«Φάρμακα για το βρογχικό άσθμα και τη ΧΑΠ» Στέλιος Θ Λουκίδης MD FCCP ERS chairman group 5.2 Ιατρική σχολή ΕΚΠΑ

«Φάρμακα για το βρογχικό άσθμα και τη ΧΑΠ» Στέλιος Θ Λουκίδης MD FCCP ERS chairman group 5.2 Ιατρική σχολή ΕΚΠΑ

Conflicts [Honorarium fees] Astra Zeneca Greece & Bulgaria & Poland Boehringer Ingelheim Greece & Europe Chiesi GSK Greece & Denmark Elpen Menarini Novartis Greece& Europe Pharmaten Hellas Vianex/MSD

εδιασμός Άσθμα Ορισμός- επίπτωση-έλεγχος βαρύτητα

Ορισμός άσθματος Το άσθμα είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος των αεραγωγών στην οποία συμμετέχουν διάφορα κύτταρα και μεσολαβητές Η χρόνια φλεγμονή σε συνδυασμό με τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα που αναπτύσσεται από αυτήν, οδηγεί σε επαναλαμβανόμενα επεισόδια συριγμού της αναπνοής, δύσπνοιας, θωρακικής δυσφορίας και βήχα Τα παραπάνω συνδυάζονται με μεταβαλλόμενη απόφραξη των αεραγωγών που αναστρέφεται είτε αυτόματα ή μετά από θεραπευτική παρέμβαση GΙΝΑ 2016

Επιδημιολογική μελέτη άσθματος 2011 3. Επιπολασμός ανά Γεωγραφική Περιφέρεια

GINA 2016 2016 Επίπεδα ελέγχου του άσθματος Α. Αξιολόγηση ελέγχου (κατά προτίμηση τις τελευταίες 4 εβδομάδες) Χαρακτηριστικά Ελεγχόμενο Μερικά ελεγχόμενο (οποιοδήποτε μέσα σε μία εβδομάδα) Μη ελεγχόμενο Καθόλου ( 2 φορές την εβδομάδα) >2 φορές την εβδομάδα Περιορισμός δραστηριοτήτων Καθόλου Οποιοσδήποτε Νυκτερινά συμπτώματα αφύπνιση Καθόλου Οποιαδήποτε Τρία ή περισσότερα χαρακτηριστικά του μερικά ελεγχόμενου άσθματος (ή παρόξυνση) *,# Καθόλου (ή ελάχιστη) >2 φορές την εβδομάδα Φυσιολογική (ή σχεδόν φυσιολογική) <80% προβλ. (ή καλύτερης προσωπικής) Ημερήσια συμπτώματα Ανάγκη για λήψη ανακουφιστικών φαρμάκων PEF ή FEV1 Β. Εκτίμηση μελλοντικού κινδύνου (κίνδυνος παροξύνσεων, αστάθεια, ταχεία έκπτωση αναπνευστικής λειτουργίας, παρενέργειες φαρμάκων) Χαρακτηριστικά που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών στο μέλλον: Κακός έλεγχος, συχνές παροξύνσεις το προηγούμενο έτος*, νοσηλεία σε ΜΕΘ για το άσθμα οποτεδήποτε, χαμηλός FEV1, έκθεση σε κάπνισμα, υψηλές δόσεις φαρμάκων

Βαρύτητα Έλεγχος Έλεγχος άσθματος καλός Βαρύτητα άσθματος ήπιο σοβαρό καλός έλεγχος Δεν μπορούμε να κάνουμε πολλά!!! κακός Ο έλεγχος αντανακλά την επαρκή αντιμετώπιση Ο ρόλος μας είναι σημαντικός!!! Η βαρύτητα είναι χαρακτηριστικό της νόσου κακός έλεγχος

