ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΑΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ-ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΑΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ-ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «ΚΛΙΝΙΚΕΣ-ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΕΣ» ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ «ΜΕΛΕΤΗ ΤΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΠΟΥ ΟΔΗΓΟΥΝ ΣΤΗ ΜΕΤΑΒΟΛΗ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΙΚΟΥ ΒΑΡΟΥΣ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΕΞΩΠΥΡΑΜΙΔΙΚΗ ΣΥΝΔΡΟΜΗ, ΠΟΥ ΥΠΟΒΑΛΛΟΝΤΑΙ ΣΕ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΕΜΦΥΤΕΥΣΗ ΗΛΕΚΤΡΟΔΙΩΝ ΣΤΟΝ ΕΓΚΕΦΑΛΟ ΚΑΙ ΕΝ ΤΩ ΒΑΘΕΙ ΗΛΕΚΤΡΙΚΟ ΕΡΕΘΙΣΜΟ» ΕΛΛΗ ΜΑΡΚΑΚΗ ΙΑΤΡΟΣ ΕΙΔΙΚΕΥΟΜΕΝΗ ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΑΣ ΝΕΥΡΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ, Δ/ΝΤΗΣ: ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟY ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΠΑΤΡΑ 2014

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΑΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ-ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «ΚΛΙΝΙΚΕΣ-ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΕΣ» ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ «ΜΕΛΕΤΗ ΤΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΠΟΥ ΟΔΗΓΟΥΝ ΣΤΗ ΜΕΤΑΒΟΛΗ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΙΚΟΥ ΒΑΡΟΥΣ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΕΞΩΠΥΡΑΜΙΔΙΚΗ ΣΥΝΔΡΟΜΗ, ΠΟΥ ΥΠΟΒΑΛΛΟΝΤΑΙ ΣΕ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΕΜΦΥΤΕΥΣΗ ΗΛΕΚΤΡΟΔΙΩΝ ΣΤΟΝ ΕΓΚΕΦΑΛΟ ΚΑΙ ΕΝ ΤΩ ΒΑΘΕΙ ΗΛΕΚΤΡΙΚΟ ΕΡΕΘΙΣΜΟ» ΕΛΛΗ ΜΑΡΚΑΚΗ ΙΑΤΡΟΣ ΕΙΔΙΚΕΥΟΜΕΝΗ ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΑΣ ΝΕΥΡΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ, Δ/ΝΤΗΣ: ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟY ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΠΑΤΡΑ 2014

ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1. Κωνσταντογιάννης Κωνσταντίνος - επιβλέπων καθηγητής, Αναπληρωτής Καθηγητής Νευροχειρουργικής 2. Κυριαζοπούλου Βενετσάνα - μέλος τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής, Καθηγήτρια Ενδοκρινολογίας- Παθολογίας, Κοσμήτωρ Σχολής Επιστημών Υγείας 3. Ελλούλ Ιωάννης - μέλος τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής, Επίκουρος Καθηγητής Νευρολογίας ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1. Κωνσταντογιάννης Κωνσταντίνος - επιβλέπων καθηγητής, Αναπληρωτής Καθηγητής Νευροχειρουργικής 2. Κυριαζοπούλου Βενετσάνα - μέλος τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής, Καθηγήτρια Ενδοκρινολογίας-Παθολογίας, Κοσμήτωρ Σχολής Επιστημών Υγείας 3. Ελλούλ Ιωάννης - μέλος τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής, Επίκουρος Καθηγητής Νευρολογίας 4. Κωνσταντίνου Δημήτριος - μέλος επταμελούς εξεταστικής επιτροπής, Καθηγητής Νευροχειρουργικής 5. Πολυχρονόπουλος Παναγιώτης - μέλος επταμελούς εξεταστικής επιτροπής, Αναπληρωτής Καθηγητής Νευρολογίας 6. Σακελλαρόπουλος Γεώργιος - μέλος επταμελούς εξεταστικής επιτροπής, Επίκουρος Καθηγητής Ιατρικής Φυσικής 7. Παναγιωτόπουλος Βασίλειος - μέλος επταμελούς εξεταστικής επιτροπής, Λέκτορας Νευροχειρουργικής

Αφιερώνεται στους γονείς μου Γιώργο και Αγγελική με αγάπη

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Η παρούσα διδακτορική διατριβή είναι αποτέλεσμα συλλογικής εργασίας και γι αυτό θα ήθελα να εκφράσω με ευγνωμοσύνη τις θερμές μου ευχαριστίες σε όλους εκείνους που συνέβαλλαν στην ολοκλήρωσή της. Αρχικά θα ήθελα να ευχαριστήσω από καρδιάς τον επιβλέποντα κ. Κωνσταντίνο Κωνσταντογιάνη Αναπληρωτή Καθηγητή Νευροχειρουργικής, για την ευκαιρία που μου έδωσε να ασχοληθώ με ένα τόσο ενδιαφέρον και πρωτότυπο θέμα. Τον ευχαριστώ για την εμπιστοσύνη που έδειξε στο πρόσωπό μου όλα αυτά τα χρόνια, για τη συνεχή υποστήριξη, γενικότερη συμπαράσταση, καθοδήγηση, επίβλεψη, επιμονή και υπομονή και την άψογη συνεργασία. Όλα όσα με δίδαξε με όρεξη, χαμόγελο και ενδιαφέρον και οι πολύτιμες συμβουλές του με ενέπνευσαν όχι μόνο όσον αφορά στην εκπόνηση της διδακτορικής διατριβής μου, αλλά και στη ζωή μου γενικότερα. Πολύτιμες υπήρξαν και οι συμβουλές του κ. Ελλούλ Ιωάννη, μέλους της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής και Επίκουρου Καθηγητή Νευρολογίας. Τον ευχαριστώ πολύ για τον χρόνο που διέθεσε, για τις διορθώσεις, τις εποικοδομητικές παρατηρήσεις του και τις ενδιαφέρουσες συζητήσεις που με ώθησαν να συνεχίσω μέχρι τέλους με μεγάλη όρεξη. Ευχαριστώ επίσης την κα Κυριαζοπούλου Βενετσάνα, Καθηγήτρια Ενδοκρινολογίας- Παθολογίας και μέλος της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής, για την πολύτιμη συνεισφορά της στο σχεδιασμό της μελέτης και την ερμηνεία των αποτελεσμάτων, αλλά και για την προθυμία της να προσφέρει πάντα άμεσα τη βοήθειά της σε κάθε δυσκολία. Σημαντική υπήρξε και η βοήθεια της κας Θεοδωροπούλου Αναστασίας, Α Επιμελήτριας Ενδοκρινολογικής κλινικής Παθολογικού τμήματος. Την ευχαριστώ θερμά για τη βοήθειά της στην επεξεργασία των δειγμάτων, στη στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων και για την προθυμία της να λύνει πάντα τις απορίες μου.

Ιδιαίτερες ευχαριστίες ανήκουν και στα μέλη της επταμελούς εξεταστικής επιτροπής, στον κ. Κωνσταντίνου Δημήτριο, Καθηγητή Νευροχειρουργικής και Διευθυντή της Νευροχειρουργικής κλινικής, στον κ. Πολυχρονόπουλο Παναγιώτη Αναπληρωτή Καθηγητή Νευρολογίας, στον κ. Σακελλαρόπουλο Γεώργιο, Επίκουρο Καθηγητή Ιατρικής Φυσικής και στον κ. Παναγιωτόπουλο Βασίλειο, Λέκτορα Νευροχειρουργικής. Τους ευχαριστώ για το ενδιαφέρον που έδειξαν και για την τιμή που μου έκαναν να μελετήσουν τη διατριβή μου και να παρευρεθούν στην παρουσίαση της. Τέλος, θα ήθελα να ευχαριστήσω το σύζυγο και σύντροφο της ζωής μου Παντελή Τσουμπό, για την παρότρυνση, την υποστήριξη και τη συμπαράστασή του. Κυρίως όμως τον ευχαριστώ για την αισιοδοξία και τον πηγαίο ενθουσιασμό που τον διακρίνει και που μου μετέδωσε καθ όλη τη διάρκεια εκπόνησης αυτής της διατριβής, όπως και σε όλα τα επίπεδα της ζωής μας.

ΕΡΓΑΣΙΕΣ ΠΟΥ ΠΡΟΕΚΥΨΑΝ ΑΠΟ ΤΗΝ ΕΚΠΟΝΙΣΗ ΤΗΣ ΠΑΡΟΥΣΑΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗΣ ΔΙΑΤΡΙΒΗΣ ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΕΙΣ ΣΕ ΞΕΝΟΓΛΩΣΣΑ ΠΕΡΙΟΔΙΚΑ 1. Markaki, E., Ellul, J., Kefalopoulou, Z., Trachani, E., Theodoropoulou, A., Kyriazopoulou, V., Constantoyannis, C. The Role of Ghrelin, Neuropeptide Y and Leptin Peptides in Weight Gain after Deep Brain Stimulation for Parkinson s Disease Stereotact Funct Neurosurg 2012;90:104-112 ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΕΙΣ ΣΕ ΔΙΕΘΝΗ ΣΥΝΕΔΡΙΑ 1. E.Markaki, J.Ellul, A.Theodoropoulou, V.Kyriazopoulou, M.Georgiopoulos, K.Apostolopoulou, C.Constantoyannis. Could central dysregulation of ghrelin and cortisol levels after STN DBS have a neuroprotective effect? XIX CONGRESS of ESSFN European Society for Stereotactic and Functional Neurosurgery, Athens, Greece, 22-25 September 2010 2. E. Markaki, Z. Kefalopoulou, A. Theodoropoulou, J. Ellul, V. Kyriazopoulou, K. Apostolopoulou1, M. Georgiopoulos, C. Constantoyannis. The role of ghrelin, NPY and Leptin peptides in weight gain after deep brain stimulation for Parkinson s disease. 14th European congress of Neurosurgery, EANS 2011, Rome, Italy, October 9-14, 2011. 3. E.Markaki, J.Ellul, A.Theodoropoulou, V.Kyriazopoulou, C.Constantoyannis. Is DBS for Parkinson s disease neuroprotective? 16th congress of the EFNS, Stockholm, Sweden,, September 8-11, 2012 ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΕΙΣ ΣΕ ΕΛΛΗΝΙΚΑ ΣΥΝΕΔΡΙΑ 1. Έλλη Μαρκάκη, Ζηνοβία Κεφαλοπούλου, Νάντια Θεοδωροπούλου, Ιωάννης Ελλούλ, Ελισάβετ Xρόνη, Eυτυχία Tραχάνη, Βενετσάνα Κυριαζοπούλου, Κωνσταντίνος Κωνσταντογιάννης. Πού οφείλεται η αύξηση βάρους σε ασθενείς με νόσο Παρκινσον μετά από εν τω βάθει ηλεκτρισμό εγκεφάλου; 23 ο Πανελλήνιο Συνέδριο Ελλήνων Νευρολόγων, Θεσσαλονίκη 14-17 Μαΐου 2009 2. E. Mαρκάκη, Ζ.Κεφαλοπούλου, Α.Αποστολοπούλου, Μ.Γεωργιόπουλος, Α.Θεοδωροπούλου, Β. Κυριαζοπούλου, Ι.Ελλούλ, Κ.Κωνσταντογιάννης. Αύξηση βάρους μετά από εν τω βάθει ηλεκτρισμό εγκεφάλου σε ασθενείς με νόσο

