ιαταραχές του µεταβολισµού των υδατανθράκων - Όλοι οι υδατάνθρακες της τροφής αργά ή γρήγορα µετατρέπονται σε γλυκόζη, ή µεταβολίζονται µέσα από µονοπάτια µεταβολισµού της γλυκόζης (γιατί γλυκόζη;). -Φρουκτόζη -Γαλακτόζη -Μαλτόζη (γλυκόζη + γλυκόζη) -Λακτόζη (γλυκόζη + γαλακτόζη) -Σουκρόζη (γλυκόζη + φρουκτόζη) -Άµυλο (γλυκόζη + γλυκόζη + γλυκόζη +.) -Γλυκογόνο (γλυκόζη + γλυκόζη + γλυκόζη +.) -Ο ανθρώπινος οργανισµός είναι ικανός να συνθέσει γλυκόζη (γλυκονεογένεση) Από: γαλακτικό, γλυκερόλη, αµινοξέα (ΌΧΙ από ακέτυλο-coa δηλαδή λιπαρά οξέα-γιατί;) Στο: ήπαρ, νεφρά -και να αποθηκεύσει γλυκόζη (σύνθεση γλυκογόνου γλυκογονογένεση) Στο: ήπαρ, µυς Η χρήση της γλυκόζης από τον οργανισµό Όλοι οι ιστοί χρησιµοποιούν τη γλυκόζη για παραγωγή ΑΤΡ Αλλά, εγκέφαλος, ερυθρά, µόνο γλυκόζη - Οξειδωτική αποκαρβοξυλίωση - Μη αντιστρεπτή (ΤΟ ΑΚΕΤΥΛΟCoA ΕΝ ΙΝΕΙ ΓΛΥΚΟΖΗ) - Συµπύκνωση -Mη αντιστρεπτή (ΤΟ ΑΚΕΤΥΛΟCoΑ ΕΝ ΙΝΕΙ ΓΛΥΚΟΖΗ) Επειδή: -στον εγκέφαλο δεν φτάνουν τα λιπαρά λόγω αιµατοεγκεφαλικού φραγµού -στα ερυθρά δεν υπάρχουν µιτοχόνδρια για να γίνει η καύση των λιπαρών (β-οξείδωση)
Για ιδίαν χρήση Για ρύθµιση επιπέδων γλυκόζης στο αίµα Η ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗ Όταν γίνεται έντονη γλυκονεογένεση στο ήπαρ καταναλώνεται το οξαλοξικό και δεν υπάρχει αρκετό για τον κύκλο του Krebs (στο ήπαρ) Παραγωγή κετονοσωµάτων από το ήπαρ Νηστεία Όταν -το ήπαρ συνθέτει γλυκόζη (γλυκονεογένεση) και -υπάρχει συγχρόνως µεγάλη καύση λιπών (κατάσταση νηστείας), τότε έχουµε παραγωγή κετονοσωµάτων Εγκέφαλος Ουσιαστικά τα κετονοσώµατα είναι το αποτέλεσµα τηςµετατροπής των λιπαρών οξέων από το ήπαρ σε υδατοδιαλυτές ενώσεις που µπορούν να µεταβολιστούν και από τον εγκέφαλο.
