مقاله پژوهشي مجله دانشكده پزشكي اصفهان سال بيست و هفتم/شماره 92 /فروردين 1388 بررسي تا ثير دوز منفرد آزيترومايسين در درمان عفونت حاد گوش مياني در كودكان ** ** * دكتر سيد احمد رضا اخوت دكتر عبدالرضا نخعي دكتر فرزانه برزگر *** ** * دكتر نظام الدين برجيس دكتر زهرا دانش شهركي دكتر ملودي عمراني نوا تاريخ دريافت: 87/1/25 تاريخ پذيرش: 87/4/18 مقدمه: روشها: *دانشيار گروه گوش و حلق و بيني دانشگاه علوم پزشكي اصفهان. ** دستيار گروه گوش و حلق و بيني دانشگاه علوم پزشكي اصفهان. *** دستيار عفوني و بيماريهاي گرمسيري دانشگاه علوم پزشكي شهيد بهشتي. چكيده عفونت حاد گوش مياني (AOM) از شايعترين بيماريهاي عفوني است كه درمانهاي متعددي براي آن پيشنهاد شدهاست ولي هنوز مطالعات براي جستجوي مو ثرترين و كمعارضهترين دارو كه مصرف آن نيز ساده باشد در حال انجام است. در اين مطالعه تا ثير دوز منفرد آزيترومايسين در درمان AOM بررسي شدهاست. 87 بيمار مبتلا به AOM (براساس شرححال معاينهي اتوسكوپيك يافتههاي اوديومتريك) مراجعه كننده به بيمارستانهاي الزهرا(س) و كاشاني تحت درمان با 30 آزيترومايسين به شكل دوز منفرد قرار گرفتند. 48 ساعت بعد بيماران از نظر بررسي شكست درمان معاينه شدند و 1216 روز بعد از نظر كامل يا نسبي بودن پاسخ به درمان دوباره معاينه شده تحت اديومتري قرار گرفتند. اطلاعات با آزمون χ 2 آناليز شده < 0/05 P معنيدار تلقي شد. از 87 بيمار 54 نفر (62/1%) مذكر و 33 نفر (37/9%) مو نث بودند. 72 بيمار (82/75%) بهبود كامل يافته بودند و باقي بيماران به علت شكست درمان تحت درمان با آموكسيسيلينكلاولانات به ميزان 90 قرار گرفتند كه 1 نفر از آنها به علت عدم پاسخ به درمان نياز به ميرنگوتومي يافتهها: نتيجهگيري: واژگان كليدي: تعداد صفحات: تعداد جدولها: تعداد نمودارها: تعداد منابع: پيدا كرد. عارضهي خاصي در بيماران تحت درمان با آزيترومايسين ديده نشد. دوز منفرد آزيترومايسين درمان مو ثر و كمعارضهاي براي AOM است كه به راحتي توسط بيماران تحمل ميشود. آزيترومايسين عفونت حاد گوش مياني دوز منفرد. 7 19 آدرس نويسندة مسي ول: دكتر عبدالرضا نخعي دفتر گروه گوش و حلق و بيني بيمارستان الزهرا (س) خيابان شهداي صفه اصفهان ايران. Email: r_nakhaee1970@yahoo.com ١٥
مقدمه در انتخاب آنتيبيوتيك مناسب جهت درمان بيماريهاي عفوني مانند ساير بيماريها علاوه بر قدرت اثر دارو و سلامت آن قيمت و آساني استفاده توسط بيماران نيز از عوامل مو ثر هستند. بديهي است تجويز طولاني مدت دارو با دوز بالاي روزانه ميتواند در مصرف صحيح آن توسط بيمار و كسب نتايج درماني مورد نظر مو ثر باشد. با اراي هي روزبهروز آنتيبيوتيكهاي جديد با اثرات درماني متفاوت انجام مطالعات جديد براي يافتن مو ثرترين كمعارضهترين و در عين حال كمهزينهترين آنتيبيوتيكي كه مصرف آن توسط بيمار نيز آسان باشد مورد نياز است. در حال حاضر با وجود چندين مطالعه كه تفاوت واضحي بين ميزان بهبود كلينيكي عفونت حاد گوش (AOM) مياني با تجويز آنتيبيوتيك يا بدون تجويز آن گزارش نكردهاند هنوز AOM شايعترين بيماري عفوني در بين كودكان است كه براي آن آنتيبيوتيك مصرف ميشود (1). بر اساس نظر گروه كاري CDC (Centers for Disease Control) هنوز آموكسيسيلين به عنوان درمان خط اول اين بيماري مطرح است كه با دوز 