Πάρκινσον: πιθανή εμπλοκή ΝΡΥ και Γκρελίνης. 2 ο Συνέδριο φαρμακευτικής και επεμβατικής νευροτροποποίησης, Αθήνα 3-5 Δεκεμβρίου 2009. 3. Μαρκάκη Ε, Τραχάνη Ε, Κεφαλοπούλου Ζ, Αποστολοπούλου Α, Θεοδωροπούλου Α, Κυριαζοπούλου Β, Ελλούλ Ι,Κωνσταντογιάννης Κ. Μελάτη της αύξησης βάρους σε ασθενείς με νόσο Πάρκινσον που υποβλήθηκαν σε εν τω βάθει ηλεκτρισμό εγκεφάλου. 24 ο Πανελλήνιο Συνέδριο Ελλήνων Νευρολόγων, Κως 20-23 Μαΐου 2010.

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Η νόσος Πάρκινσον. 1 2. Απώλεια βάρους στη νόσο Πάρκινσον....3 Πιθανές αιτίες μειωμένης πρόσληψης ενέργειας Πιθανές αιτίες αυξημένης κατανάλωσης ενέργειας 3. Λεπτίνη.. 14 4. Γκρελίνη....17 5. ΝΡΥ....23 6. Εν τω βάθει ηλεκτρικός εγκεφαλικός ερεθισμός (DBS)..29 Ιστορική ανασκόπηση Τρόπος δράσης Κριτήρια επιλογής ασθενών Κριτήρια αποκλεισμού ασθενών Χειρουργική επέμβαση Χειρουργικές επιπλοκές Μετεγχειρητικός προγραμματισμός του DBS Μετεγχειρητικά προβλήματα και αντιμετώπισή τους 7. DBS και αύξηση του σωματικού βάρους.....66

ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΚΟΠΟΣ.....75 2. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ...77 3. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ..81 4. ΣΥΖΗΤΗΣΗ..89 5. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ......93 6. ΠΕΡΙΛΗΨΗ.. 95 7. SUMMARY...96 8. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ.....98

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

1 1. Η ΝΟΣΟΣ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ Η ιδιοπαθής νόσος Πάρκινσον (ΝΠ) είναι μία βραδεία, προοδευτικά εξελισσόμενη εκφυλιστική νόσος των βασικών γαγγλίων. Κύρια συμπτώματά της είναι η δυσκαμψία, η βραδυκινησία και ο τρόμος ηρεμίας. Αυτή η χαρακτηριστική τριάδα συμπτωμάτων συχνά συνοδεύεται και από άλλες διαταραχές, όπως η συρόμενη βάδιση, η ακινησία, η απώλεια αντανακλαστικών στάσεων και η καμπτική στάση του κορμού. Η ΝΠ είναι η δεύτερη πιο συχνή εκφυλιστική νόσος μετά τη νόσο Alzheimer. Υπολογίζεται ότι 4,000,000 άνθρωποι νοσούν σε όλο τον κόσμο και περισσότεροι από 1,000,000 στις Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής, ενώ καταγράφονται 60.000 νέες περιπτώσεις κατ έτος. Επειδή ο μέσος όρος ζωής αυξάνεται, υπολογίζεται ότι η συχνότητα της νόσου θα αυξηθεί 4 φορές έως το 2040. Η μέση ηλικία εμφάνισης της ΝΠ είναι τα 60 έτη. 1 Ως αίτιο της νόσου θεωρείται η προοδευτική εκφύλιση των ντοπαμινεργικών νευρώνων στη μέλαινα ουσία, που παράγει την απαραίτητη ντοπαμίνη για την ρύθμιση της λειτουργίας των βασικών γαγγλίων. Απαιτείται 60-70% εκφύλιση των νευρώνων αυτών ώστε να εμφανιστεί η νόσος. Η εκφύλιση των ντοπαμινεργικών νευρώνων συνοδεύεται από την παρουσία ηωσινοφιλικών κυτταροπλασματικών εγκλείστων πλούσιων σε α-συνουκλεΐνη, τα γνωστά «σωμάτια Lewy». Τα τελευταία δέκα χρόνια έχει γίνει ευρέως αποδεκτό ότι ο υποκείμενος παθογενετικός μηχανισμός της ΝΠ δεν αφορά μόνο στη ντοπαμινεργική μελαινοραβδωτή οδό, αλλά επεκτείνεται και σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου, συμπεριλαμβανομένων περιοχών που δεν σχετίζονται άμεσα με τη ρύθμιση της κινητικότητας, όπως οι πυρήνες της ραφής του εγκεφαλικού στελέχους, ο υπομέλας τόπος, ο νεοφλοιός και ο μεταιχμιακός φλοιός. 2,3 Η ΝΠ θεωρείται πλέον ότι είναι η κλινική εκδήλωση ενός πολυσυστηματικού εκφυλιστικού μηχανισμού που συμπεριλαμβάνει όχι μόνο το ντοπαμινεργικό, αλλά και το

2 σεροτονινεργικό, το χολινεργικό και άλλα κεντρικά νευροδιαβιβαστικά συστήματα 4. Η υποκείμενη παθολογία επεκτείνεται επίσης στο αυτόνομο περιφερικό νευρικό σύστημα. Για το λόγο αυτό, δεν εκπλήσσει το γεγονός ότι η πλειοψηφία των ασθενών με ΝΠ παρουσιάζει μια ποικιλία μη κινητικών σημείων και συμπτωμάτων, όπως άλγη και αισθητικές διαταραχές των άκρων, κυστικές διαταραχές, ορθοστατική υπόταση, διαταραχές της όσφρησης, κατάθλιψη, άνοια, διαταραχές του ύπνου και απώλεια βάρους. Ορισμένες από αυτές τις μη κινητικές διαταραχές, μεταξύ των οποίων και η απώλεια βάρους, εμφανίζονται πριν γίνουν φανερά τα κινητικά συμπτώματα της ΝΠ 5. Την άποψη αυτή ενισχύει η θεωρία του Braak περί νευροπαθολογικών σταδίων της ΝΠ, σύμφωνα με την οποία τα σωμάτια Lewy επεκτείνονται στη μελαινοραβδωτή οδό μόνο αφού πρώτα έχουν επηρεάσει περιφερικότερες περιοχές του εγκεφαλικού στελέχους και το οσφρητικό σύστημα 2 (εικ. 1). Στάδιο 1/2 Στάδιο 3/4 Στάδιο 5/6 Ανατύπωση απο Walters E.Ch, van Laar T, Berendse H.W, Eds. Parkinsonism and related disorders. 2007 Εικ.1. Στάδιο 1: τα σωμάτια Lewy αρχικά σχηματίζονται στον οσφρητικό βολβό και στον οπίσθιο κινητικό πυρήνα του πνευμονογαστρικού νεύρου. Στάδιο 2 και 3: : τα σωμάτια Lewy επεκτείνονται και σε άλλους πυρήνες του στελέχους και στη συνέχεια στον εγκεφαλικό φλοιό (στάδια 5,6). Τα πρώτα κινητικά συμπτώματα της νόσου μπορεί να εμφανιστούν στα στάδια 4 και 5, όταν το ποσοστό εκφύλισης των ντοπαμινεργικών κυττάρων ξεπερνάει το 50%.

3 2. ΑΠΩΛΕΙΑ ΒΑΡΟΥΣ ΣΤΗ ΝΟΣΟ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ Διάφορες μελέτες έδειξαν ότι ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών με ΝΠ (52% σύμφωνα με τον Abbott και τους συνεργάτες του 6 και 65% σύμφωνα με τον Moroo και τους συνεργάτες του 7 ) παρουσιάζει χαμηλότερο σωματικό βάρος σε σχέση με τους μάρτυρες κατ αντιστοιχία. 6,8,9,10,11 Η απώλεια βάρους συνήθως είναι μεγαλύτερη στις γυναίκες από ότι στους άντρες (μέση απώλεια σωματικού βάρους 8,5% και 4,3% αντίστοιχα) 12 και αυξάνεται ακόμα περισσότερο στους ασθενείς με σημαντική αναπηρία. 7,10,13 Αν και η επιδείνωση του παρκινσονισμού αποτελεί το σημαντικότερο αιτιολογικό παράγοντα, κι άλλοι παράγοντες έχουν συνδεθεί με την απώλεια βάρους, όπως η ηλικία διάγνωσης της νόσου, οι οπτικές ψευδαισθήσεις και η άνοια. 13 Θεωρείται ότι αυτή η απώλεια βάρους είναι αποτέλεσμα μιας διαδικασίας που αρχίζει αρκετά χρόνια πριν την κλινική διάγνωση της ΝΠ και συσχετίζεται με το στάδιο αυτής. 11,14 Η ακριβής αιτία αυτού του φαινομένου παραμένει άγνωστη, αλλά οι έρευνες που πραγματοποιήθηκαν έδειξαν ότι η απώλεια βάρους οφείλεται σε διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ της πρόσληψης και της κατανάλωσης ενέργειας. Η πρόσληψη ενέργειας εξαρτάται όχι μόνο από το σύνολο των προσλαμβανόμενων θερμίδων, αλλά και από την πέψη και την απορρόφηση της ενέργειας των θρεπτικών συστατικών. Η συνολική κατανάλωση ενέργειας του ανθρώπινου σώματος εξαρτάται από το μεταβολικό ρυθμό ηρεμίας, τη θερμογόνο δράση των τροφίμων και τη σωματική δραστηριότητα 15 (Εικ. 2). Μέσω του μηχανισμού της ομοιόστασης της ενέργειας, το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) προσαρμόζει την πρόσληψη της τροφής στις μεταβαλλόμενες ενεργειακές απαιτήσεις του σώματος, ώστε να εξασφαλίζεται η σταθερότητα του σωματικού βάρους στο χρόνο. 16 Πιο συγκεκριμένα, ο υποθάλαμος δέχεται μηνύματα σχετικά με την πρόσφατη πρόσληψη θρεπτικών ουσιών από το γαστρεντερικό σύστημα αλλά και