εδιασμός Άσθμα Ορισμός- έλεγχος βαρύτητα Θεραπευτικά βήματα

NA 201 2016 6 ραπευτικά βήματα Μείωση Βήμα 1 Βήμα 2 SABA κατ' επίκληση Επιλογές ρυθμιστικών φαρμάκων Αύξηση Βήμα 3 Βήμα 4 Βήμα 5 β2-διεγέρτης βραχείας δράσης κατ' επίκληση ICS& φορμοτερόλη Επιλέξτε ένα Επιλέξτε ένα Προσθέστε ένα ή περισσότερα Προσθέστε ένα ή και τα δύο Χαμηλή δόση ICS Χαμηλή δόση ICS + LABA Μέτρια ή Υψηλή δόση ICS + LABA Anti-IgE Τιοτρόπιο Anti-IL-5 LTRA Μέτρια ή Υψηλή δόση ICS Χαμηλή δόση ICS + LTRA Τιοτρόπιο LTRA CS από το στόμα (ελάχιστη δόση) Θεοφυλλίνη SR Χαμηλή δόση ICS + Θεοφυλλίνη SR SABA: β2-διεγέρτης βραχείας δράσης, LABA: β2-διεγέρτης μακράς δράσης, ICS: εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, LTRA: ανταγωνιστές υποδοχέων λευκοτριενίων, CS: κορτικοστεροειδή, SR: βραδείας αποδέσμευσης Ανακουφιστικά: SABA, anticholinergics, formoterol, short-acting oral β2-agonists, short-acting theophylline

θεροί συνδυασμοίσυνδυασμοί-εισπνεόμενα στεροειδή Μακράς δράσης β2 γέρτες Βιλαντερόλη Φουροική Φλουτικαζόνη Σαλμετερόλη Φλουτικαζόνη Φορμοτερόλη-Βουδεσονίδη Φορμοτερόλη-Διπροπιονική Μπεκλομεθαζόνη Βουδεσονίδη Μπεκλομεθαζόνη Σικλεσονίδη Φλουτικαζόνη Σαλμετερόλη Φορμοτερόλη

ICS: Παρέμβαση στη φυσική πορεία Suissa S et al. N Engl J Med 2000;343:332-336

Έγκαιρη παρέμβαση με χαμηλή δόση ICS στο ήπιο άσθμα Cumulative proportion with SARE (%) 10 9 ICS μείωσαν σοβαρές παροξύνσεις 44% σε 3 χρόνια. 8 Placebo 7 6 p<0.001 5 ΙCS 4 3 2 1 0 0 1 2 3 έτη Pauwels R, et al Lancet 2003

H μελέτη GOAL Σταθερή και κατ επίκληση Eric D. Bateman; Homer A. Boushey; Jean Bousquet; William W. Busse; Tim J. H. Clark; Romain A. Pauwels; Søren E. Pedersen; Am J Respir Crit Care Med 2004, 170, 836-844.

Επιβεβαίωση της αποτελεσματικότητας σε 1 δόση FEV1 24ωρου (αλλαγή από την έναρξη της θεραπείας): Relvar 92/22 OD έναντι Seretide 250/50 BD Εβδ.24 Μια εισπνοή Relvar 92/22 την ημέρα βελτίωσε κλινικά σημαντικά την πνευμονική λειτουργία και στον ίδιο βαθμό με το Seretide 250/50 δυο φορές την ημέρα Adapted from Woodcock A, Bleecker ER, Lötvall J, et al. Chest 2013;144:1222 9

SMART: Το παράθυρο "ευκαιρίας" % μεταβολή από την ημέρα 14 425 severe exacerbations Morning PEF Too Late!!! Late!!! formoterol + Oral Steroids Rescue β2 40 100 budesonide 80 60 Night time symptoms Παράθυρο "ευκαιρίας" για αύξηση του αντιφλεγμονώδους; SABA ανακουφιστικά Πρωινή PEF Νυκτερινά συμπτώματα 25% change 20 40 20 00-15 -10-7 -5-6 0-5 5-4 10-3 15 Day relative to exacerbation Ημέρα Tattersfield AE, AJRCCM 1999

BD/FF σαν συντήρηση και ανακούφιση σε ασθενείς με άσθμα SABA F SMART % ασθενείς με σοβαρή παρόξυνση 25 P<0.01 20 P<0.001 P<0.005 15 10 SMART risk reduction 27% vs F 45% vs SABA 5 0 0 60 120 180 240 300 360 Χρόνος Rabe et al Lancet 2006

P/FF σαν συντήρηση και ανακούφιση σε ασθενείς με άσθμα Time to first exacerbation 209 vs. 134 days HR 0.64 (95%CI 0.49 to 0.82), p=0.0005 Papi A, Lancet Respir Med 2013

