Original Article. Keywords: Infertility, Polycystic Ovary Syndrome, Ovulation induction, Letrozole, Clomiphene

Transcript

1 Original Article Comparing the combined effect of letrozole and clomiphene regimen plus gonadotropins on pregnancy rate in clomiphene resistant-polycystic ovarian syndrome Foroozanfard F 1*, Pejman Manesh M 1, Mahdian M 2, Mousavi GA 3 1- Department of Gynecology and Obstetrics, Faculty of Medicine, Kashan University of Medical Sciences, Kashan, I. R. Iran 2- Department of Anesthesia, Faculty of Para Medicine, Kashan University of Medical Sciences, Kashan, I. R. Iran 3- Department of Biostatistics and Public Health, Faculty of Health, Kashan University of Medical Sciences, Kashan, I. R. Iran Received October 8, 2009; Accepted January 16, 2010 Abstract: 1.. Background: Although clomiphene citrate is the first line in ovulation induction in anovulatory infertile women, but some of polycystic ovarian syndrome (PCOS) patients are clomipheneresistant. This study was carried out to compare the combined effect of letrozole and clomiphene with gonadotropins on pregnancy rate in clomiphene-resistant PCOS patients. Materials and Methods: This clinical trial study was carried out on 120 clomiphene-resistant PCOS patients. The patients were randomly divided into two groups: group 1 received clomiphene (100 mg/day) and group 2 received letrozole (5 mg/day) on the 3 7 th days of menstrual cycle. Both groups received (150 IU/im) HMG on the 5 8 th days of menstrual cycle. On th days of menstrual cycle, transvaginal sonography was performed to determine endometrial thickness, dominant follicle number and increase HMG dose, if required. HCG at a dose of 5000 IU was administered when at least one mature follicle was observed. β-hcg level was evaluated 2 weeks after HCG administration. The two groups were compared for mature follicles numbers, endometrial thickness, gonadotropin consumption and pregnancy rate. Chi square, Kolomogrov Smirnov, t-test, Levene, Mann-Whitney tests were used to analyze data. Results: Although the pregnancy rate in letrozole group was higher than in the clomiphene one, the difference was not significant (36.7% vs 33.3%, P=0.702). The mean endometrial thickness in letrozole and clomiphene group was 7.47 mm and 7.49 mm, respectively (P=0.685). In letrozole and clomiphene group the mean of dominant follicles numbers was 2.18 and 2.83, respectively (P=0.087) while the gonadotropin level mean in both groups was 6.78 (P=0.941). Conclusion: In clomiphene resistant PCOS patients, similar to clomiphene, letrozole in combined regimens with gonadotropin can be effective for the induction of ovulation. Keywords: Infertility, Polycystic Ovary Syndrome, Ovulation induction, Letrozole, Clomiphene * Corresponding Author. forozanfard-f@kaums.ac.ir Tel: Fax: Feyz, Journal of Kashan University of Medical Sciences Spring 2010; Vol 14, No 1, Pages