4 Εικ.2. Η απώλεια βάρους οφείλεται σε διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ πρόσληψης και κατανάλωσης ενέργειας. μηνύματα που αφορούν στα ενεργειακά αποθέματα του λιπώδους ιστού. Οι πληροφορίες αυτές φτάνουν στον υποθάλαμο είτε μέσω της αιματικής κυκλοφορίας από την περιφέρεια (ορμόνες όπως η λεπτίνη από το λιπώδη ιστό και η γκρελίνη από το στόμαχο), είτε μέσω νευρωνικών συνδέσεων από άλλες εγκεφαλικές περιοχές (ορεξιογόνα και ανορεξιογόνα πεπτίδια όπως το Νευροπεπτίδιο Υ (ΝΡΥ) και η προ-οπιομελανοκορτίνη αντίστοιχα) και στη συνέχεια ενσωματώνονται μαζί με γνωσιακές, οπτικές, οσφρητικές και γευστικές πληροφορίες. 16,17 Κατά συνέπεια, δεν εκπλήσσει το γεγονός ότι σε ασθένειες του ΚΝΣ συχνά διαταράσσεται η ρύθμιση του σωματικού βάρους. Η απώλεια σωματικού βάρους στη ΝΠ οφείλεται σε απώλεια λιπώδους ιστού και όχι σε απώλεια μυϊκής μάζας, 6,10,18 γιατί από τις μελέτες προκύπτει μεγαλύτερη μείωση του πάχους των δερματοπτυχών σε σχέση με την περίμετρο των μυών του βραχίονα. 10 Αυτό υποδηλώνει ότι η σημαντικότερη αιτία απώλειας βάρους δεν σχετίζεται με μυϊκή ατροφία εξ ανενεργησίας λόγω της κινητικής δυσλειτουργίας, αλλά σε απώλεια λιπώδους ιστού

5 οφειλόμενη σε μειωμένη πρόσληψη ενέργειας, αυξημένη κατανάλωση ενέργειας ή και στα δύο. Α. Πιθανές αιτίες μειωμένης πρόσληψης ενέργειας 1. Απώλεια όρεξης, η οποία μπορεί να οφείλεται σε διάφορους παράγοντες: 1.1. Διαταραχή της όσφρησης. Έχει παρατηρηθεί ότι το 80-90% των ασθενών με ΝΠ παρουσιάζει υποσμία (διαταραχή στην ανίχνευση, διάκριση και αναγνώριση των οσμών). 19 Διάφορες μελέτες υποστηρίζουν κατηγορηματικά ότι η υποσμία αποτελεί ένα πρώιμο σύμπτωμα της ΝΠ, 20 αλλά και παράγοντα κινδύνου σε ηλικιωμένα άτομα για την ανάπτυξη της ΝΠ. 21 Ο Ondo και οι συνεργάτες του 22 εξέτασαν την όσφρηση ενός μικρού ποσοστού των 60 ασθενών τους πριν και μετά από χειρουργική επέμβαση ωχροτομής. Κανείς από τους ασθενείς δεν παρουσίασε μετεγχειρητική βελτίωση της όσφρησης, γεγονός που υποδηλώνει ότι η αυξημένη αίσθηση της όσφρησης και της γεύσης είναι απίθανο να αποτελούν την αιτία της αύξησης βάρους μετά την ωχροτομή. 1.2. Δυσκοιλιότητα. Η ΝΠ συνοδεύεται από δυσλειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος (ΑΝΣ) που επηρεάζει και το μυεντερικό πλέγμα, με επακόλουθη συμπαθητική απονεύρωση του κόλου 23 που προκαλεί παρατεταμένη εντερική διέλευση και δυσκοιλιότητα. Ο Edwards και οι συνεργάτες του 24 υποστηρίζουν ότι η δυσκοιλιότητα αποτελεί συχνή επιπλοκή της ΝΠ και μπορεί να προκαλέσει ανορεξία. 1.3. Παρενέργειες αντιπαρκινσονικών φαρμάκων. Η L-dopa και οι αγωνιστές ντοπαμίνης μπορεί να προκαλέσουν ναυτία και εμέτους και κατά συνέπεια μείωση της όρεξης και απώλεια βάρους. 11 Ο Beyer και οι συνεργάτες του

6 ανέφεραν 31 ασθενείς με ΝΠ που παρουσίασαν απώλεια βάρους. Στους 19 από αυτούς, η απώλεια βάρους οφειλόταν στην αντιπαρκινσονική φαρμακευτική αγωγή: 6 ασθενείς παρουσίασαν ανορεξία, 7 διαταραχές όσφρησης και γεύσης, 3 ναυτία και 1 εμέτους μετά το φαγητό. 11 1.4. Κατάθλιψη. Οι ασθενείς με ΝΠ συχνά εμφανίζουν απώλεια ενδιαφέροντος, πρωτοβουλίας και αυτοπεποίθησης, καθώς και ανηδονία, άγχος και κρίσεις πανικού. Η συχνότητα μείζονος κατάθλιψης σε αυτούς τους ασθενείς κυμαίνεται μεταξύ 4-70%. 25 Η απάθεια, το άγχος και τα επεισόδια κατάθλιψης αποτελούν μη κινητικά συμπτώματα της ΝΠ που μπορεί να προηγηθούν της εμφάνισης των κινητικών συμπτωμάτων σε ποσοστό μέχρι και 30% των ασθενών. 5 Η κατάθλιψη μπορεί να προκαλέσει ανορεξία και κατά συνέπεια μείωση της πρόσληψης ενέργειας. 2. Δυσφαγία και ασυνέργεια μεταξύ άνω άκρου και στόματος κατά τη σίτιση. Η δυσφαγία αποτελεί σχετικά συχνό σύμπτωμα της ΝΠ (30-80%) και ενίοτε σχετίζεται με εισρόφηση τροφών. 26 Η δυσκολία στην κατάποση σκληρών τροφών μπορεί να επιδεινώσει την απώλεια βάρους στα προχωρημένα στάδια της ΝΠ, αλλά είναι απίθανο να αποτελεί τη σημαντικότερη αιτία απώλειας βάρους στα πρώιμα στάδια της νόσου. 27 Μπορεί να υποτεθεί ότι η δυσφαγία και η ασυνέργεια άνω άκρου στόματος κατά τη διάρκεια των ακινητικών off καταστάσεων θα μπορούσαν να αποτελούν σημαντικούς αιτιολογικούς παράγοντες, διότι οι off καταστάσεις είναι μεγάλης διάρκειας και πιο σοβαρές στα προχωρημένα στάδια της ΝΠ. Τα αποτελέσματα της μελέτης του Chen και των συνεργατών του 14 δεν συμφωνούν με αυτή την υπόθεση. Αντιθέτως, ο Nozaki και οι συνεργάτες του 28 βρήκαν ότι ο δείκτης μάζας σώματος (BMI) ασθενών με ΝΠ συσχετίζεται αρνητικά

7 με τη σοβαρότητα της δυσφαγίας και κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η δυσφαγία μπορεί να προκαλέσει απώλεια βάρους στη ΝΠ. 3. Δυσλειτουργία του γαστρεντερικού συστήματος. H μειωμένη κινητικότητα και απορρόφηση του εντέρου είναι συχνές στη ΝΠ και μπορούν να οδηγήσουν σε απώλεια βάρους, υποσιτισμό 26 και ασταθή απορρόφηση των αντιπαρκινσονικών φαρμάκων. 4. Παρενέργειες αντιπαρκινσονικών φαρμάκων. Ο πλάγιος (lateral) υποθάλαμος είναι υπεύθυνος για το αίσθημα της πείνας και ο μεσοκοιλιακός υποθάλαμος για το αίσθημα του κορεσμού. Τα αντιπαρκινσονικά φάρμακα μπορεί να επηρεάσουν τους πυρήνες του υποθαλάμου και κατά συνέπεια να καταστείλουν την πείνα. 29 Aναφέρεται επίσης, ότι η L-dopa μπορεί να διεγείρει την έκκριση αυξητικής ορμόνης, 30,31 ενώ οξεία αύξηση των επιπέδων αυτής έχει παρατηρηθεί μετά από χορήγηση μικρών δόσεων απομορφίνης. 32 Η αυξητική ορμόνη με τη σειρά της, μπορεί να προκαλέσει λιπόλυση και τελικά απώλεια βάρους στους παρκινσονικούς ασθενείς. Από άλλες μελέτες προκύπτει ότι η χρόνια χορήγηση L-dopa προκαλεί μείωση των επιπέδων γλυκόζης στο πλάσμα, αύξηση της έκκρισης ινσουλίνης και κατά συνέπεια απώλεια λιπώδους ιστού και μείωση του σωματικού βάρους. 31 Τέλος, ο Wodak και οι συνεργάτες του αναφέρουν ότι αρκετοί ασθενείς με ΝΠ που λάμβαναν L-dopa για περισσότερο από ένα χρόνο, παρά το ότι δεν παρουσίασαν μείωση της όρεξης, εξακολουθούσαν να χάνουν βάρος. Αυτή η απώλεια βάρους θεωρήθηκε παρενέργεια της λήψης L-dopa. 33 Κάποιοι ερευνητές όμως δεν συμφωνούν με τα παραπάνω συμπεράσματα και υποστηρίζουν ότι η L-dopa δεν επηρεάζει τα επίπεδα γλυκόζης και ινσουλίνης 31 και δεν προκαλεί απώλεια βάρους. 18