7090 و براي 10 روز تجويز ميشود. طبق دستورالعمل اين كميته در مناطقي كه پنوموكك مقاوم به درمان وجود دارد كوآموكسيكلاو را ميتوان به عنوان خط اول درمان يا در صورت شكست درمان به كار برد (23). با توجه به دوز بالا و دورهي درمان طولاني مدت و عوارضي چون اسهال استفراغ درد شكم و حساسيت دارويي به ويژه در مورد كوآموكسي كلاو (4) نياز به آنتيبيوتيك ديگري احساس ميشود كه با دوز كمتر طول درمان كوتاهتر و بدون عوارض جانبي جدي تا ثير درماني مشابهي داشته باشد. آزيترومايسين دارويي است با نيمه عمر طولاني (68 ساعت) كه در مايعات و بافتهاي بدن از جمله گوش مياني تغليظ شده به غلظت درماني خود ميرسد و به دليل همين ويژگيهاي فارماكوكينتيك به شكل دوز منفرد در درمان عفونتهاي مختلف مانند بيماريهاي منتقل شونده از طريق جنسي حتي به عنوان درمان انتخابي مطرح شدهاست (56). مطالعات كمي بر روي تا ثير آزيترومايسين در درمان AOM وجود دارد كه دوز و طول درمانهاي متفاوتي را بررسي كردهاند و اغلب بر روي دوزهاي بالاي دارو متمركز بودهاند. در مطالعهاي تجويز آزيترومايسين به ميزان در روز اول و سپس غلظت 10 5 در روز دوم به ترتيب 9/4 در گوش مياني ايجاد dl 8/6 و dl كرده است (5) كه اين غلظتها با توجه به اثرات فارماكوكينتيك و فارماكودينامي ك ميتوانند غلظت concentrations) MICS (minimal inhibitory لازم براي اثر آنتيميكروبي آزيترومايسين را بر ضد هموفيلوس آنفولانزا پنوموكوك و موراكسلا كاتاراليس ايجاد كند (7). بنابراين منطقي و اخلاقي به نظر ميرسد كه تجويز 30 آزيترومايسين نيز قادر باشد MICS مناسب را براي درمان AOM ايجاد كند ضمن اين كه بيماران در ويزيتهاي متعدد از نظر پاسخدهي به درمان بررسي شدند تا در صورت عدم پاسخ مناسب درماني درمان كلاسيك با كوآموكسيكلاو براي آنها شروع شود. در اين مطالعه بر آن شديم تا اثرات درماني عوارض دارويي و ميزان تحمل بيماران را با تجويز دوز منفرد 30 آزيترومايسين در درمان AOM بدون عارضه بررسي كنيم. ١٦
روشها اين مطالعه از نوع Clinical Trial بوده بر روي 87 بيمار مبتلا به AOM مراجعه كننده به بيمارستانهاي الزهرا (س) و كاشاني اصفهان انجام شدهاست. تشخيص بيماري بر اساس شرح حال (درد و گرفتگي گوش كاهش شنوايي سابقهي سرماخوردگي اخير تب خروج ترشحات چركي يا چركيخونابهاي از گوش) معاينهي اوتوسكوپيك (تغيير رنگ قرمز پردهي صماخ TM برآمدگي (TM) C شواهد وجود مايع پشت TM كاهش حركات TM وجود ترشحات چركي يا چركيخونابهاي در مجرا) و شواهد اوديومتريك (كاهش شنوايي هدايتي تيمپانوگرام نوع يا B) صورت ميگرفت. بيماراني كه سن بين 6 ماه تا 15 سال داشتند در صورتي كه AOM آنها عارضهدار نشده بود سابقهي مصرف آنتيبيوتيك قبلي براي بيماري اخير نميدادند سابقهي حساسيت به ماكروليدها و پنيسيلين نداشتند و به هيچ گونه بيماري زمينهاي گوش يا بيماريهاي داخلي نيز مبتلا نبودند در صورت رضايت والدينشان تحت درمان با دوز منفرد 30 آزيترومايسين (حداكثر 1 گرم) (4) به شكل شربت (ساخت كارخانههاي داروسازي ايراني) قرار ميگرفتند. پس از مصرف دارو بيمار به مدت 30 دقيقه تحت نظر گرفته ميشد و در صورت استفراغ دوباره دارو تكرار ميشد. اگر بيمار باز هم طي 30 دقيقه استفراغ ميكرد از مطالعه خارج ميشد. بيماران 48 ساعت بعد از نظر شكست درمان (بدتر شدن علايم و