χρήσης σπέρματος δότη αδυναμία/?πολλαπλές αποτυχίες προγραμματισμένης επαφής σχολαστική παρακολούθηση διέγερσης μετατροπή σε IVF αν αναπτυχθούν πολλά ωοθυλάκια επί ηλικίας <35: αν >3 ώριμα ωοθυλάκια + Ε2 > pg/ml επί ηλικίας 36-39: αν >5 ώριμα ωοθυλάκια + Ε2 > pg/ml επί ηλικίας >40: απόφαση από ΜΙΥΑ από τις λίγες μελέτες Clinical PR: 11%-20% Multiple PR: 11%-36%

39 υποβοηθούμενη αναπαραγωγή σε PCOS εξωσωματική γονιμοποίηση (IVF) επιλογή τρίτης γραμμής (αφού αποτύχουν όλα τα άλλα) βασικό πλεονέκτημα: δυνατός ο έλεγχος των πολυδύμων κυήσεων πρωτόκολλο ωοθηκικής διέγερσης επίμηκες αγωνιστή ανταγωνιστή: σημαντικά χαμηλότερα ποσοστά OHSS (Cochrane 2011) αποτελεσματικότητα (Heijnen et al. Hum Reprod Update 2006;12:13 21) ακυρώσεις κύκλων: περισσότερες αριθμός ληφθέντων ωαρίων: μεγαλύτερος ποσοστό γονιμοποίησης: παρόμοιο ποσοστό αποβολών / ζώντων γεννήσεων: παρόμοιο χορήγηση μετφορμίνης (Cochrane 2014) όχι βελτίωση ποσοστών γεννήσεων: OR 1.39, 95% CI (5 RCTs) βελτίωση ποσοστών κλινικών κυήσεων: OR 1.52; 95% CI (8 RCTs) σημαντικά λιγότερα OHSS :OR 0.29; 95% CI (8 RCTs)

40 πρόκληση σε PCOS: συμπεράσματα 1η γραμμή 2η γραμμή 3η γραμμή

41 πρόκληση σε PCOS: συμπεράσματα 1η γραμμή κιτρική κλομιφαίνη 2η γραμμή 3η γραμμή

42 πρόκληση σε PCOS: συμπεράσματα 1η γραμμή αν όχι απάντηση σε 3 κύκλους κιτρική κλομιφαίνη αν όχι αποτέλεσμα σε 6 κύκλους 2η γραμμή 3η γραμμή

43 πρόκληση σε PCOS: συμπεράσματα 1η γραμμή 2η γραμμή κιτρική κλομιφαίνη αν όχι απάντηση σε 3 κύκλους αν όχι αποτέλεσμα σε 6 κύκλους γοναδοτροπίνες 3η γραμμή

44 πρόκληση σε PCOS: συμπεράσματα 1η γραμμή αν όχι απάντηση σε 3 κύκλους κιτρική κλομιφαίνη αν όχι αποτέλεσμα σε 6 κύκλους 2η γραμμή γοναδοτροπίνες ή ovarian drilling 3η γραμμή

45 πρόκληση σε PCOS: συμπεράσματα 1η γραμμή αν όχι απάντηση σε 3 κύκλους κιτρική κλομιφαίνη αν όχι αποτέλεσμα σε 6 κύκλους 2η γραμμή γοναδοτροπίνες ή ovarian drilling αν όχι αποτέλεσμα σε 6 κύκλους αν όχι αποτέλεσμα παρά την προσθήκη CCή FSH 3η γραμμή

46 πρόκληση σε PCOS: συμπεράσματα 1η γραμμή αν όχι απάντηση σε 3 κύκλους κιτρική κλομιφαίνη αν όχι αποτέλεσμα σε 6 κύκλους 2η γραμμή γοναδοτροπίνες ή ovarian drilling αν όχι αποτέλεσμα σε 6 κύκλους αν όχι αποτέλεσμα παρά την προσθήκη CCή FSH 3η γραμμή

47 πρόκληση σε PCOS: συμπεράσματα 1η γραμμή αν όχι απάντηση σε 3 κύκλους κιτρική κλομιφαίνη αν όχι αποτέλεσμα σε 6 κύκλους 2η γραμμή γοναδοτροπίνες ή ovarian drilling αν όχι αποτέλεσμα σε 6 κύκλους αν όχι αποτέλεσμα παρά την προσθήκη CCή FSH 3η γραμμή εξωσωματική γονιμοποίηση

48 πρόκληση σε PCOS: συμπεράσματα απώλεια βάρους 1η γραμμή αν όχι απάντηση σε 3 κύκλους κιτρική κλομιφαίνη αν όχι αποτέλεσμα σε 6 κύκλους 2η γραμμή γοναδοτροπίνες ή ovarian drilling αν όχι αποτέλεσμα σε 6 κύκλους αν όχι αποτέλεσμα παρά την προσθήκη CCή FSH 3η γραμμή εξωσωματική γονιμοποίηση

49 πρόκληση σε PCOS: συμπεράσματα απώλεια βάρους 1η γραμμή κιτρική κλομιφαίνη λετροζόλη αν όχι απάντηση σε 3 κύκλους αν όχι αποτέλεσμα σε 6 κύκλους 2η γραμμή γοναδοτροπίνες ή ovarian drilling αν όχι αποτέλεσμα σε 6 κύκλους αν όχι αποτέλεσμα παρά την προσθήκη CCή FSH 3η γραμμή εξωσωματική γονιμοποίηση

50 πρόκληση σε PCOS: συμπεράσματα απώλεια βάρους ινοσιτόλη 1η γραμμή κιτρική κλομιφαίνη λετροζόλη αν όχι απάντηση σε 3 κύκλους αν όχι αποτέλεσμα σε 6 κύκλους 2η γραμμή γοναδοτροπίνες ή ovarian drilling αν όχι αποτέλεσμα σε 6 κύκλους αν όχι αποτέλεσμα παρά την προσθήκη CCή FSH 3η γραμμή εξωσωματική γονιμοποίηση

51 πρόκληση σε PCOS: συμπεράσματα απώλεια βάρους ινοσιτόλη 1η γραμμή μετφορμίνη κιτρική κλομιφαίνη λετροζόλη αν όχι απάντηση σε 3 κύκλους αν όχι αποτέλεσμα σε 6 κύκλους 2η γραμμή γοναδοτροπίνες ή ovarian drilling μετφορμίνη αν όχι αποτέλεσμα σε 6 κύκλους αν όχι αποτέλεσμα παρά την προσθήκη CCή FSH 3η γραμμή εξωσωματική γονιμοποίηση