8 5. Γήρανση. Μελέτες έχουν δείξει ότι ο επιπολασμός του υψηλού σωματικού βάρους και της παχυσαρκίας (BMI>30kg/m 2 ) αυξάνεται με την ηλικία μέχρι τα 60 έτη περίπου και στη συνέχεια μειώνεται. 34 Τα ηλικιωμένα άτομα παρουσιάζουν μειωμένη πρόσληψη τροφής κάτι που υποδεικνύει την ύπαρξη διαταραχής της ρύθμισης πρόσληψης τροφής και της ισορροπίας μεταξύ πρόσληψης και κατανάλωσης ενέργειας. 35 Η μειωμένη πρόσληψη ενέργειας μπορεί να οφείλεται σε κοινωνικούς παράγοντες όπως η φτώχεια, η μοναξιά, η συνταξιοδότηση, ο θάνατος του/της συζύγου και η κοινωνική απομόνωση που μπορεί να οδηγήσουν και στην κατάθλιψη. Άλλοι παράγοντες που μπορεί να σχετίζονται με μειωμένη πρόσληψη ενέργειας είναι τα προβλήματα οδοντοστοιχίας, οι μεταβολές όσφρησης και γεύσης, ενώ παθήσεις όπως η άνοια, λοιμώξεις, κατάγματα, νεοπλασίες και ασθένειες του γαστρεντερικού συστήματος μπορεί να προκαλέσουν ανορεξία, δυσαπορρόφηση θρεπτικών στοιχείων και αύξηση των απαιτήσεων του οργανισμού σε πρωτεΐνες και ενέργεια. Επιπλέον, τα ηλικιωμένα άτομα λαμβάνουν συνήθως πολλά φάρμακα, εκ των οποίων ορισμένα μπορεί να προκαλέσουν γαστρενετερικά συμπτώματα, μειωμένη απορρόφηση θρεπτικών ουσιών και απώλεια όρεξης. Η μειωμένη πρόσληψη ενέργειας μπορεί επίσης να οφείλεται σε μειωμένη αίσθηση της πείνας, η οποία με τη σειρά της μπορεί να αποδοθεί στις μειωμένες ενεργειακές ανάγκες του οργανισμού ή στην ύπαρξη ταχύτερων ή ισχυρότερων μηνυμάτων κορεσμού. Ο πρόωρος κορεσμός οφείλεται κυρίως στην πρόωρη πλήρωση του στομαχικού άντρου λόγω μείωσης της προσαρμοστικής χαλάρωσης του στομάχου, ενώ η αύξηση των επιπέδων και της αποτελεσματικότητας της χολοκυστοκινίνης παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανορεξία της γήρανσης. Τέλος, η γήρανση φαίνεται ότι οδηγεί και στη μεταβολή

9 της κεντρικής ρύθμισης της πρόσληψης τροφής, αφού τα επίπεδα ορεξιογόνων πεπτιδίων όπως το ΝΡΥ φαίνεται να μειώνονται με την ηλικία. 35 Β. Πιθανές αιτίες αυξημένης κατανάλωσης ενέργειας 1. Τρόμος, μυϊκή δυσκαμψία, υπερκινησίες, δυσλειτουργία του ΑΝΣ. Υπάρχουν διάφορες μελέτες που υποστηρίζουν ότι η απώλεια βάρους στη ΝΠ οφείλεται στην αυξημένη κατανάλωση ενέργειας. Ο Broussolle και οι συνεργάτες του 36 προσδιόρισαν την κατανάλωση ενέργειας σε 18 ασθενείς με ΝΠ, 6 υγιείς εθελοντές και 6 ασθενείς με ιδιοπαθή τρόμο. Διαπίστωσαν ότι η κατανάλωση ενέργειας στους παρκινσονικούς ασθενείς ήταν σημαντικά αυξημένη σε σχέση με τις άλλες δύο ομάδες μαρτύρων. Ωστόσο, αυτή η αύξηση δεν συσχετιζόταν με τη διάρκεια ή τη βαρύτητα της ΝΠ. Επιπλέον, η κατανάλωση ενεργείας δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των ασθενών που λάμβαναν και αυτών που δεν λάμβαναν φαρμακευτική αγωγή. O Markus και οι συνεργάτες του 9 διαπίστωσαν ότι η κατανάλωση ενέργειας στους παρκινσονικούς ασθενείς είναι αυξημένη ακόμα και κατά την ανάπαυση και ότι ο βαθμός κατανάλωσης συσχετίζεται με το βαθμό μυϊκής δυσκαμψίας. Έτσι, κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η αυξημένη μυϊκή δυσκαμψία είναι ένας παράγοντας που προκαλεί απώλεια σωματικού βάρους. Ανέφεραν επίσης ότι υπάρχει ισχυρή συσχέτιση μεταξύ των δυσκινησιών που οφείλονται στην L- dopa και στην απώλεια βάρους. Τέλος, έθεσαν ευθέως την πιθανότητα της δυσλειτουργίας του ΑΝΣ ως αιτία της απώλειας βάρους, διότι η θεραπεία της δυσκαμψίας δεν μείωσε σε όλες τις περιπτώσεις την κατανάλωση ενέργειας, ενώ η στερεοτακτική καταστροφή του υποθαλάμου σε ποντίκια προκάλεσε την αύξηση αυτής. Σε αντίθεση, ο Toth και οι συνεργάτες του 37 αναφέρουν ότι

10 οι ασθενείς με ΝΠ παρουσίασαν 15% χαμηλότερη κατανάλωση ενέργειας/24ωρο σε σχέση με την ομάδα μαρτύρων, την οποία απέδωσαν, κατά κύριο λόγο, στη μειωμένη σωματική άσκηση και όχι στην αυξημένη κατανάλωση ενέργειας κατά την ανάπαυση. Δεδομένου ότι η απώλεια βάρους εμφανίζεται από τα πρώτα στάδια της ΝΠ, όταν η κατάποση και οι κινητικές λειτουργίες που επηρεάζουν την πρόσληψη ενέργειας δεν έχουν επηρεαστεί, η αυξημένη κατανάλωση ενέργειας μπορεί να αποτελεί την κυριότερη αιτία της απώλειας βάρους. Αυτή η αύξηση της κατανάλωσης ενέργειας αποδόθηκε στη δυσκαμψία ή/και στις υπερκινησίες. Σε αντίθεση με τις παραπάνω μελέτες, ο Jankovic και οι συνεργάτες του 18 κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η απώλεια βάρους στη ΝΠ δεν οφείλεται στην κινητική ανικανότητα ή στα αντιπαρκινσονικά φάρμακα, αλλά στη δυσλειτουργία του ΑΝΣ και ιδιαίτερα του υποθαλάμου. 2. Αύξηση του μεταβολικού ρυθμού ή αλλοίωση του μυϊκού μεταβολισμού. Όπως προαναφέρθηκε, διάφορες μελέτες έδειξαν ότι η οξεία χορήγηση L-dopa σε ασθενείς με ΝΠ προκαλεί αύξηση των επιπέδων της αυξητικής ορμόνης, ενώ η χρόνια χορήγηση L-dopa μειώνει τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα σε συνδυασμό με μια καθυστερημένη και υπερβολική παραγωγή ινσουλίνης 31 Ο Sandyk και οι συνεργάτες του 38 αναφέρουν την ύπαρξη μειωμένης ανοχής στη γλυκόζη στο 50-80% των ασθενών που μελέτησαν και κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η θεραπεία με L-dopa την επιδεινώνει. Ωστόσο, άλλες μελέτες υποστηρίζουν ότι η L-dopa δεν μειώνει την ανοχή στη γλυκόζη 39 ούτε αυξάνει τα επίπεδα ινσουλίνης και σακχάρου στο αίμα. 31 Ο Davies και οι συνεργάτες του μελέτησαν 15 ασθενείς με ΝΠ και 15 μάρτυρες κατ

11 αντιστοιχία. Οι ασθενείς με ΝΠ που είχαν χάσει κατά μέσο όρο 6,5 κιλά, παρουσίασαν σημαντικά λιγότερο λιπώδη ιστό και υψηλότερη ημερήσια πρόσληψη θερμίδων, λόγω μεγαλύτερης κατανάλωσης υδατανθράκων. Από τη μελέτη αυτή προέκυψε η διαπίστωση ότι οι παρκινσονικοί ασθενείς χάνουν βάρος παρά την αυξημένη πρόσληψη θερμίδων και το γεγονός αυτό αποδόθηκε σε δύο πιθανές αιτίες: στην αύξηση του μεταβολικού ρυθμού και στη μεταβολή του μυϊκού μεταβολισμού. 3. Δυσλειτουργία του υποθαλάμου. Ο Jankovic και οι συνεργάτες του 18 συνέκριναν το σωματικό βάρος, το ύψος και το ΒΜΙ 281 ασθενών με ΝΠ και 86 ασθενών με προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση (PSP), με στόχο να ερευνήσουν αν η απώλεια βάρους οφείλεται σε συμμετοχή του προμήκη. Αν και οι ασθενείς με PSP παρουσίαζαν σημαντικά βαρύτερη δυσφαγία και δυσαρθρία συγκριτικά με τους παρκινσονικούς ασθενείς, το μέσο σωματικό τους βάρος και η μάζα σώματος δεν παρουσίαζαν σημαντική διαφορά. Έτσι κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η απώλεια βάρους στη ΝΠ δεν οφείλεται σε δυσλειτουργία του προμήκη και εξέφρασαν την υπόθεση ότι μπορεί να οφείλεται σε δυσλειτουργία του υποθαλάμου, δεδομένου ότι το αυτόνομο νευρικό σύστημα, και κυρίως κέντρα του υποθαλάμου, είναι υπεύθυνα για τη ρύθμιση του σωματικού βάρους και συχνά προσβάλλονται από τη ΝΠ. 4. Διαταραχή του φλοιο-μεταιχμιακού συστήματος. Δεδομένου ότι υπάρχει ασυμφωνία για το αν η απώλεια βάρους στη ΝΠ οφείλεται σε μείωση της πρόσληψης ενέργειας ή σε αύξηση της κατανάλωσης ενέργειας, δεν θα μπορούσε να αποκλειστεί η πιθανότητα μιας διαταραχής του μεσο-φλοιομεταιχμιακού συστήματος, η οποία προκαλεί μείωση του αισθήματος