2 مقايسه اثر رژيم هاي لتروزول و كلوميفن در تركيب با گنادوتروپين ها بر ميزان بارداري بيماران مبتلا به سندروم تخمدان پلي كيستيك مقاوم به كلوميفن خلاصه *1 فاطمه فروزان فرد منصوره پژمان منش مهرداد مهديان سيد غلامعباس موسوي سابقه و هدف: اگرچه كلوميفن سيترات خط اول درمان در زنان نابارور مبتلا به عدم تخمكگذاري ميباشد ولي درصدي از بيماران مبتلا به سندروم تخمدان پلي كيستيك به آن مقاوم هستند. اين مطالعه به منظور مقايسه اثر رژيمهاي لتروزول و كلوميفن در تركيب با گنادوتروپين ها بر ميزان بارداري بيماران مبتلا به سندروم تخمدان پليكيستيك مقاوم به كلوميفن انجام شد. مواد و روشها: اين مطالعه كارآزمايي باليني روي 120 بيمار مبتلا به سندروم تخمدان پليكيستيك مقاوم به كلوميفن انجام گرفت. بيماران به صورت تصادفي در 2 گروه قرار گرفتند: گروه اول 100 mg/day كلوميفن سيترات و گروه دوم 5 mg/day لتروزول در روزهاي 3-7 سيكل قاعدگي دريافت كردند. از روز پنجم تا هشتم آمپول 150 HMG واحد روزانه به صورت عضلاني در دو گروه تجويز شد. در روز سيكل قاعدگي سونوگرافي جهت تعيين ضخامت آندومتر تعداد فوليكول غالب و افزايش دوز HMG در صورت لزوم انجام شد. و در زمان تشكيل فوليكول غالب به بيماران 5000 واحد HCG تزريق گرديد. بيماران دو گروه از نظر تعداد فوليكول غالب ضخامت آندومتر ميزان گنادوتروپين مصرفي و حاملگي مقايسه شدند. نتايج: ميزان بارداري در بيماران تحت درمان با رژيم لتروزول بيشتر از بيماران تحت درمان با رژيم كلوميفن بود ولي از نظر آماري معني- دار نبود (36/7 درصد در برابر 33/3 درصد 0/702=P). ميانگين ضخامت آندومتر بيماران تحت درمان با رژيم لتروزول و كلوميفن به ترتيب برابر 7/47 و 7/39 ميليمتر (0/685=P) و نيز ميانگين تعداد فوليكول غالب آنان به ترتيب برابر 2/18 و 2/83 بود (0/087=P). ميانگين ميزان گنادوتروپين مصرفي در هر دو گروه برابر 6/78 بود (0/941=P). نتيجهگيري: در بيماران مبتلا به سندروم تخمدان پليكيستيك مقاوم به كلوميفن لتروزول به اندازه كلوميفن ميتواند در تحريك تخمك- گذاري در رژيمهاي تركيبي با گنادوتروپينها مو ثر باشد. واژگان كليدي: ناباروري سندروم تخمدان پليكيستيك تحريك تخمك گذاري لتروزول كلوميفن فصلنامه علمي پژوهشي فيض دوره چهاردهم شماره 1 بهار 1389 صفحات استفاده از كلوميفن سيترات در درصد موارد با ايجاد فوليكولهاي متعدد همراه است و شيوع چند قلوزايي نيز در 5-8 درصد موارد گزارش شده است. همچنين كلوميفن به علت اثرات ضد استروژني ممكن است سبب مهار رشد آندومتر شود [1]. به جهت كاستن از عوارض ذكر شده امروزه استفاده از لتروزول به عنوان جايگزين مناسب در تحريك تخمكگذاري در بيماران نابارور مبتلا