Ο μηχ μηχανισμός ανισμός της ασθματικής φλεγμονής και ο ρόλος των λευκοτριενίων Increased mucus secretion Decreased mucus transport Airway epithelium Cationic proteins (epithelial cell damage) Increased release of tachykinins C fibres Sensory Blood vessel CysLTs Smooth muscle Oedema Inflammatory cells (e.g., mast cells, eosinophils) Contraction and proliferation Adapted from Hay DW et al. Trends Pharmacol Sci 1995;16:304-309

LTRAs vs LABA Price D et al. N Engl J Med 2011;364:1695-1707

μαντική μείωση στο χρόνο έως την πρώτη σοβαρή παρόξυνση θματος pooled HR=0.79; Risk reduction of 21% (P=0.03) Patients with at least one severe asthma exacerbation (%) 50 Tiotropium Respimat n=122 (26.9%), Placebo Respimat n=149 (32.8%) 40 Tiotropium Respimat : 282 days; Placebo Respimat : 226 days (25th percentile) 30 Number needed to treat: 15 Tiotropium Respimat Placebo Respimat 20 Add-on to ICS+LABA 10 0 0 25 Patients at risk 454 Placebo Respimat Tiotropium 453 Respimat 50 75 100 125 175 150 200 225 275 250 300 Time (days) 435 430 412 409 388 379 367 356 401 389 378 363 339 353 332 348 Kerstjens et al. NEJM 2012;367:1198-1207. HR, hazard ratio; ICS, inhaled corticosteroid; LABA, long-acting β2-agonist; OR, odds ratio 319 339 303 290 282 272 331 319 308 298 325

Αντι-IgE: μηχανισμός δράσης

Anti IL-5 is a humanised monoclonal antibody that inhibits the bioactivity of IL-51 Nucala blocks the binding of IL5 to the alpha chain of the IL-5 receptor complex on the eosinophil cell surface. This inhibits IL-5 signalling and reduces the growth, differentiation, recruitment, activation and survival of eosinophils1 4 1. Nucala [draft] SmPC, 2015. 2. Garcia G et al. Eur Respir Rev 2013; 22:251 257. 3. Kouro T, Takatsu K. Int Immunol 2009; 21:1303 1309. 4. Ortega H. Eur Respir J 2014; 44:239 241.

αχειριστικά ζητήματα: Άσθμα Το μόνο αντιχολινεργικό που έχει ένδειξη είναι το τιοτρόπιο Σταθεροί συνδυασμοί ΒΔ: Δεν έχουν ένδειξη Σιρόπια βλεννολυτικά: Ποτέ Θεοφυλλίνη: Σπάνια Μακράς χορήγησης Cs: Δεν υπάρχουν ενδείξεις

Improvements in inhaled drug delivery will continue to be paramount in improving asthma management Peter J. Barnes Asthma Guidelines: recommendation vs. reality Respiratory Medicine 2004; Suppl A: S1-S7

εδιασμός Άσθμα Ορισμός- επίπτωση-έλεγχος βαρύτητα Θεραπευτικά βήματα ΧΑΠ-ορισμός-επίπτωση-βαρύτητα

GOLD 2015 : Ορισμός της ΧΑΠ Η ΧΑΠ, μια συχνή πάθηση που μπορεί να προληφθεί και να αντιμετωπιστεί, χαρακτηρίζεται από εμμένουσα απόφραξη των αεραγωγών που είναι συνήθως προοδευτική και σχετίζεται από μια υπερβολική χρόνια φλεγμονώδη απάντηση των αεραγωγών και των πνευμόνων σε βλαπτικά σωματίδια ή αέρια Οι παροξύνσεις και οι συνυπάρχουσες παθήσεις συμβάλουν στη συνολική βαρύτητα της νόσου σε συγκεκριμένους ασθενείς