12 ανταμοιβής από την κατανάλωση τροφής. 40 Η υπόθεση αυτή ενισχύεται από τη μελέτη του Künig και των συνεργατών του, η οποία ανέδειξε μείωση της ενεργοποίησης των φλοιο-μεταιχμιακών και μεσο-ραβδωτών οδών μετά από ανταμοιβή στους παρκινσονικούς ασθενείς. 41 Παρ όλα αυτά, η διαπίστωση ότι οι ασθενείς με ΝΠ παρουσιάζουν μεγαλύτερη πρόσληψη ενέργειας σε σχέση με την ομάδα μαρτύρων, έρχεται σε αντίθεση με την παραπάνω υπόθεση. 5. Υποκείμενη νευροενδοκρινολογική δυσλειτουργία. Έχει διαπιστωθεί ότι στη ΝΠ η κατανάλωση ενέργειας κατά την ηρεμία είναι αυξημένη ακόμα και στους ασθενείς με μικρού βαθμού δυσκαμψία αλλά και σε αυτούς που είναι άψογα ρυθμισμένοι με τη φαρμακευτική τους αγωγή. 9 Το γεγονός αυτό, σε συνδυασμό με το ότι μέχρι στιγμής δεν έχει βρεθεί συσχέτιση μεταξύ των κινητικών συμπτωμάτων της ΝΠ και της ομοιόστασης της ενέργειας, θέτουν το ερώτημα της ύπαρξης μιας πιθανής υποκείμενης νευροενδοκρινολογικής δυσλειτουργίας ως καθοριστικό παράγοντα της απώλειας βάρους στη ΝΠ. 40 Γι αυτό το λόγο, είναι απαραίτητη η μελέτη παραγόντων που εμπλέκονται στο μηχανισμό ομοιόστασης της ενέργειας όπως πχ η λεπτίνη, η γκρελίνη και το ΝΡΥ.

13 Πίνακας 1. Αιτίες μειωμένης πρόσληψης ενέργειας 1. Απώλεια όρεξης Πιθανές αιτίες: α. δ/χές όσφρησης β. δυσκοιλιότητα γ. παρενέργειες αντιπαρκινσονικών φαρμάκων δ. κατάθλιψη 2. Δυσφαγία και ασυνέργεια κινήσεων μεταξύ άνω άκρου και στόματος κατά τη σίτιση 3. Δυσλειτουργία γαστρεντερικού συστήματος 4. Παρενέργειες αντιπαρκινσονικών φαρμάκων 5. Γήρανση Πίνακας 2. Αιτίες αυξημένης κατανάλωσης ενέργειας 1. Τρόμος, μυϊκή δυσκαμψία, δυσκινησίες, δυσλειτουργία ΑΝΣ 2. Αύξηση μεταβολικού ρυθμού, αλλοίωση μυϊκού μεταβολισμού 3. Δυσλειτουργία υποθαλάμου 4. Διαταραχή φλοιο-μεταιχμιακού συστήματος 5. Υποκείμενη νευροενδοκρινολογική δυσλειτουργία

14 3. ΛΕΠΤΙΝΗ Είναι καλά τεκμηριωμένο ότι οι ορμόνες παίζουν ζωτικό ρόλο στη ρύθμιση πολυάριθμων βιοχημικών μηχανισμών του οργανισμού. 42 Γνωρίζουμε οτι στο ΚΝΣ σε αμεση συνέργια με τον υποθάλαμο ελέγχεται η ομοιόσταση της ενέργειας μέσω πολλαπλών ορμονών και αλληλοεπιδράσεων. 43 Ο λιπώδης ιστός θεωρούνταν ένας αδρανής ιστός που χρησίμευε μόνο στην αποθήκευση ενέργειας. Σήμερα είναι πλέον ξεκάθαρο ότι ο λιπώδης ιστός είναι ένα ενεργό ενδοκρινές όργανο και η λεπτίνη είναι μία από τις κυριότερες ορμόνες που παράγει. Πρόκειται για μία ορμόνη με πολυάριθμες λειτουργίες, μεταξύ των οποίων η συμμετοχή της στην ομοιόσταση της ενέργειας αλλά και νευροενδοκρινείς και ανοσολογικές λειτουργίες. Το γονίδιο της λεπτίνης (Οb) κωδικοποιεί ένα πολυπεπτίδιο 16kDa. Η πρωτοταγής αλληλουχία και τα κρυσταλλογραφικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η λεπτίνη υιοθετεί μια ελικοειδή τρισδιάστατη μορφή, η οποία θυμίζει ορισμένες κυτοκίνες όπως η ιντερλευκίνη 2. 44 Το γονίδιο Οb εκφράζεται κυρίως στα λιποκύτταρα 45 και σε χαμηλότερα επίπεδα στο γαστρικό επιθήλιο 46 και τον πλακούντα. 47 Τα επίπεδα της λεπτίνης στο περιφερικό αίμα αντικατοπτρίζουν όχι μόνο τις αποθήκες ενέργειας του οργανισμού, αλλά και το οξύ ενεργειακό ισοζύγιο. Τα επίπεδα της λεπτίνης στο πλάσμα συνδέονται άμεσα με τη μάζα του λιπώδους ιστού, 48 αλλά ο περιορισμός της τροφής έχει σαν αποτέλεσμα την πτώση των επιπέδων της, κάτι που μπορεί να αντιστραφεί με τη χορήγηση τροφής ή ινσουλίνης. 48,49 Η εξωγενής χορήγηση λεπτίνης, κεντρικά ή περιφερικά, μειώνει την υπερφαγία, 50 ενώ η χρόνια περιφερική χορήγηση λεπτίνης μειώνει την πρόσληψη τροφής, οδηγώντας έτσι στην απώλεια λιπώδους ιστού και σωματικού βάρους. 51 Είναι γνωστό ότι οι λειτουργίες της λεπτίνης πραγματοποιούνται χάρη στη σύνδεσή της στον υποδοχέα Οb-R, που προκαλεί μια σειρά από επακόλουθες ενδοκυττάριες

15 αντιδράσεις. 52 Αυτός ο διαμεμβρανικός υποδοχέας παρουσιάζεται σε 3 διαφορετικές ισομορφές : τη μακριά, τη βραχεία και την εκκρινόμενη. Η λεπτίνη διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, πιθανότατα, χάρη στη βραχεία ισομορφή του υποδοχέα της, 53 ενώ η εκκρινόμενη ισομορφή θεωρείται ότι δεσμεύει τη λεπτίνη του περιφερικού αίματος, τροποποιώντας κατά αυτόν τον τρόπο τη βιολογική της διαθεσιμότητα και άρα τη λειτουργία της. 54 Η μακριά ισομορφή του υποδοχέα (Οb-Rb) είναι αυτή που πραγματοποιεί τη μεταγωγή των σημάτων της λεπτίνης και κατά συνέπεια την επίδρασή της στην πρόσληψη τροφής. Αυτή η μορφή του υποδοχέα εκφράζεται ευρέως μέσα στον υποθάλαμο και κυρίως στον τοξοειδή πυρήνα (ARC), στο μεσοκοιλιακό (VMH) και μεσοραχιαίο (DMH) υποθάλαμο, στην πλάγια υποθαλάμια περιοχή (LHA) και στην έσω υπεροπτική περιοχή (MPOA). 50,55,56,57 Ο υποδοχέας Οb-Rb εκφράζεται επίσης στον προμήκη, κατά μήκος οδών που ρυθμίζουν την όρεξη. 58 Η κυτταρική λειτουργία των παραπάνω υποθαλάμιων και προμηκικών περιοχών επηρεάζεται από την περιφερική χορήγηση ινσουλίνης. 59 Στον ARC, το mrna του Οb-Rb εκφράζεται από τα 2 σημαντικότερα είδη νευρώνων του πυρήνα: α) τους ορεξιογόνους νευρώνες που παράγουν το ΝΡΥ και το agouti related protein (AgRP) και β) τους ανορεξιογόνους νευρώνες που παράγουν προόπιομελανοκορτίνη (POMC) και cocaine and amphetamineregulated transcript (CART) 60 H λεπτίνη αναστέλλει τη λειτουργία των ορεξιογόνων νευρώνων μειώνοντας έτσι την παραγωγή ΝΡΥ και AgRP, 44,61,62 και διεγείρει τους ανορεξιογόνους νευρώνες που παράγουν POMC και CART. Έτσι λοιπόν, σε καταστάσεις όπου τα επίπεδα της λεπτίνης είναι χαμηλά, όπως πχ κατά τον περιορισμό της τροφής, αυξάνεται η παραγωγή των ορεξιογόνων πεπτιδίων ΝΡΥ και AgRP. Αντιθέτως, σε καταστάσεις αφθονίας τροφής τα επίπεδα της λεπτίνης αυξάνονται, με αποτέλεσμα να διεγείρεται η παραγωγή των ανορεξιογόνων πεπτιδίων POMC και CART. Αν και ο υποδοχέας Οb-Rb εκφράζεται σε πολλούς υποθαλάμιους πυρήνες, η δράση της λεπτίνης