نشانههاي بيماري يا عدم پاسخ درماني) معاينه شدند و 1216 روز بعد نيز از نظر نسبي (يعني برطرف شدن نسبي علايم و نشانههاي بيماري) يا كامل (يعني بر طرف شدن كامل علايم و نشانههاي بيماري) بودن پاسخ دوباره معاينه شده تحت اوديومتري قرار گرفتند. در صورت شكست درمان بيمار تحت درمان با 90 آموكسيسيلينكلاولانات (حداكثر 1500 ميليگرم) به مدت 10 روز قرار ميگرفت (3). سن جنس ميزان پاسخ به درمان ش واهد اوديومتريك و عوارض دارويي (اسهال استفراغ درد شكم راش پوستي و...) در فرم اطلاعاتي وارد شده اطلاعات با آزمون معنيدار تلقي شد. نتايج χ 2 بررسي شدند و < 0/05 P از 87 بيمار مورد مطالعه 54 نفر (%62/1) مذكر و 33 نفر (%37/9) مو نث بودند. 66 نفر (%75/8) بيماران 7 ماه تا 2 سال داشتند به اين ترتيب اغلب بيماران را شيرخواران زير 2 سال تشكيل ميدادند. 5 بيمار به علت 2 بار استفراغ پيدرپي از مطالعه خارج شدند. 72 بيمار (%82/75) بر اساس شرححال معاينهي اتوسكوپيك و اديومتري انجام شده در ويزيت دوم بهبود كامل داشتند كه اين تعداد از لحاظ آماري معنيدار بود (0/01 < P). از 15 بيمار باقي مانده كه تحت درمان با كوآموكسيكلاو قرار گرفتند 14 بيمار در پايان روز دهم بهبود كامل داشتند البته يك بيمار 2/5 سالهي مذكر به علت عدم بهبود علايم بيقراري و تشديد درد حدود 1/5 روز پس از شروع كوآموكسيكلاو مراجعهي مجدد داشت كه در معاينه TM كاملا برآمده و اريتماتو بود و شواهدي از بهبود ديده نميشد لذا تحت ميرنگوتومي قرار گرفت و بعد از شروع تغذيهي دهاني با دستور ادامهي كوآموكسيكلاو ترخيص شد. ١٧
A در پيگيريهاي بعدي بهبود بيماران بر اساس معاينه باليني و اديوگرام تا ييد شد. تيمپانومتري تيپ A در %24 تيپ B در %33 و تيپ C در %43 بيماران در ويزيت اول ديده شد. در ويزيت سوم (1216 روز پس از شروع درمان) %48 بيماران تيمپانوگرام تيپ %28 تيپ B و %24 تيپ C داشتند. 7 بيمار (%8) در ويزيت اول دچار پرفوراسيون TM و خروج ترشحات خونابهايچركي از گوش مياني بودند. هيچ بيماري در طول درمان با آزيترومايسين يا كوآموكسيكلاو دچار پرفوراسيون خودبهخود نشد. شايعترين عارضهي گزارش شده درد شكم در روز اول بعد از مصرف آزيترومايسين بود كه در 15 نفر (%16/6) ديده شد كه 9 نفر آنان بالاي 5 سال بودند. اسهال در 12 بيمار (%13) ديده شد كه 9 نفر از آنان زير 2 سال بودند. بحث آزيترومايسين از داروهاي گروه ماكروليدها با نيمه عمر طولاني (5) است كه نفوذ پذيري خوبي در گوش مياني داشته در محيط زنده (8) و (in vivo) مطالعات حيواني (9) فعاليت ضد ميكروبي خوبي عليه پاتوژنهاي شايع در عفونت حاد گوش مياني نشان داده است. مطالعات متعددي به مقايسهي اثرات درماني ا ني دارو بر روي AOM با درمانهاي رايج AOM يعني آموكسيسيلين و كوآموكسيكلاو روزهي آزيترومايسين با دوز 10 روزانه براي AOM ساده و 20 روزانه براي AOM پايدار يا عود كننده اثرات درماني مشابه با تجويز كوآموكسيكلاو با دوز بالا به مدت 10 روز داشتهاست (1213). تا ثير دوز منفرد اين دارو در درمان AOM از سال 2003 مورد توجه قرار گرفت. در مطالعهاي در اين سال تجويز دوز منفرد 30 آزيترومايسين با درمان 10 روزهي كوآموكسيكلاو مقايسه شد (بدون انجام تيمپانوسنتز) و تفاوت معنيداري در ميزان بهبود بيماران در دو گروه ديده نشد ضمن اينكه تحمل درمان در