Πόσοι Έλληνες πάσχουν; Επίπτωση ΧΑΠ COPD prevalence by age 8.4% Πιο πολλοί από group and gender 30 300.000!!! Δεν το γνωρίζουν 11.6% 700000!!! 20 (%) 10 0 4.8% 35-49 50-59 α > 18 ετών εια Ελλάδα: 5.6% (8.5% άνδρες, % γυναίκες) tidis et al, Respiration 2005 60-69 >70 TOTAL Age group (yrs) Males Εθνικό δείγμα: άτομα >35 ετών, Females καπνιστές > 5 πακέτα Tzanakis et al, Chest 2004

ΧΑΠ : 3η αιτία θανάτου http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/e 30

ΧΑΠ : Σκέψεις σε μια πολυπαραγοντική νόσο ~Παροξύνσεις Συν-νοσηρότητες Μειωμένα P Χαμηλή υνατότητα για άσκηση ΧΑΠ Υπερδιάταση Συμπτώματα ποιότ ζωής

4 (C) (D) 2 ή 1 νοσηλεία 3 2 (A) (B) 1 0 1 mmrc 0-1 mmrc 2 CAT <10 CAT 10 Συμπτώματα (βαθμολογία mmrc ή CAT) Κίνδυνος (Ιστορικό παροξύνσεων) Κίνδυνος (Ταξινόμηση απόφραξης κατά GOLD >50 FEV1 % <50) GOLD 2016 Συνδυασμένη αξιολόγηση της ΧΑΠ

εδιασμός Άσθμα Ορισμός- επίπτωση-έλεγχος βαρύτητα Θεραπευτικά βήματα ΧΑΠ-ορισμός-επίπτωση-βαρύτητα Θεραπευτικές επιλογές

LD 2015 ραπεία σταθερής ΧΑΠ: Φαρμακευτική* σθβενής Πρώτη επιλογή Εναλλακτικές επιλογές Άλλες επιλογές** επιλογές** A SAMA ή SABA κατ' επίκληση LAMA ή LABA ή SABA και SAMA Θεοφυλλίνη B LAMA ή LABA LAMA και LABA SABA ή/και SAMA Θεοφυλλίνη C ICS+LABA ή LAMA LAMA και LABA Αναστολείς PDE4 SABA ή/και SAMA Θεοφυλλίνη ICS+LABA ή/και LAMA ICS και LAMA ή ICS+LABA και LAMA ή ICS+LABA και αναστ αναστ.. PDE4 ή LAMA και LABA ή LAMA και αναστ αναστ.. PDE4 Καρβοκυστεΐνη SABA ή/και SAMA Θεοφυλλίνη D άρμακα σε κάθε κουτί αναφέρονται αλφαβητικά - όχι απαραίτητα με σειρά προτίμησης φάρμακα μπορούν να χρησιμοποιηθούν μεμονωμένα ή σε συνδυασμό με φάρμακα 1 ης και εναλλακτικής επιλο

κράς δράσης β2 διεγέρτες Μακράς δράσης αντιχολινεργικά -Σταθεροί νδυασμοί ΒΔΒΔ-Εισπνεόμενα στεροειδή & β2 μακράς Εισπνεόμενα ροειδή Σαλμετερόλη Φορμοτερόλη Ινδακατερόλη Ολαντατερόλη Γλυκοπυρρόνιο/ινδακατερόλη Ουμεκλιδίνιο/Βιλαντερόλη Ακλιδίνιο/Φορμοτερόλη Τιοτρόπιο Γλυκοπυρρόνιο Ακλιδίνιο Βιλαντερόλη Φουροική Φλουτικαζόνη Σαλμετερόλη Φλουτικαζόνη Φορμοτερόλη-Βουδεσονίδη Φορμοτερόλη-Διπροπιονική Μπεκλομεθαζόνη Βουδεσονίδη Φλουτικαζόνη

Η λογική του συνδυασμού μακράς δράσης αντιχολινεργικών ε β2-αγωνιστές Adrenergic Agonists Cholinergic antagonists M3- muscarinic receptors SMC contraction β2-adrenergic receptors SMC relaxation SMC, smooth muscle cell Μεγαλύτερα οφέλη στη πνευμονική λειτουργία, τα συμπτώματα και την αντοχή στην άσκηση με τον συνδυασμό διαφορετικών μηχανισμών δράσης Παρόμοιο προφίλ ασφάλειας με το αναμενόμενο από τις μονοθεραπείες