16 μπορεί να διαφέρει σε αυτές τις διαφορετικές υποθαλάμιες περιοχές. Μελέτες έδειξαν ότι η χρόνια υπερπαραγωγή λεπτίνης στους ARC, PVN (paraventricular nucleus) και VMH (ventromedial hypothalamus) είχε σαν αποτέλεσμα τη μείωση της πρόσληψης τροφής και την κατανάλωση ενέργειας, ενώ στο MPOA αν και μείωσε την κατανάλωση ενέργειας, δεν επηρέασε την πρόσληψη τροφής. 63 Η απουσία λεπτίνης έχει σημαντική επίδραση στο σωματικό βάρος. Προκαλεί παχυσαρκία και υπογοναδισμό, 64,65 που μπορούν να βελτιωθούν με τη χορήγηση ανασυνδυασμένης λεπτίνης. 66,67 Εκτός από την επίδρασή της στην πρόσληψη τροφής, η λεπτίνη μεταβάλει την κατανάλωση ενέργειας (στα τρωκτικά και όχι στον άνθρωπο), την ανοσολογική λειτουργία, καθώς και την υποθάλαμο-υποφυσιακή ρύθμιση των γονάδων, των επινεφριδίων και του θυρεοειδούς. 68 Βλάβες του Ob-R στον άνθρωπο προκαλούν υπογοναδισμό και πρώιμης έναρξης παχυσαρκία. Έχει όμως ενδιαφέρον το γεγονός ότι αυτή η παχυσαρκία είναι λιγότερο σοβαρή από αυτή που παρατηρείται σε άτομα με έλλειψη λεπτίνης. 69 Ένα μικρό ποσοστό παχύσαρκων ατόμων παρουσιάζουν απόλυτη ή σχετική έλλειψη λεπτίνης, αλλά η πλειοψηφία τους παρουσιάζει υψηλά επίπεδα λεπτίνης στο αίμα. 70,48 Αυτό υποδεικνύει την ύπαρξη αντίσταση στη δράση της, και πράγματι, η υποδόρια χορήγηση ανασυνδυασμένης λεπτίνης σε παχύσαρκα άτομα έχει πολύ μικρή επίδραση στο σωματικό βάρος. 71,72 Η αντίσταση στη λεπτίνη οφείλεται στο συνδυασμό διαφόρων παραγόντων, όπως η μειωμένη μεταφορά της μέσα από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και η διαταραγμένη μεταγωγή μηνυμάτων στους ευαίσθητους στη λεπτίνη νευρώνες. Η περιφερική χορήγηση λεπτίνης σε τρωκτικά με παχυσαρκία οφειλόμενη στη δίαιτα, δεν μειώνει την κατανάλωση τροφής, 73 η οποία, αντιθέτως, επηρεάζεται από την κεντρική χορήγηση λεπτίνης. Η συνεχής κεντρική χορήγηση λεπτίνης έχει μία διφασική επίδραση στην υποθαλάμια παραγωγή ΝΡΥ. Αρχικά παρατηρείται μία μείωση των επιπέδων του

17 NPY mrna, τα οποία στη συνέχεια επιστρέφουν στα αρχικά επίπεδα. 74 Η αντίσταση στη λεπτίνη μπορεί να είναι αποτέλεσμα της παχυσαρκίας, αλλά και η μειωμένη ευαισθησία στη λεπτίνη μπορεί να συνεισφέρει στην αιτιοπαθογένεση της παχυσαρκίας. Η έλλειψη ευαισθησίας στην ανορεκτική δράση της λεπτίνης μετά από κεντρική χορήγηση αυτής, αποτελεί προγνωστικό παράγοντα για την μετέπειτα εμφάνιση παχυσαρκίας σε τρωκτικά που λαμβάνουν δίαιτα υψηλής ενέργειας. 75 Επιπλέον, μια δίαιτα πλούσια σε λίπη μπορεί από μόνη της να προκαλέσει ανθεκτικότητα στη λεπτίνη, πριν ακόμα προκαλέσει αλλαγή του σωματικού βάρους. 76 Συνεπώς, αν και η έλλειψη λεπτίνης έχει σοβαρές επιπτώσεις στην πρόσληψη τροφής, το σωματικό βάρος και την ενδοκρινική λειτουργία, τα υψηλά επίπεδα λεπτίνης που συναντώνται σε παχύσαρκα άτομα δεν είναι αποτελεσματικά στο να μειώσουν το σωματικό βάρος. Μπορούμε λοιπόν να συμπεράνουμε ότι η κύρια λειτουργία της λεπτίνης εκφράζεται σε κατάσταση ασιτίας και όχι υπερβολικής σίτισης. 4. ΓΚΡΕΛΙΝΗ Η γκρελίνη είναι ένα ισχυρό ορεξιογόνο πεπτίδιο που αποτελείται από 28 αμινοξέα. Αποτελεί τον ενδογενή αγωνιστή του υποδοχέα της αυξητικής ορμόνης GHS-R (υποδοχέας του εκκριταγωγού της αυξητικής ορμόνης), μέσω του οποίου διεγείρει την έκκριση αυξητικής ορμόνης (GH). Πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι η γκρελίνη εμπλέκεται στη ρύθμιση της ομοιόστασης της ενέργειας. 77 Η γκρελίνη παράγεται κυρίως από ενδοκρινή κύτταρα του στομάχου. 78,79 Εντούτοις, η ολική γαστρεκτομή μειώνει τα επίπεδά της στο περιφερικό αίμα μόνο κατά 50-60%. Το υπόλοιπο ποσοστό γκρελίνης παράγεται από άλλα τμήματα του γαστρεντερικού συστήματος, όπως το δωδεκαδάκτυλο, ο ιλεός, το τυφλό και το κόλον. 78,80 Τέλος, η γκρελίνη παράγεται και στον πυρήνα ARC του υποθαλάμου, 81,82 ο οποίος κατέχει πολύ σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της πρόσληψης

18 τροφής. Ο υποδοχέας της γκρελίνης, είναι ευρέως κατανεμημένος σε ολόκληρο τον εγκέφαλο, σε περιοχές όπως ο πλάγιος υποθάλαμος (LH) και ο πυρήνας ARC. 83,84 Και οι δύο αυτές περιοχές περιέχουν νευρώνες που παράγουν νευροπεπτίδια που εμπλέκονται στη ρύθμιση της πρόσληψης τροφής, όπως το NPY, AgRP, CART, POMC, melaninconcentrating hormone (MCH) και orexins (orexin-a, orexin-b). 85,86 Η κεντρικώς χορηγούμενη γκρελίνη μπορεί να αλληλεπιδράσει με αυτά τα πεπτίδια ώστε να ρυθμίσει την ομοιόσταση της ενέργειας του οργανισμού. Αν και ο μηχανισμός της ορεξιογόνου δράσης της γκρελίνης σχετίζεται με τη δράση των NPY και AgRP, 87,88,89 η αλληλεπίδρασή της με άλλους μηχανισμούς που εμπλέκονται στη ρύθμιση του ενεργειακού ισοζυγίου παραμένει ασαφής. Σε αντίθεση με τον υποδοχέα GHS-R 1a που βρίσκεται κατά κύριο λόγο στην υπόφυση και σε πολύ χαμηλότερα επίπεδα στο θυρεοειδή, το πάνκρεας, το σπλήνα, το μυοκάρδιο και τα επινεφρίδια, 90 η γκρελίνη έχει εντοπιστεί όχι μόνο στο γαστρεντερικό σύστημα, αλλά και σε όλους τους ιστούς που έχουν μελετηθεί: μαστός, χοληδόχος κύστη, λιπώδης ιστός, σάλπιγγες, ανθρώπινα λεμφοκύτταρα, ήπαρ, πνεύμονες, γραμμωτοί μύες, μυοκάρδιο, πάνκρεας, προστάτης, δέρμα, σπλήνας, όρχεις, κ.α. 91 Η βιολογική σημασία αυτής της ευρείας κατανομής είναι άγνωστη. Ίσως η γκρελίνη να διαθέτει ένα φάσμα ενδοκρινών, παρακρινών και αυτοκρινών επιδράσεων σε νευρικούς και περιφερικούς ιστούς, που δεν έχει ακόμα ταυτοποιηθεί και για το οποίο χρησιμοποιεί διαφορετικά ήδη υποδοχέων. 92 Τα επίπεδα της γκρελίνης στο περιφερικό αίμα αυξάνονται πριν από τα γεύματα και μειώνονται μετά από αυτά παίζοντας, πιθανότατα, ρόλο στην έναρξη των γευμάτων και στην αίσθηση του κορεσμού, σύμφωνα με ένα μηχανισμό αντίθετο από αυτό της ινσουλίνης. 93,94,95 Το γεγονός αυτό, επιβεβαιώνεται από πολλές πρόσφατες μελέτες και ενισχύει την άποψη ότι η γκρελίνη λειτουργεί ως ενδογενής ρυθμιστής της ομοιόστασης της ενέργειας. 77 Η μεταγευματική μείωση των επιπέδων της γκρελίνης εξαρτάται από την

19 πρόσληψη θερμίδων και από τα επίπεδα θρεπτικών συστατικών στο αίμα όπως πχ η γλυκόζη. 80,93 Αξίζει να σημειωθεί ότι τα επίπεδα της γκρελίνης δεν μειώνονται μετά από πρόσληψη νερού, γεγονός που υποδηλώνει ότι η διάταση του στομάχου δεν αναστέλλει την έκκρισή της. 93 Στα παχύσαρκα άτομα, η μεταγευματική ρύθμιση της γκρελίνης είναι διαταραγμένη. Τα επίπεδα της δεν παρουσιάζουν ταχεία μείωση μετά από τα γεύματα και αυτό ίσως να παίζει ρόλο στη συνέχιση λήψης τροφής και την παχυσαρκία. 96 Η προγευματική αύξηση των επιπέδων της γκρελίνης μπορεί να οφείλεται στην προσδοκία του φαγητού ή μπορεί να παίζει ρόλο στην έναρξη της σίτισης. Τα στοιχεία που προκύπτουν από διάφορες μελέτες υποδεικνύουν ότι η προγευματική αύξηση της γκρελίνης ίσως να έχει σαν στόχο την προετοιμασία του μεταβολισμού για την επικείμενη εισροή θερμίδων. 97 Η γκρελίνη εμπλέκεται στη ρύθμιση της ομοιόστασης της ενέργειας αυξάνοντας την πρόσληψη τροφής και μειώνοντας την απώλεια του λιπώδους ιστού. 88,93,95 Ρυθμίζει επίσης το μεταβολισμό της γλυκόζης, 98 σχετίζεται με τη ρύθμιση της κατανάλωσης ενέργειας 99,100,101 και πιθανότατα συμμετέχει στη ρύθμιση των δράσεων της ινσουλίνης. 102 Η γκρελίνη άλλαξε την μέχρι τώρα αντίληψη που υπήρχε σχετικά με την κεντρική ρύθμιση της έκκρισης της GH, τη ρύθμιση της όρεξης και της ενεργειακής ισορροπίας του οργανισμού. Τη σημαντικότητά της ως ορμόνη που ρυθμίζει την ομοιόσταση της ενέργειας υποστηρίζουν πάνω από 1400 μελέτες που έχουν δημοσιευτεί από την ανακάλυψή της τον Ιανουάριο του 2006. Παρ όλα αυτά όμως, θεωρείται ότι η γκρελίνη δεν εμπλέκεται στην έκκριση της GH, δεδομένου ότι τα επίπεδά της δεν συνδέονται με αυτά της GH. Εντούτοις, η συγχορήγηση GH-releasing hormone και γκρελίνης έχει συνεργικά αποτελέσματα στην έκκριση GH από την υπόφυση. Η χορήγηση γκρελίνης, είτε κεντρικά είτε περιφερικά, διεγείρει την όρεξη πιο αποτελεσματικά από οποιοδήποτε άλλο μόριο εκτός του ΝΡΥ, το οποίο θεωρείται ότι έχει

