APLASTIČNA ANEMIJA Barbara Skopec, dr. med. Polona Novak, dr. med.
Definicija Sindrom odpovedi kostnega mozga za katerega sta značilni pancitopenija v periferni krvni sliki in hipoplazija kostnega mozga
Epidemiologija V Evropi in ZDA letno 2 primera/milijon prebivalcev Razmerje moški ženske 1:1 Pojavlja se v vseh starostnih skupinah
Etiologija Podedovana (genska mutacija): Fanconijeva anemija, kongenitalna diskeratoza, Schwachman Diamondov sindrom Idiopatska: (imunska; 2/3 primerov) Pridobljena: zdravila in kemoterapija: kemikalije (benzen), sevanje, virusne bolezni (seronegativni hepatitis, HIV, EBV, parvo B19), nosečnost, PNH, avtoimunske bolezni: SLE, RA
Patofiziologija Zmanjšanje števila pluripotentne matične celice, posledično pride do zmanjšanega nastajanja vseh treh celičnih vrst - Zaradi kvantitativnega ali kvalitativnega uničenja pluripotentne matične celice - Zaradi nedelujoče strome oz. okvare mikro okolja kosti - Zaradi celične ali humoralne imunosupresije - Redko zaradi nenormalne hormonske stimulacije hemopoeze
Avtoimunsko uničenje hemopoetske matične celice Direktno - z interakcijo med Fas ligandom na T-limfocitu in Fas (CD95) na matični celici - sproži se apoptoza T-limfociti izločajo INF γ in TNF, ki sta močna inhibitorja hemopoetskih matičnih celic
Diagnostika Celotna krvna slika + retikulociti Biokemične preiskave krvi Mikrobiološke preiskave na viruse Serumske zaloge B12 in folne kisline PNH klon Punkcija in biopsija KM Citogenetske preiskave
Normalen KM KM pri aplastični anemiji
Stopnje bolezni Huda AA - Hipocelularen KM (< 30%) in 2/3 kriterijev Nevtrofilci< 0.5 10 9 /L, Trombociti < 20 10 9 /L, Retikulociti < 20 10 9 /L Zelo huda AA Nevtrofilci < 0.2 10 9 /L Zmerna AA - Ne izpolnjuje kriterijev za hudo AA Nevtrofilci > 0.5 10 9 /L
Diferencialna diagnoza Hipocelularni MDS/AML Hipocelularna ALL Dlakastocelična levkemija Limfomi (NHL,HL) Okužbe z mikobakterijami Anoreksija nervoza
Zdravljenje V kolikor je možno odstranitev etiološkega dejavnika PODPORNO ZDRAVLJENJE - Transfuzije eritrocitov (filtrirani, obsevani pripravki, pravočasna kelacija železa) - Transfuzije trombocitne plazme, granulocitov - Profilaksa in zdravljenje okužb Ponovna vzpostavitev delovanja KM in normalne hemopoeze
Ponovna vzpostavitev delovanja KM in normalne hemopoeze Alogenska PKMC Imunosupresivno zdravljenje Rastni faktorji nikoli jih ne uporabljamo kot edinega zdravljenja AA.
Algoritem zdravljenja hude AA Scheinberg P, and Young N S Blood 2012;120:1185-1196
Bolniki na KOH od 1.1.2008-31.12.2013 ip star AA pnh mds citog Th 1 Th 2 PKMC živ KB m 36 vsaa Np Np Np ATGam+CsA (nu) MUD Tx MUD Tx ne MD m 19 SAA 20% +/- Neg ATGam+CsA (nu) - da KD m 46 SAA 2% +/- Np ATGam+CsA Campath da MA ž 70 SAA 0 +/- Neg ATGam+Csa (u) - np OM ž 58 MAA 0 LOCV Np ATGam+Csa (nu) - np PM m 21 SAA 10% - Neg ATGam+CsA (u) Campath (2x) - Da PI m 72 MAA Np Np Np Transf. EF CsA - Ne PIM ž 81 SAA Np Np Np Glukokortikoidi+CsA (u) - Da RF ž 75 SAA Np - Neg ATGam+CsA (u) - Np SI m 18 SAA 5% +/- Np ATG + CsA (u) Zajčji 1x (u) ATGam 1x (u) - Da ŠL ž 75 MAA 5% +/- Neg CsA GCSF - da ŠM ž 71 SAA Np Np Np ATGam +CsA (u) Np VJ ž 43 SAA 0 - Neg CsA np
Bolniki na KOH od 1.1.2008-31.12.2013 Skupaj 13 bolnikov, 7 žensk, 6 moških Povprečna starost 53 let (18-81) Zelo huda AA 1/13 bolnikov (8%) Huda AA 9/13 bolnikov (69 %) Zmerna AA 3/13 bolnikov (23 %) PNH klon prisoten pri 5/13 bolnikov (38%), vendar pri nobenem ni presegel 50% Možnost hipocelularnega MDS pri 5/13 (33%) bolnikov, pri eni bolnici LOCV Pri nobenem od bolnikov nismo ugotovili citogenetskih sprememb
Zdravljenje ATGam in CsA 9/13 (69%) bolnikov je bilo v začetku zdravljenih s konjskim ATG, uspešni smo bili pri 5/9 (55 %) ATG: 40 mg/kg 4 dni, kortikosteroidi 1 mg/kg 2 tedna za zdravljenje zmerne AA, ki so odvisni od transfuzij eritrocitov za zdravljenje hude in zelo hude AA pri starejših od 40 let in tistih, ki nimajo ustreznega darovalca KM CsA morajo bolniki prejemati vsaj 12 mesecev, znižujemo in ukinjamo ga počasi (nivo 200-400)
Ostala imunosupresivna zdravila Alemtuzumab anti CD 52 Prirejena shema 3+10+30+30+30 Ni ga potrebno kombinirati s ciklosporinom V študijah se ni izkazal kot dobra izbira za prvo zdravljenje Zajčji ATG: bolj limfocitotoksičen, vendar v prvi liniji za polovico manj učinkovit kot konjski (35%) Ciklofosfamid: več okužb, klonalne evolucije, relapsov
Presaditev KMC Alo PKMC sorodnega HLA skladnega darovalca je terapija izbora pri hudi ali zelo hudi AA, starost pod 40 let (5-letno preživetje 70-80%) - Kondicioniranje: ATG, Cy (presadek!). Za preprečevanje GVHD: CyA, mtx Alo PKMC nesorodnega HLA skladnega darovalca pri starosti pod 50 let, če terapija z ATG+CsA ni bila učinkovita (50%) - Kondicioniranje: ATG/alemtuzumab, fludarabin, TBI - GVHD 30-40%, zavrnitev presadka 10% Vir: kostni mozeg (manj cgvhd, daljše preživetje 61-76%)
Rastni dejavniki G-CSF Samo pri neobvladanih okužbah Eritropoetin TPO agonist-eltrombopag Študije z večjimi odmerki TPO agonista eltrombopaga potekajo, ni priporočil za zdravljenje
Zaključek Idiopatska AA je posledica avtoimunskega uničenja hemopoetske matične celice Pri nastanku sodelujejo citotoksični T limfociti in citokini Sorodna alogenična PKMC je zlati standard za zdravljenje bolnikov < 40 let Imunosupresivno zdravljenje je izboljšalo preživetje bolnikov z AA, ki nimajo ustreznega darovalca ali so neprimerni za PKMC