UPLIFT: Προ και μετά βρογχοδιαστολής FEV1 1,50 Tiotropium * * FEV1 (L) 1,40 * * * * Control * 1,30 * * 1,20 * * * Post-Bronch FEV1 * = 47 65 ml * (n=2516) (n=2374) * * * 1,10 * (n=2494) Pre-Bronch FEV1 (n=2363) 1,00 = 87 103 ml 0 01 Day 30 (steady state) 6 12 18 24 30 36 42 48 Month *P<0.0001 vs. control. Repeated measure ANOVA was used to estimate means. Means are adjusted for baseline measurements. Baseline trough FEV1 (observed mean) = 1.116 (trough), 1.347 (peak). Patients with 3 acceptable PFTs after day 30 were included in the analysis. Tashkin D, NEJM 2008 (UPLIFT)

Probability of COPD exacerbation (%) POET: Τιοτρόπιο vs Σαλμετερόλη 50 Tiotropium Salmeterol 45 40-17% 35 30 25 20 15 Hazard ratio = 0.83* (95% CI, 0.77, 0.90) P<0.001 (log-rank test) 10 5 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Time to event (days) ys (187 vs. 145 days) Vogelmeier C, N Engl J M

νικώς σημαντική βελτίωση του TDI με QVA149 την Εβδομάδα 12 (SHINE) =0.59 =0.82*** =0.96*** =1.22*** =0.63*** =0.41* =0.26ns 3 =0.37 TDI focal score 2,5 2 1,5 1 0,5 0 1,22 2,44 2,18 2,04 1,81 Placebo QVA149 110/50 µg Indacaterol 150 µg Glycopyrronium 50 µg OL Tiotropium 18 µg n=232 n=474 n=476 n=424.001; p=0.012; p=0.046; ns=not significant; Values are least squares mean ± SE; n: number per ent group in the full analysis set n=480 Bateman et al. Eur Respir J

Διακύμανση συμπτωμάτων Απαντώντας και στις ανάγκες των ασθενών = μείωση συμπτωμάτων και περιορισμού δραστηριοτήτων την νύχτα και τις πρώτες πρωινές ώρες ACLIFORM and AUGMENT pooled data Singh et al. BMC Pulm Med 2014; D Urzo et al. Respir Med 2014; Bateman et al. Respiratory Research 2015

Inhaled steroids in COPD: When to use them?

Θνησιμότητα:: Δυσεπίλυτος γρίφος Θνησιμότητα HR 0.825, p=0.052 17.5% risk reduction Probability of death (%) 18 16 14 12 10 2.6% absolute reduction 8 6 4 2 0 Placebo 15.2% SFC 12.6% 0 12 24 36 Number 1524 alive 1533 Vertical bars are standard errors 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 Time to death (weeks) 1464 1487 1399 1426 1293 1339 Calverley et al. NEJM 2007

TORCH : Παροξύνσεις ***p<0.001 vs. placebo, *p<0.05 vs. placebo. Calverley P et al, N Engl J Med 2007

TORCH: ICS και κίνδυνος πνευμονίας Calverley PMA et al, NEJM 200

πλή vs διπλής (OPTIMAL) 449 patients with moderate or severe COPD Primary outcome: % of pts. with 1 AECOPD TIO + PL: 62.8% TIO + SAL: 64.8% TIO + SFC: 60.0% p=ns Time to 1st exacerbation (days) TIO + PL: TIO + SAL: 128 TIO + SFC: 217 p=ns 130 Hospitalization for AECOPD (IRR) TIO+SFC vs. TIO: 0.86) 0.53 (0.33- All cause hospitalizations (IRR) TIO+SFC vs. TIO: 0.99) 0.67 (0.45- Aaron SD, Ann Intern Med

αχειριστικά ζητήματα: ΧΑΠ PDE4 [Ροφλουμιλάστη]: Περιορισμένη ένδειξη προσοχή στις ΑΕ Δεν υπάρχουν σαφείς ενδείξεις για μονοθεραπεία με ICS Σιρόπια : Ποτέ Θεοφυλλίνη: Σπάνια Βλεννολυτικά : Περιορισμένη αξία Cs per os : Δεν υπάρχουν ενδείξεις

In God we trust. All others must bring data. W. Edwards Deming (1900-1993)