Τα επίπεδα της γλυκόζης στο αίµα πρέπειναµένουν σταθερά και γι αυτό είναι υπεύθυνο κυρίως το συκώτι κάτω από την «επίβλεψη» ορµονών Αναβολική δράση: ινσουλίνη (σε επάρκεια-περίσσεια γλυκόζης) Καταβολική δράση: γλυκαγόνη, αδρεναλίνη, κορτιζόλη, αυξητική ορµόνη (σε έλλειψη γλυκόζης) Η ινσουλίνη και η γλυκαγόνη εκκρίνονται από τα β- και α- κύτταρα των νησιδίων Langerhans του πανγκρέατος αντίστοιχα Ινσουλίνη: ηλώνει επάρκεια. Προλαµβάνει υπεργλυκαιµία. Ινσουλίνη: ηλώνει επάρκεια. Προλαµβάνει υπεργλυκαιµία. -51 αµινοξέα -51 αµινοξέα -5 min χρόνος ηµιζωής
Γλυκαγόνη: ηλώνει πείνα. Προλαµβάνει την υπογλυκαιµία -29 αµινοξέα -5 min χρόνος ηµιζωής αποικοδόµηση αποικοδόµηση
Οσακχαρώδηςδιαβήτης(Σ ) Τύπου 1 (ινσουλινοεξαρτώµενος) IDDM Insulin Dependent Diabetes Melitus - εν παράγεται ινσουλίνη (καταστροφή β-κυττάρων παγκρέατος) -εµφανίζεται σε νεανική ηλικία -αυτοάνοσο -συσχέτιση µε HLA Λόγω έλλειψης ινσουλίνης, παρ όλη την επάρκεια γλυκόζης, ο οργανισµός νοµίζει ότι βρίσκεται σε νηστεία. Παράγεται γλυκαγόνη, η οποία συµβάλλει στην ανάπτυξη υπεργλυκαιµίας (το ήπαρ παράγει γλυκόζη) και συνεπώς γλυκοζουρίας, στην ανάπτυξη κετοξέωσης µέσω παραγωγής κετονοσωµάτων (επειδή επάγεται ηλιπόλυση) και στην αποδόµηση των µυών για την πρόσληψη γλυκόζης. ιαβήτης Υπεργλυκαιµία λόγω µη Ουσιαστικά τα κετονοσώµατα είναι το αποτέλεσµα απορρόφησης τηςµετατροπής της γλυκόζης των λιπαρών οξέων της από τροφής το ήπαραπό σε υδατοδιαλυτές τους ιστούς ενώσεις που µπορούν να µεταβολιστούν και από τον εγκέφαλο. και, επιπλέον, παραγωγής γλυκόζης από το ήπαρ! Glucose from diet Τύπου 2 (µη ινσουλινοεξαρτώµενος) ΝIDDM -παράγεται ινσουλίνη αλλά είτε δεν είναι αρκετή, είτε υπάρχει αντίσταση στη δράση της -εµφανίζεται σε µεγάλες ηλικίες -συσχέτιση µεκληρονοµικούς παράγοντες, παχυσαρκία, διατροφικές συνήθειες, τρόπο ζωής Οσακχαρώδηςδιαβήτης Τύπου Ι Ινσουλινοεξαρτώµενος Aνεπάρκεια δράσης της ινσουλίνης που οδηγεί σε Τύπου ΙΙ υπεργλυκαιµία Μη Ινσουλινοεξαρτώµενος ιαφορά από τον Σ Τύπου 1: δεν υπάρχει παραγωγή κετονοσωµάτων (σπάνια), µε αποτέλεσµα ναµην έχουµε το φαινόµενο της κετοξέωσης. Εδώ οι περιφερειακοί ιστοί ναι µεν δεν απορροφούν γλυκόζη, αλλά δεν συνδράµουνστηνπαραγωγήτης, όπως στον Σ Τύπου 1(επειδή δεν έχουµε έκκριση γλυκαγόνης δεν έχουµε λιπόλυσηκαι πρωτεόλυση). Οι ασθενείς µε Σ Τύπου 2 µπορεί να φτάσουν σε υψηλότερα επίπεδα υπεργλυκαιµίας από εκείνους µε Τύπου 1, διότιοιασθενείςµε Σ Τύπου 1 έχουν πρώτα έντονα συµπτώµατα λόγω της διαβητικής κετοξέωσης. ευτεροπαθής διαβήτης: σπάνιος, σύνδροµο Cushing, ακροµεγαλία Kαταστροφή κυττάρων β Καθόλου ινσουλίνη Αυτοάνοση Μειωµένη έκκριση ινσουλίνης Μειωµένη απόκριση στην ινσουλίνη 20% ινσουλινοεξαρτώµενος