20 Εικ. 3. Οι κύριες βιολογικές λειτουργίες της Γκρελίνης ισοδύναμη ορεξιογόνο δράση. Η χρόνια χορήγηση γκρελίνης προκαλεί αύξηση του σωματικού βάρους, διότι οι δράσεις της προάγουν την λιπογένεση 103 και μειώνουν την κατανάλωση ενέργειας, 104,105,106 τον καταβολισμό του λίπους και τη λιπόλυση. 107,108 Το μηχανισμό έκκρισης της γκρελίνης είναι αντίστροφο αυτού της ινσουλίνης και η δράση της είναι αντίθετη από αυτή της λεπτίνης, η οποία αναστέλλει τη σύνθεση του ΝΡΥ και AgRP στον υποθάλαμο. 109,110 Μεταξύ των παραγόντων που καθορίζουν την έκκριση της γκρελίνης, σημαντικότεροι φαίνεται ότι είναι η ινσουλίνη, η γλυκόζη και η σωματοστατίνη, ενώ η GH, η λεπτίνη, η μελατονίνη, οι θυρεοειδικές ορμόνες, το γλυκογόνο και το παρασυμπαθητικό νευρικό σύστημα παίζουν πιθανότατα ρόλο στο μεταβολισμό της. 77

21 Η γκρελίνη που εκκρίνεται κατά κύριο λόγο από το στόμαχο και το λεπτό έντερο περνάει στο περιφερικό αίμα και στη συνέχεια, χάρη σε έναν ανεπαρκή αιματοεγκεφαλικό φραγμό, αποκτά πρόσβαση στους νευρώνες του ARC που παράγουν NPY και AgRP και με αυτό τον τρόπο είναι σε θέση να επηρεάζει την πρόσληψη τροφής. Πιθανό είναι επίσης ότι η γκρελίνη μέσω του περιφερικού αίματος δεσμεύεται σε περικοιλιακούς υποδοχείς της οπίσθιας περιοχής του εγκεφάλου, οι οποίοι στη συνέχεια επηρεάζουν τη λειτουργία του ARC μέσω ανιουσών νευρικών οδών. Το ότι η ορεξιογόνος δράση της γκρελίνης διαμεσολαβείται από το NPY και το AgRP υποστηρίζεται από πολλές μελέτες 87,88,89,111,112 στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν διάφορες πειραματικές προσεγγίσεις, μεταξύ των οποίων η αναστολή της επαγόμενης από τη γκρελίνη πρόσληψης τροφής α) μέσω ενδοκοιλιακής έγχυσης αντισωμάτων έναντι των NPY και AgRP, ή ανταγωνιστών των υποδοχέων Υ1 του ΝΡΥ 88,111 και β) μέσω περιφερικής χορήγησης του αγωνιστή της μελανοκορτίνης melanotan-ii. 107 Επιπλέον, η περιφερική χορήγηση γκρελίνης ενεργοποιεί τη σύνθεση c-fos μόνο στους νευρώνες του ARC που συνθέτουν NPYκαι AgRP, αλλά όχι σε άλλους πυρήνες του υποθαλάμου ή του προμήκη. 112 Hλεκτροφυσιολογικές μελέτες έδειξαν ότι η γκρελινη μπορεί να ενεργοποιήσει τους νευρώνες που παράγουν NPYκαι AgRP και συγχρόνως να μειώσει τη λειτουργία των νευρώνων που συνθέτουν POMC. 113 Υποστηρίζεται ότι υπάρχουν 2 διαφορετικά δίκτυα μέσω των οποίων η γκρελίνη ρυθμίζει το ενεργειακό ισοζύγιο: α) το δίκτυο του ΝΡΥ που έχει οξεία δράση και β) το δίκτυο του AgRP που έχει χρόνια δράση. 114 Η ορεξιογόνος δράση προκύπτει από την ενεργοποίηση του υποδοχέα Υ1 του ΝΡΥ στον υποθάλαμο, ο οποίος ανταγωνίζεται τη δράση της λεπτίνης. 63,87 Σύμφωνα με μία διαφορετική θεωρία, η γκρελίνη ενεργοποιεί τους νευρώνες που παράγουν NPYκαι AgRP μέσω του πνευμονογαστρικού νεύρου. Η θεωρία αυτή βασίζεται στην υπόθεση ότι η γκρελίνη δρα στο κέντρο της πείνας και δεν διαπερνά τον

22 αιματοεγκεφαλικό φραγμό, κάτι που προϋποθέτει την ύπαρξη μιας έμμεσης οδού μέσω της οποίας η περιφερικώς χορηγούμενη γκρελίνη ενεργοποιεί τους υποθαλάμιους νευρώνες που ρυθμίζουν την πρόσληψη τροφής. Η οδός αυτή μπορεί να αντιπροσωπεύεται από το πνευμονογαστρικό νεύρο, δεδομένου ότι η ορεξιογόνος δράση της γκρελίνης καταστέλλεται από τη βαγοτομή. 115 Αν και οι τρόποι με τους οποίους η γκρελίνη ενεργοποιεί τους νευρώνες που συνθέτουν NPYκαι AgRP είναι διεθνώς αποδεκτοί, έχει διατυπωθεί κι άλλη μία θεωρία, σύμφωνα με την οποία η γκρελίνη θα μπορούσε να δρα ως νευροπεπτίδιο το οποίο εκκρίνεται από νευρώνες του υποθαλάμου που συνάπτονται με νευρώνες που παράγουν NPYκαι AgRP καθώς και με άλλους που εμπλέκονται στην ομοιόσταση της ενέργειας. 113,116,117 Χαρακτηριστικά που υποστηρίζουν τον ρόλο της γκρελίνης στην όρεξη και στη βραχυπρόθεσμη πρόσληψη τροφής 1. Η γκρελίνη παράγεται κυρίως στο στομάχι, όργανο που επιτρέπει την ανίχνευση της πρόσφατης πρόσληψης τροφής 2. Τα κυριώτερα αποτελέσματα της ενδοκοιλιακής και ενδοφλέβιας χορήγησης γκρελίνης σε περιόδους ελάχιστης αυθόρμητης πρόσληψης τροφής, είναι η ενεργοποίηση της πρόσληψης τροφής και η μείωση του λανθάνοντα χρόνου σίτισης 3.Η έκκριση της γκρελίνης καταστέλλεται αμέσως μετά τα γεύματα και το μέγεθος και η διάρκεια της καταστολής είναι ανάλογα της πρόσληψης ενέργειας 4. Η γκρελίνη διεγείρει την κινητικότητα του γαστρεντερικού σωλήνα, τις γαστρικές εκκρίσεις και τις και τις εξωκρινείς εκκρίσεις του παγκρέατος 5. Η Γκρελίνη διεγείρει την έκκριση του ΝΡΥ και του AgRP, δύο γνωστών ορεξιογόνων πεπτιδίων, στον τοξοειδή πυρήνα του υποθαλάμου 6.Ορισμένοι γονιδιακοί πολυμορφισμοί της γκρελίνης συνδέονται με διαταραχές των διατροφικών συνηθειών

23 5. ΝΡΥ Το ΝΡΥ αποτελείται από 36 αμινοξέα και είναι ένας από τους νευροδιαβιβαστές που βρίσκονται σε μεγάλη αφθονία στον εγκέφαλο. 118 Ανήκει σε μία οικογένεια πρωτεϊνών που περιλαμβάνει επίσης το πεπτίδιο ΥΥ (ΡΥΥ), το πανκρεατικό πολυπεπτίδιο (pancreatic polypeptide) και τη seminalplasmin. Θεωρείται ότι το ΝΡΥ εμπλέκεται σε διάφορες φυσιολογικές διεργασίες του εγκεφάλου όπως η μνήμη, η εκμάθηση, η επιληψία, οι κιρκάδιοι ρυθμοί, η σεξουαλική λειτουργία, οι αντιδράσεις στο στρες, και η ρύθμιση της ομοιόστασης της ενέργειας, 119,120 οι οποίες διαμεσολαβούνται από τη δέσμευση του ΝΡΥ στην οικογένεια των υποδοχέων Υ. Το ΝΡΥ συντίθεται από το μεγαλύτερο μέρος του εγκεφάλου, 121 αλλά η μελέτη της επιρροής του στην πρόσληψη τροφής επικεντρώθηκε κυρίως σε πιθανούς στόχους του υποθαλάμου, δεδομένης της μεγάλης σημασίας του υποθαλάμου στην ομοιόσταση της ενέργειας 86 και της ύπαρξης σε αυτόν υποδοχέων Υ1, Υ2 και Υ5. 122,123,124,125,126 Υπάρχουν πειστικές αποδείξεις για το ότι το ΝΡΥ διεγείρει την πρόσληψη τροφής μέσω της δέσμευσής του στους υποδοχείς Υ1 και Υ5. Αυτοί οι δύο υποδοχείς είναι ευρέως κατανεμημένοι σε ολόκληρο τον εγκέφαλο, συμπεριλαμβανομένου του φλοιού, του ιππόκαμπου, της αμυγδαλής και του υποθαλάμου και συχνά εκφράζονται από τα ίδια κύτταρα. 126 Στα πλαίσια του υποθαλάμου, αυτοί οι δύο υποδοχείς εκφράζονται στους πυρήνες ARC, PVN και στον LH. 126 Οι υποδοχείς Υ1 και Υ5 εκφράζονται επίσης και σε περιοχές της οπίσθιας περιοχής του εγκεφάλου που είναι σημαντικές για τη ρύθμιση της ενέργειας, όπως ο πυρήνας της μονήρους δεσμίδας και ο οπίσθιος προμήκης. 127 Η πυκνότητα της χρώσης σε αυτές της περιοχές είναι σχετικά χαμηλή, 126,128 αλλά αυξάνεται κατά τη διάρκεια της νηστείας. 127,128 Παρ όλα αυτά, η χορήγηση ΝΡΥ στην 4 η κοιλία, που είναι πιθανότερο να διεγείρει τον οπίσθιο εγκέφαλο από ότι τον υποθάλαμο, προκαλεί τη λήψη τροφής 129,130,131,132 και την έκφραση c-fos στον PVN. 132 Συνεπώς, υποθάλαμος και