گروه آزيترومايسين بسيار بهتر بود (14). در دو مطالعه در سالهاي 2005 و 2006 تجويز دوز منفرد آزيترومايسين با درمان 10 روزهي آموكسيسيلين با دوز بالا مقايسه شدهاست كه نتايج هر دو مطالعه مو يد يكسان بودن اثر اين دو درمان در بهبود علايم باليني AOM بوده است (1516). بهبود قابل قبول باليني و باكتريولوژيك (بر اساس تيمپانوسنتز) با تجويز دوز منفرد آزيترومايسين در مطالعات بدون گروه شاهد نيز ثابت شدهاست به طوري كه در سه مطالعه در سالهاي 2004 2003 و 8385 2005 درصد بيماران بهبود باليني و نيز بر اساس نتايج تيمپانوسنتز داشتند كه مشابه تجويز 5 روزهي آزيترومايسين در مطالعات قبلي بود (1719). در مجموع در مطالعات ميزان بهبود بين 8288 درصد به طور باليني و 8082 درصد بر اساس نتايج كشت باكتريولوژيك در پايان دورهي 1216 روزهي درمان گزارش شدهاست. مطالعهي ما بر روي AOM در طيف سني وسيعتر (7 ماه تا 15 سال) نسبت به مطالعات خارجي كه پرداختهاند. در دو مطالعه در سالهاي 1996 و 2000 مصرف 5 روزهي آزيترومايسين تا ثير يكساني با مصرف كوآموكسيكلاو در درمان AOM داشته است ضمن اينكه عوارض گوارشي درمان با آزيترومايسين به طور واضح كمتر از كوآموكسيكلاو بوده است (1011). در دو مطالعه در سال 2003 تجويز 3 ١٨
اكثريت قريب به اتفاق آنها بر روي بيماران زير 30 ماه انجام شدهاند و با استفاده از آزيترومايسين ساخت كارخانجات ايراني صورت گرفته است با اين حال ميزان بهبود باليني مشابهي با مطالعات خارجي (%82) به دست آمدهاست. در مطالعهي ما درد شكم و ناراحتي گوارشي به عنوان شايعترين عارضه گزارش شدهاند كه بيشتر آنان را كودكان بالاي 5 سال تشكيل دادهاند و اسهال كه در مطالعات خارجي شايعترين عارضه گزارش شده است (1719 1011) در مطالعهي ما دومين عارضهي شايع بود و بيشتر در شيرخواران زير 2 سال ديده شد كه صرف نظر از سخت بودن تشخيص وجود يا عدم وجود درد شكم همراه با اسهال در شيرخواران به علت محدوديت ارتباط كلامي با اين گروه با در نظر گرفتن تفاوت طيف سني بيماران در مطالعهي ما اين يافته نيز مغايرتي با نتايج مطالعههاي خارجي ندارد. به اين ترتيب به نظر ميرسد كه با توجه به ويژگيهاي خاص باكتريولوژيك و ميزان مقاومت نسبي پاتوژنهاي مسبب AOM به انواع آنتيبيوتيكها در 30 درمان مو ثري باشد كشور ما آزيترومايسين ايراني با دوز منفرد براي بيماران مبتلا به AOM (با ذكر اين نكته كه هنوز مطالعهي كارآمدي جهت تعيين شيوع نسبي پاتوژنهاي AOM و ميزان مقاومت آنها به درمانهاي رايج AOM در كشور ما انجام نشدهاست). اين درمان مو ثر كمهزينه آسان و در دسترس است و بدون داشتن عارضهي خاص ميزان تحمل اين درمان توسط بيماران نيز بسيار عالي است. References 1. McCaig LF, Hughes JM. Trends in antimicrobial drug prescribing among officebased physicians in the United States. JAMA 1995; 273(3): 2149. 2. Dowell SF, Butler JC, Giebink GS, Jacobs MR, Jernigan D, Musher DM, et al. Acute otitis media: management and surveillance in an era of pneumococcal resistancea report from the Drugresistant Streptococcus pneumoniae Therapeutic Working Group. Pediatr Infect Dis J 1999; 18(1): 19. 3. Hoberman A, Marchant CD, Kaplan SL, Feldman S. Treatment of acute otitis media consensus recommendations. Clin Pediatr (Phila) 2002; 41(6): 37390. 