به سندروم تخمدان پليكيستيك مطرح گرديده است. لتروزول نوعي مهاركننده آروماتاز است كه با مهار توليد استروژن و كاهش اثر فيدبك منفي مركزي آن سبب القاي تخمك- گذاري ميشود [2]. لتروزول آثار ضد استروژني محيطي كلوميفن سيترات را ندارد و بنابراين سبب نازك شدن آندومتر و تغليظ موكوس سرويكس نميشود. لتروزول با تشكيل تعداد كمتر فوليكول غالب با ريسك كمتر ايجاد سندروم تحريك بيش از حد تخمدان همراه است [3]. رژيمهاي تركيبي كلوميفن و لتروزول همراه با گنادوتروپينها در تمام موارد باعث كاهش دوز و مدت درمان و كاهشي به ميزان 50 درصد در هزينههاي مربوطه ميشود [2]. با توجه به شيوع 25 درصدي مقاومت به كلوميفن در مقدمه ناباروري در از درصد زوجيني كه در سنين باروري قرار دارند ديده ميشود. حدود 15 درصد علل ناباروري زوجين و 40 درصد از مشكلات ناباروري با عامل زنانه ناشي از اختلال عملكرد تخمكگذاري ميباشد [1]. سندروم تخمدان پلي- كيستيك از جمله اختلالات باليني مهم همراه با عدم تخمكگذاري و ناباروري ميباشد و كلوميفن سيترات به عنوان خط اول درمان دارويي در تحريك تخمكگذاري در اين بيماران به كار ميرود [1]. حدود 25 درصد اين بيماران به درمان با كلوميفن سيترات مقاوم ميباشند [2]. 1 استاديار گروه زنان و زايمان دانشكده پزشكي دانشگاه علوم پزشكي كاشان 2 دستيار گروه زنان و زايمان دانشكده پزشكي دانشگاه علوم پزشكي كاشان 3 مربي گروه هوشبري دانشكده پيرا پزشكي دانشگاه علوم پزشكي كاشان 4 مربي گروه آمار و بهداشت عمومي دانشكده بهداشت دانشگاه علوم پزشكي كاشان * نشاني نويسنده مسوول: كاشان كيلومتر 5 بلوار قطب راوندي بلوار پزشك بيمارستان شهيد بهشتي دورنويس: تلفن: پست الكترونيك: forozanfard-f@kaums.ac.ir تاريخ دريافت: 88/7/16 تاريخ پذيرش نهايي: 88/10/26 13

3 فروزان فرد و همكاران بيماران مبتلا به سندروم تخمدان پليكيستيك و هزينههاي بالاي درمان تك دارويي با گنادوتروپينها اين مطالعه طراحي شد. مطالعه ما طراحي متفاوتي نسبت به مطالعات گذشته در اين زمينه دارد و اين تفاوت به لحاظ افراد مورد مطالعه (مبتلايان به سندروم تخمدان پلي كيستيك مقاوم به كلوميفن) و نيز پروتوكل تحريك تخمكگذاري ميباشد. مواد و روشها اين مطالعه كارآزمايي باليني روي 120 خانم نابارور مبتلا به سندروم تخمدان پليكيستيك مقاوم به كلوميفن مراجعه كننده به كلينيك نازايي شهرستان كاشان انجام شد. اين افراد بر طبق شاخصهاي روتردام [3] در گروه سني سال با مدت ناباروري بيش از يكسال و مقاوم به كلوميفن (عدم پاسخ به كلوميفن به مدت 3 سيكل با 150 ميلي گرم كلوميفن روزانه به مدت 5 روز) جهت مطالعه در نظر گرفته شدند. بيماران در ابتدا تحت اقدامات اوليه جهت بررسي علل ناباروري قرار گرفتند و اطلاعات مربوط به آنها در فرم تهيه شده ثبت شد. قد و وزن بيماران اندازهگيري شد و BMI محاسبه گرديد. همه بيماران در ابتدا توسط متخصص زنان (مجري طرح) تحت معاينه لگن قرار گرفتند. معيارهاي خروج از مطالعه عبارت بودند از : 1- افراد با > 27 BMI - به علت اثر مخدوش كنندگي چاقي بر پاسخ دهي تخمدان به داروهاي تحريك