Οξείες και χρόνιες επιπτώσεις της έλλειψης ινσουλίνης Μεσοπρόθεσµα: -πολυουρία -πολυδιψία -χάσιµοβάρους mmoles/l x 18 = mg/dl Μικροαγγειακές Μακροαγγειακές Μακροπρόθεσµα: -νεφροπάθεια -νευροπάθεια -αµφιβληστροειδοπάθεια -αρτηριοπάθεια Άµεσες µεταβολικές διαταραχές Υπεργλυκαιµία: αυξηµένη παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ, µειωµένη απορρόφηση από τους ιστούς κορεσµός επαναρρόφησης από τα νεφρά γλυκοζουρία ωσµωτική διούρηση αύξηση ωσµωµοριακότητας του πλάσµατος δίψα Εάν δεν γίνει σωστή αντιµετώπιση κετοξέωση, µηκετοοξική υπεργλυκαιµία, γαλακτική οξέωση Μακροπρόθεσµες επιπλοκές Οφείλονται στην υπεργλυκαιµία -γλυκοσυλίωση πρωτεϊνών (π.χ. της βασικής µεµβράνης του σπειράµατος) που καταλήγει µε τοχρόνοσεεκφυλισµό βασικών ιστικών λειτουργιών -παραγωγή σορβιτόλης σε ιστούς όπως αµφιβληστροειδής, φακός, κύτταρα Schwann, νεφρά, αορτή. Οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου (ROS) παίζουν σηµαντικό ρόλο Βελτιωµένος γλυκαιµικός έλεγχος ελαττώνει τον κίνδυνο µικροαγγειακών επιπλοκών αλλά δεν γνωρίζουµεγιατιςµακροαγγειακές. Μέτρηση της συγκέντρωσης της γλυκόζης σε σωµατικά υγρά Στο πλάσµα - ~7% πτώση /ώρα λόγω γλυκόλυσης - προσθήκη NaF (ειδικά σε τεστ ανοχής) - τιµές 10-15% υψηλότερες από το αίµα - τιµές αρτηριακού υψηλότερες από φλεβικού Στα ούρα - προσθήκη οξικού οξέος (λόγω βακτηρίων) Στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό Γλυκόζη + ΑΤΡ εξοκινάση 6-Ρ-γλυκόζη + ΑDP 6-Ρ-γλυκόζη + NAD + G6PD 6-Ρ-γλυκονικό + NADH Γλυκόζη + Ο 2 oξειδάση γλυκόζης Γλυκονικό οξύ + Η 2 Ο 2 ο-διανισιδίνη + Η 2 Ο 2 υπεροξειδάση οξειδωµένη ο-διανισιδίνη + Η 2 Ο Ο-τολουιδίνη, αναγωγή Cu ++
ιαπίστωση υπεργλυκαιµίας ιάγνωση διαβήτη Θεραπευτική αγωγή (6,1mM/L=110mg/dL) (7,8mM/L=140mg/dL) (11,1mM/L=200mg/dL) Σκοπός: -Ανακούφιση συµπτωµάτων -Αποφυγή οξέων µεταβολικών επιπλοκών -Αποφυγή µακροπρόθεσµων επιπλοκών IDDM: -δίαιτα (σύνθετοι υδατάνθρακες, φυτικές ίνες, µείωση πρόσληψης ενέργειας όταν χρειάζεται) -χορήγηση ινσουλίνης (IGT:impaired glucose tolerance) Παρατηρήσεις: -για φόρτιση: τουλάχιστον 250gr υδατάνθρακα /ηµέρα για τρεις µέρες πριν το τεστ κανονική δραστηριότητα πριν το τεστ 10-16 ώρες νηστεία πριν το τεστ το τεστ σε πρωϊνές ώρες -επίδραση ηλικίας: 0.555mmol/L (10mg/dL) ανά 10 χρόνια από τα 40 και µετά ΝIDDM: -δίαιτα -φαρµακευτική αγωγή π.χ. σουλφονυλουρίες (αύξηση έκκρισης ινσουλίνης) Εκπαίδευση ασθενούς (ασθένεια εφ όρου ζωής) Τακτικές εξετάσεις (πρόληψη αµφιβληστροειδοπάθειας, καθυστέρηση νεφροπάθειας) Οι διακυµάνσεις της συγκέντρωσης γλυκόζης στους διαβητικούς είναι µεγαλύτερες απ αυτές των φυσιολογικών ατόµων, ανεξαρτήτως θεραπείας (προσοχή στην υπογλυκαιµία λόγω αύξησης ινσουλίνης) Έλεγχος της θεραπείας Κλινικά: συµπτώµατα υπό έλεγχο Εργαστηριακά: -γλυκόζη αίµατος (έλεγχος υπεργλυκαιµίας, υπογλυκαιµίας) -γλυκόζη ούρων (εξαρτάται από