24 οπίσθιος εγκέφαλος φαίνεται να συνδέονται και να έχουν παρόμοιες δράσεις όσον αφορά στην πρόκληση της πρόσληψη τροφής. Στον πυρήνα ARC, εκτός από τα κύτταρα που παράγουν ΝΡΥ, υπάρχουν και κύτταρα που παράγουν POMC και έχουν αντίθετη δράση στην πρόσληψη τροφής και την ομοιόσταση της ενέργειας. Τα κύτταρα αυτά διασπούν το POMC σε a-melanocyte stimulating hormone (amsh) που με τη σειρά της δρα στους υποδοχείς MC3 και MC4 της μελανοκορτίνης, προκαλώντας έτσι μια καταβολική δράση π.χ. η χορήγηση αγωνιστών των υποδοχέων MC3 και MC4 σε ζώα (στην 3 η κοιλία ή απευθείας στον PVN) προκαλεί μείωση της πρόσληψης τροφής και απώλεια βάρους. 133,134,135 Το ΝΡΥ δρα σε ορισμένα από αυτά τα κύτταρα-στόχους για να προκαλέσει μια αναβολική δραση. Άρα, αυτό που έχει σημασία είναι η ισορροπία μεταξύ της αναβολικής δράσης του ΝΡΥ και της καταβολικής δράσης της amsh. Σημαντικό είναι επίσης να τονίσουμε ότι τα κύτταρα που παράγουν POMC/aMSH συνδέονται απευθείας με τα κύτταρα του ARC που παράγουν NPY, καταστέλλοντας τη λειτουργία τους. 136,137 (Εικ. 4). Το AgRP είναι ένα ορεξιογόνο πεπτίδιο που συντίθεται και ελευθερώνεται μαζί με το ΝΡΥ από πολλούς νευρώνες του ARC. 138 Σε αντίθεση όμως με το ΝΡΥ που συντίθεται σε ολόκληρο τον εγκέφαλο, το AgRP συντίθεται αποκλειστικά στον ARC. Σε φυσιολογικές συγκεντρώσεις, το AgRP δρα ως ανταγωνιστής των υποδοχέων MC3 και MC4, δηλαδή ανταγωνίζεται τη δράση του amsh. 139 Επομένως, όταν οι νευρώνες που παράγουν NPY και AgRP ενεργοποιούνται, τα κύτταρα-στόχοι δέχονται μία διπλή αναβολική ώθηση. Οι υποδοχείς του ΝΡΥ ενεργοποιούν μηχανισμούς που τελικά οδηγούν στην αύξηση της πρόσληψης τροφής και στη συσσώρευση λίπους, ενώ την ίδια στιγμή το AgRP ανταγωνίζεται τους υποδοχείς MC3 και MC4, αναστέλλοντας μηχανισμούς που μειώνουν την πρόσληψη τροφής και την αποθήκευση λίπους. 86,137,140,141,142

25 Ανατύπωση από: Chambers AP, Woods SC, The role of neuropeptide Y in energy homeostasis, Handb Exp Pharmacol. 2012;(209):23-45 Εικόνα 4. Ετερόπλευρη άποψη του υποθαλάμου στο επίπεδο του τοξοειδούς πυρήνα (ARC). (α) νευρώνες που περιέχουν ΝΡΥ (πράσινο) από το ARC (κόκκινο) και ( β) το ραχιαίο έσω υποθάλαμο (DMH) (μπλε) συνάπτονται με πολλούς πυρήνες του υποθαλάμου συμπεριλαμβανομένου του κοιλιακού έσω υποθαλάμου (VMH), του πλάγιου υποθαλάμου (LΗ), και του παρακοιλιακού πυρήνα (PVN). Αυτές οι συνάψεις μπορεί να είναι διεγερτικές ή ανασταλτικές, ανάλογα με την περιοχή και τον τύπο του υποδοχέα που εκφράζεται στους νευρώνες με τους οποίους συνάπτονται. Το ΝΡΥ μπορεί να δράσει στους Υ1, Υ2, Υ4 και Υ5 υποδοχείς. Ωστόσο, θεωρείται ότι μόνο οι υποδοχείς Υ1, Υ2, και Υ5 εμπλέκονται στον έλεγχο της πρόσληψης τροφής. Εντός του ARC, υπάρχουν αμοιβαίες συνδέσεις μεταξύ των ανορεκτικών νευρώνων που παράγουν POMC και των ορεξιογόνων που παράγουν NPY, οι οποίες λειτουργούν μέσω αρνητικής ανατροφοδότησης. Ομοίως, νευρώνες στον VMH, οι οποίοι παρέχουν διεγερτικές ώσεις σε νευρώνες του ARC που παράγουν POMC, αναστέλλονται από τους νευρώνες που εκφράζουν το ΝΡΥστον ARC και τον DMH. Αυτά τα κυκλώματα παρέχουν μια κυτταρική βάση για τις in νίνο επιδράσεις του ΝΡΥ επί της πρόσληψης τροφής. Σε άλλους τομείς, όπως ο LH, οι ηλεκτροφυσιολογικές δράσεις του ΝΡΥ δεν έχουν ακόμη καθοριστεί. Αν και ίσως υπερβολικά απλοϊκό, θα μπορούσαμε να πούμε ότι το ΝΡΥ δρα ως διεγέρτης της πρόσληψης τροφής μέσω υποθαλαμικών ερεθισμάτων, ενώ το amsh δρα ως αναστολέας. Νευρώνες που βρίσκονται στους πυρήνες PVN, VMN και στον LH και εκφράζουν τους υποδοχείς Y1, Y5, MC3, and MC4 αποτελούν στόχο των ΝΡΥ, AgRP και amsh (Εικ. 4). Θεωρείται ότι ειδικά οι νευρώνες του ARC δέχονται και επεξεργάζονται διάφορες πληροφορίες που σχετίζονται με τις ενεργειακές ανάγκες, την άμεσα διαθέσιμη ενέργεια και την κατάσταση των αποθηκών ενέργειας του οργανισμού. Η άποψη αυτή

26 ενισχύεται από το γεγονός ότι στον ARC και οι νευρώνες που συνθέτουν NPY/AgRP αλλά και εκείνοι που παράγουν POMC διαθέτουν υποδοχείς για πληροφορίες που σχετίζονται με τις αποθήκες ενέργειας (π.χ. λεπτίνη, γκρελίνη, ινσουλίνη), με το θερμιδικό περιεχόμενο των εν εξελίξει γευμάτων (π.χ. χολεκυστοκινίνη [CCK], glucagon-like peptide-1 [GLP-1]) και με τα επίπεδα θρεπτικών συστατικών πλούσιων σε ενέργεια (π.χ. γλυκόζη, ορισμένα λιπαρά οξέα) (Εικ. 5). Για παράδειγμα, σήματα που σχετίζονται με χαμηλά επίπεδα λίπους στο σώμα όπως π.χ. τα υψηλά επίπεδα γκρελίνης και τα χαμηλά επίπεδα λεπτίνης, διεγείρουν την παραγωγή του ΝΡΥ στον ARC. 143,144,145,146,147,148 Αντιθέτως, σήματα που υποδεικνύουν υψηλά επίπεδα λίπους στον οργανισμό όπως π.χ. τα υψηλά επίπεδα ινσουλίνης και λεπτίνης, μειώνουν την έκκριση ΝΡΥ από τον ARC. 86,149,150,151,152,153,154 Τα υψηλά επίπεδα σημάτων κορεσμού που σχετίζονται με τη λήψη θερμίδων όπως π.χ. το PYY 155 και η CCK 156, μειώνουν τη δραστηριότητα των νευρώνων του ARC που παράγουν ΝΡΥ, ενώ το αντίθετο αποτέλεσμα έχουν οι αγωνιστές των κανναβινοειδών και οπιοειδών υποδοχέων που προκαλούν αύξηση της πρόσληψης τροφής. 157 Η χορήγηση φαρμάκων που μειώνει τη πρόσληψη γλυκόζης από τα εγκεφαλικά κύτταρα αυξάνει το ΝΡΥ στον ARC 158,159,160 και τον οπίσθιο εγκέφαλο 161, ενώ η αύξηση της διαθεσιμότητας της γλυκόζης το μειώνει. 156 (Becskei et al. 2009) Τέλος, η ενδοεγκεφαλική χορήγηση κορτικοστερόνης αυξάνει την πρόσληψη τροφής 162 μέσω της αύξησης των επιπέδων του ΝΡΥ, 163,164 ενώ η μείωση των επιπέδων της κορτικοστερόνης έχει το αντίθετο αποτέλεσμα. 165,166 Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι το σύστημα ARC-ΝΡΥ αποτελεί το στοιχείο κλειδί ενός σημαντικού νευρωνικού κυκλώματος, όπου διαφορετικές μεταβολικές πληροφορίες συνδυάζονται και το αποτέλεσμα αντικατοπτρίζεται στην ισορροπία μεταξύ της αναβολικής (NPY και AgRP) και καταβολικής δραστηριότητας (amsh) που επηρεάζει άλλα κυκλώματα που ελέγχουν την πρόσληψη τροφής, τα επίπεδα γλυκόζης στο περιφερικό αίμα και τη λειτουργία του ΑΝΣ. Το διπλό σύστημα ελέγχου αυτών των