تخمك گذاري 2- اختلالات اندوكرين شامل هيپوتيروي يدي هيپرپرولاكتينمي و كاهش ذخيره تخمدان كه با انجام آزمايش TSH و پرولاكتين و FSH روز دوم يا سوم سيكل توسط كاشناس آزمايشگاه در آزمايشگاه تشخيص طبي و پاتولوژي مشخص گرديد 3- ناباروري با عامل مردانه با انجام آناليز اسپرم در همان آزمايشگاه 4- علل رحمي و لولهاي ناباروري با انجام هيستروسالپنگوگرافي توسط راديولوژيست 5- علل پريتوني ال ناباروري با وجود سابقه جراحي لگني. تخصيص تصادفي بيماران در 2 گروه درماني 1- لتروزول + گنادوتروپين و 2- كلوميفن + گنادوتروپين با استفاده از جدول اعداد تصادفي صورت گرفت. تمام بيماران فقط در يك سيكل در مطالعه وارد شدند. روز سوم سيكل سونوگرافي واژينال (با استفاده از دستگاه سونوگرافي Honda HS 2000 و پروب واژينال 5) MHz جهت تعيين آمادگي براي شروع تحريك تخمكگذاري (عدم وجود فوليكول بزرگتر از 15 ميلي متر) توسط متخصص زنان (مجري طرح) در كلينيك نازاي ي انجام شد. براي گروه اول كلوميفن 100 mg روزانه 2) (Clomiphene Iran Hormon) قرص) و براي گروه دوم لتروزول ) Letrofem Iran 5 mg (Hormon روزانه (2 قرص) خوراكي از روز سوم تا هفتم تجويز گرديد. از روز پنجم تا هشتم آمپول HMG (Merional Switzerland) 150 واحد روزانه عضلاني براي هر دو گروه بيماران تزريق گرديد [2] و روز دهم يا يازدهم سيكل سونوگرافي ترانس واژينال جهت تعيين ضخامت آندومتر (ضخامت آندومتر در صفحه ميدساژيتال رحم در ناحيه فوندوس كه شامل هر 3 لايه آندومتر است اندازه گيري شد) و اندازه فوليكول غالب (با ميانگين اندازهگيري دو قطر عمود بر هم) انجام شد. در صورت عدم وجود فوليكول با قطر مناسب آمپول HMG اضافه گرديد. با پيدايش حداقل يك فوليكول غالب با قطر 18 ميليمتر يا بيشتر در طي سونوگرافيهاي سريال آمپول HCG ( HCG (Iran Hormon 5000 واحد عضلاني براي تحريك تخمك- گذاري تزريق شد و دستور مقاربت زمانبندي شده به صورت يك شب در ميان تا يك هفته داده شد. β HCG سرم دو هفته پس از تزريق HCG با ارسال آزمايش به همان آزمايشگاه اندازهگيري شد و وقوع بارداري با β HCG مثبت مشخص گرديد. مواردي كه در آنها OHSS (سندروم تحريك بيش از حد تخمدان) رخ داد از مطالعه خارج شدند. اطلاعات بيماران وارد نرم افزار SPSS نسخه 11/5 گرديد. در تجزيه و تحليل دادهها از آزمونهاي Levene t كولموگروف اسميرنوف مجذوركاي و مان ويتني استفاده شد. نتايج نتايج اين مطالعه نشان داد كه 2 گروه به لحاظ سن طول مدت نازايي و نوع نازايي (مشخصات دموگرافيك) اختلاف معني- داري نداشتند (جدول شماره 1). همچنين يافتههاي پژوهش در مورد مقايسه اثرات لتروزول و كلوميفن بر ميزان بارداري نشان داد كه در دو گروه به لحاظ آماري اختلاف معنيداري وجود ندارد. همچنين ميزان مصرف گنادوتروپين ميانگين تعداد فوليكول غالب و ضخامت آندومتر نيز در 2 گروه مشابه بود (جدول شماره 2). در اين مطالعه در بين افراد باردار و غير باردار ميزان مصرف گنادوتروپين طول مدت نازايي و نوع نازايي مورد مقايسه قرار گرفت كه آزمون آماري نشان داد از نظر مصرف گنادوتروپين و نوع نازايي (اوليه و ثانويه) دو گروه با هم اختلافي ندارند اما طول مدت نازايي در افرادي كه باردار شدند (0/04>P) (جدول شماره 3). كمتر بوده است 14