ατοµικό νεφρικό ουδό, δεν διαπιστώνει την υπογλυκαιµία), µόνο όταν δεν γίνεται γλυκόζη αίµατος ή σε ηλικιωµένους. -γλυκοσυλιωµένη αιµοσφαιρίνη Ορυθµός σχηµατισµού γλυκοσυλιωµένης αιµοσφαιρίνης είναι ανάλογος προς τη συγκέντρωση γλυκόζης του αίµατος. Εφ όσον αυτή σχηµατιστεί, παραµένει για όλη τη διάρκεια ζωής του κυττάρου. Άρα, αντικατοπτρίζει τη συγκέντρωση της γλυκόζης του αίµατος των τελευταίων ~120 ηµερών (χρόνος ζωής ερυθροκυττάρου) Φυσιολογικά: <6% Σε διαβητικούς: >10%, έως και 30% Μέτρηση µεχρωµατογραφία αγχιστείας ή ανταλλαγής ιόντων Η µέτρηση δεν είναι ακριβής και επηρεάζεται από παράγοντες εκτός γλυκοσυλίωσης (αναιµία, είδος αιµοσφαιρινών κ.ά.) αλλά χοντρικά υψηλές τιµές (>7) σηµαίνουν µη καλάρυθµιζόµενο ασθενή -άλλες γλυκοσυλιωµένες πρωτεΐνες π.χ. αλβουµίνη (19 ηµέρες) Κετοξέωση Μεταβολικές επιπλοκές του διαβήτη -πολλές φορές το σύµπτωµα µε το οποίο εµφανίζεται ο IDDM -όταν διαβήτης χωρίς ινσουλίνη -όταν ανεπαρκής δόση ινσουλίνης λόγω αυξηµένων αναγκών (τραύµα, λοίµωξη, κ.ά.) Κετονοσώµατα -β-υδροξυβουτυρικό (78%) -ακετοξικό (20%) -ακετόνη (2%) Τιµές Φυσιολ.: <3mg/dL Παθολ.: >100mg/dL Μετρήσεις Μόνο το ακετοξικό Με Ketostix Mε Acetest
Θεραπευτική αγωγή κετοξέωσης Επείγον ιατρικό περιστατικό. Πρέπει: -αναπλήρωση υγρών -αναπλήρωση άλατος -χορήγηση ινσουλίνης Πρακτικά: -φυσιολογικός ορός ενδοφλέβια (καλά ελεγχόµενος ρυθµός χορήγησης) και µετά 5% δεξτρόζη -ινσουλίνη 6-10U/h (έλεγχος γλυκόζης και επιβράδυνση έγχυσης) -συµπληρώµατα καλίου (αναπτύσσεται υποκαλιαιµία λόγω ινσουλίνης) -πιθανόν χορήγηση διττανθρακικού (πολύ προσεκτικά) Μη κετοξική υπεργλυκαιµία Μόνο στον NIDDM (η δράση ινσουλίνης που υπάρχει είναι ικανή για να σταµατήσει τη λιπόλυση και έτσι δεν έχουµεθέµα παραγωγής κετονοσωµάτων) -Υπεργλυκαιµία (µεγαλύτερη από τους κετοξικούς) -Υπερβολική αφυδάτωση -Πολύ υψηλή ωσµωµοριακότητα πλάσµατος Θεραπεία -επανυδάτωση (µευπότονοδιάλυµαλόγωωσµωµοριακότητας) -χορήγηση ινσουλίνης (βραδύτερος ρυθµός έγχυσης απ ότι στην κετοοξέωση) -κάλιο (λιγότερο από κετοξέωση) -ηπαρίνη (φόβος θρόµβωσης) Μεταβολισµός λιποπρωτεϊνών Σε IDDM: αύξηση VLDL (αλλά και LDL, µείωση HDL) επειδή: -τα ελεύθερα λιπαρά που δηµιουργούνται από την αυξηµένη λιπόλυση λειτουργούν σαν υπόστρωµα για σύνθεση τριγλυκεριδίων από το ήπαρ -σύγχρονη µείωση της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης Όλα αντιστρέφονται µε χορήγηση ινσουλίνης Σε NIDDM: αύξηση VLDL (αλλά και LDL, µείωση HDL) ελαφρότερη από IDDM -αυξηµένη ηπατική σύνθεση τριγλυκεριδίων, δεν αντιστρέφεται µε ινσουλίνη ιαβητική νεφροπάθεια Ξεκινάει µε µικροαλβουµινουρία (αυξηµένες ποσότητες αλβουµίνης στα ούρα) και καταλήγει σε οριστική απώλεια νεφρικής λειτουργίας. Έλεγχοςγλυκόζηςκαιυπέρτασηςµπορούν να καθυστερήσουν την έναρξη νεφρικής βλάβης.