4. Sweetman SC, ed. Martindale: The complete drug reference. 33 rd ed. London: pharmaceutical press; 2002. p. 149, 248. 5. Pukander J, Rautianen M. Penetration of azithromycin into middle ear effusions in acute and secretory otitis media in children. J Antimicrob Chemother 1996; 37 (Suppl C): 5361. 6. Foulds G, Johnson RB. Selection of dose regimens of azithromycin. J Antimicrob Chemother 1993; 31 (Suppl E): 3950. 7. Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimicrob Chemother 1990; 25 (Suppl A):7382. 8. Girard AE, Girard D, English AR, Gootz TD, Cimochowski CR, Faiella JA, et al. Pharmacokinetic and in vivo studies with azithromycin (CP62,993), a new macrolide with an extended halflife and excellent tissue distribution. Antimicrob Agents Chemother 1987; 31(12): 194854. 9. Babl FE, Pelton SI, Li Z. Experimental acute otitis media due to nontypeable Haemophilus influenzae: comparison of high and low azithromycin doses with placebo. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46(7): 21949. 10. McLinn S. A multicenter, double blind comparison of azithromycin and amoxicillin/ clavulanate for the treatment of acute otitis media in children. Pediatr Infect Dis J 1996; 15(9 Suppl): S20S23. 11. Dagan R, Johnson CE, McLinn S, Abughali N, Feris J, Leibovitz E, et al. Bacteriologic and clinical efficacy of amoxicillin/clavulanate vs. azithromycin in acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2000; 19(2): 95104. 12. Dunne MW, Latiolais T, Lewis B, Pistorius B, Bottenfield G, Moore WH, et al. Randomized, doubleblind study of the clinical efficacy of 3 days of azithromycin compared with coamoxiclav for the treatment of acute otitis media. J Antimicrob Chemother 2003; 52(3): 46972. ١٩
13. Arrieta A, Arguedas A, Fernandez P, Block SL, Emperanza P, Vargas SL, et al. Highdose azithromycin versus highdose amoxicillinclavulanate for treatment of children with recurrent or persistent acute otitis media. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47(10): 317986. 14. Block SL, Arrieta A, Seibel M, McLinn S, Eppes S, Murphy MJ. Singledose (30 /) azithromycin compared with amoxicillin/ clavulanate for the treatment of uncomplicated acute otitis media. Curr Ther Res; in press. 15. Arguedas A, Emparanza P, Schwartz RH, Soley C, Guevara S, de Caprariis PJ, et al. A randomized, multicenter, double blind, double dummy trial of single dose azithromycin versus high dose amoxicillin for treatment of uncomplicated acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2005; 24(2): 15361. 16. Crofskey S. Singledose azithromycin ER an attractive option for AOM. Inpharma weekly 2006; 1558: 78. 17. Dunne MW, Khurana C, Mohs AA, Rodriguez A, Arrieta A, McLinn S, et al. Efficacy of singledose azithromycin in treatment of acute otitis media in children after a baseline tympanocentesis. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47(8): 26635. 18. Arguedas A, Loaiza C, Soley C. Single dose azithromycin for the treatment of uncomplicated otitis media. Pediatr Infect Dis J 2004; 23(2 Suppl): S108S114. 19. Soley CA, Arguedas A. Singledose azithromycin for the treatment of children with acute otitis media. Expert Rev Anti Infect Ther 2005; 3(5): 70717. ٢٠
Original Article Journal of Isfahan Medical School Vol 27, No 92, April 2009 Received: 13.4.2008 Accepted: 8.7.2008 SingleDose Azithromycin for Treatment of Acute Otitis Media in Children Seyyed Ahmad Reza Okhovat MD*, Abdol Reza Nakhaii MD**, Farzaneh Barzegar MD**, Nezamoddin Berjis MD*, Zahra Danesh Shahraki MD**, Melodi Omrani Nava MD***. *Associate Professor, Department of Ear, Nose, Throat, Head and Neck Surgery, School of Medicine, Isfahan University of Medical Sciences. Isfahan, Iran. **Assistant of Ear, Nose, Throat, Head and Neck Surgery, School of Medicine, Isfahan University of Medical Sciences. Isfahan, Iran. *** Assistant of Infectious Disease, School of Medicine, Shahid Beheshti University of Medical Sciences. Tehran, Iran. Bacround: Methods: Findings: Conclusion: Key words: Page count: Tables: Figures: References: Address of Correspondence: Abstract Acute otitis media (AOM) is the most common affliction necessitating antibiotic as the initial therapy in children. Many studies are trying to find the most effective drug with least side effects and most compliance. In this study, the efficacy of singledose Azithromycin was considered. 87 patients with AOM (based on history, otoscopic examination, and audiogram) visiting AlZahra and Kashani hospitals underwent 3/ of azithromycin as an oral singledose. Patients were visited 48 hr later for evaluating the failure of treatment and then, 1216 days later for evaluating the complete or relative response to antibiotic. In 2 nd visit, the audiogram was taken again. Data was analyzed with χ 2 test and P < 0.05 considered statistically significant. 54 (62.1%) patients were males and 33 (37.9%) were females. 72 patients were treated successfully with singledose of azithromycin and the remainder were treated with coamoxiclave, 90 /, for 10 days. One patient needed myringotomy. No significant side effect was noted in patients treated with azithromycin. Singledose azithromycin is an effective treatment for AOM, without any significant side effect, which is tolerated very well. Azithromycin, Acute Otitis Media, singledose. 7 19 Abdol Reza Nakhaii MD, Assistant of Ear, Nose, Throat, Head and Neck Surgery, School of Medicine, Isfahan University of Medical Sciences. Isfahan, Iran. Email: r_nakhaee1970@yahoo.com ٢١