Υπογλυκαιµία Γλυκόζη αίµατος < 2.8mmol/L Κατάταξη -Aντιδραστική υπογλυκαιµία -Υπογλυκαιµία νηστείας ιάγνωση - ιαπίστωση υπογλυκαιµίας -κατάργηση της αιτίας Κλινικά συµπτώµατα λόγω: -δυσλειτουργίας του νευρικού -αυξηµένης απελευθέρωσης κατεχολαµινών (γλυκογονόλυση, αύξηση έκκρισης γλυκαγόνης και µείωση ινσουλίνης) ΠΡΟΣΟΧΗ! Η υπογλυκαιµία είναι άµεσα επικίνδυνη για τη ζωή του ασθενούς (δεν πειράζει αν για την αντιµετώπισή της χορηγήσουµε γλυκόζη και περάσουµε προσωρινά σε κατάσταση υπεργλυκαιµίας) Τριάδα του Whipple -χαµηλή συγκέντρωση γλυκόζης -συµπτώµατα υπογλυκαιµίας -κατάργηση των συµπτωµάτων µε χορήγηση γλυκόζης (Παλιός όρος που ξεχωρίζει από συµπτώµατα που ανακουφίζονται µε χειρουργική επέµβαση π.χ. ινσουλίνωµα ή καταστάσειςόπωςτοιδιοπαθές µεταγευµατικό σύνδροµο όπου παρουσιάζονται χαµηλά επίπεδα γλυκόζης λίγη ώρα µετά το γεύµα)? (+ γλυκοζουρία) Γλυκόζη, γλυκαγόνη Ηπατική δηλητηρίαση, νεφρ.αποδόµηση ινσουλίνης (έλλειψη κορτιζόλης) γλυκ., ινσουλ. (C πεπτ.), κετονοσ.,(βιοχ. υπογλ./72 ώρες/εξωγ.ινσ.) (αναστολή γλυκονεογένεσης) Υπογλυκαιµία στην παιδική ηλικία (γλυκογόνο) (διαβ. µητέρα) Φάρµακα για την αντιµετώπιση του διαβήτη Σ 1 Ινσουλίνη ιάφοροι τρόποι έγχυσης που µε το χρόνο εξελίσσονται και προσαρµόζονται σε εξειδικευµένες (χρονικές, εξατοµικευµένες) ανάγκες των ασθενών. Ανάλογα ινσουλίνης Παράγωγα ινσουλίνης τροποποιηµένα έτσι ώστε α) να απορροφώνται πιο γρήγορα (να συνδυάζονται π.χ. µεταγεύµατα), β) να απορροφώνται πιο αργά (για να µη χρειάζονται συχνές ενέσεις) Σ 2 Α. Φάρµακα που διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα Σουλφονυλουρίες: αναστολείς των καναλιών Κ ρυθµιζόµενων από ΑΤΡ των β- κυττάρων. Χρησιµοποιούνται από 50ετίας. Β. Φάρµακα που διεγείρουν την ευαισθησία των περιφερειακών ιστών στην ινσουλίνη Μετφορµίνη. Επίσης από 50ετίας. Άγνωστος ο ακριβής µηχανισµός δράσης του. ρα στο ήπαρ και αναστέλλει τη γλυκονεογένεση. Θιαζολιδινεδιόνες (ΤΖDs). Προσδέτες του PPARγ. Ηακριβήςδράσηδεν είναι γνωστή. Γ. Φάρµακα που αναστέλλουν την απορρόφηση σακχάρων από το έντερο: Αναστολείς εντερικών α-γλυκοσιδασών: µειωµένη πέψη και απορρόφηση σακχάρων