4 مقايسه اثرات لتروزول و كلوميفن در رژيمهاي... جدول شماره - 1 مقايسه شاخصهاي آماري متغيرهاي دموگرافيك در دو گروه مورد مطالعه P عوامل مورد بررسي لتروزول + گنادوتروپين گروههاي مطالعه كلوميفن + گنادوتروپين 0/534 25/33±4/14 25/8±3/75 سن X ± SD 0/534 2/60±3/07 2/76±2/27 طول مدت نازايي X ± SD 0/33 38 (63/3) 22 (36/7) 43 (71/6) 17 (28/4) نازايي اوليه نازايي ثانويه جدول شماره - 2 مقايسه ميزان بارداري مقدار مصرف گنادوتروپينها تعداد فوليكول غالب و ضخامت آندومتر در دو گروه مورد مطالعه گروههاي مطالعه P عوامل مورد بررسي لتروزول + گنادوتروپين كلوميفن + گنادوتروپين 0/ (33/3) 22 (36/7) بارداري مثبت 0/941 6/78±2/46 6/78±2/24 تعداد آمپول گنادوتروپين مصرفي X ± SD 0/087 2/83±2/24 2/18±1/73 ميانگين تعداد فوليكول غالب X ± SD 0/685 7/39±1/07 7/47±1/12 ضخامت آندومتر X ± SD جدول شماره - 3 مقايسه وضعيت بارداري بر حسب مقدار مصرف گنادوتروپين طول مدت نازايي و نوع آن در افراد مورد مطالعه وضعيت بارداري P عوامل مورد بررسي مثبت منفي (42 نفر) (78 نفر) 0/2 6/96±2/54 6/45±1/91 X ± SD مقدار گنادوتروپين مصرفي 0/04 3/06±2/31 1/98±1/66 طول مدت نازايي X ± SD 0/3 50 (61/7) 28 (71/8) 31 (38/3) 11 (28/2) نازايي اوليه نازايي ثانويه بحث اين مطالعه نشانگر كفايت قابل مقايسه لتروزول و كلوميفن در رژيمهاي تركيبي با گنادوتروپين از نظر ميزان حاملگي در بيماران مبتلا به تخمدان پليكيستيك مقاوم به كلوميفن بود. اثر لتروزول به علت سركوب توليد استروژن در CNS و در نتيجه اثر فيدبك منفي بر روي هيپوتالاموس و افزايش ترشح گنادوتروپين آندوژن است كه در نهايت منجر به رشد فوليكولهاي تخمداني ميشود. مهار توليد استروژن در محيط منجر به تجمع آندروژن ها ميگردد و آندروژنها با تحريك بيان ژن رسپتور FSH سبب افزايش حساسيت فوليكولي به FSH ميشوند [2]. استفاده از رژيمهاي تركيبي كلوميفن و گنادوتروپين ها سبب كاهش هزينههاي درماني مي- شود ولي اثرات ضد استروژني آن موجب اثرات منفي بر روي آندومتر و موكوس سرويكس ميگردد. از طرف ديگر نيمه عمر طولاني كلوميفن ميتواند باعث تجمع آن در بدن و افزايش اثرات منفي آن شود [2]. مهاركنندههاي آروماتاز علاوه بر فقدان اثرات ضد استروژني نيمه عمر كوتاهي (حدود 45 ساعت) دارند و به نظر ميرسد فاقد اثرات مضر بر روي بلوغ تخمك و نمو اوليه رويان باشند [2]. اگرچه در اين مطالعه ضخامت آندومتر در گروه لتروزول بيشتر از گروه كلوميفن در رژيمهاي تركيبي با گنادوتروپينها بود ولي اين تفاوت از نظر آماري معنيدار نبود. نتيجه اين مطالعه كه با طراحي متفاوت از مطالعات قبلي انجام شده است با نتايج تعدادي از مطالعات شامل مطالعه Al Fozan و همكاران [4] Barroso و همكاران [5] Jee و همكاران [6] و Al Fadli و همكاران [7] موافق بوده و مخالف تعدادي از مطالعات شامل مطالعه Mitwally و [8] Casper و Atay و همكاران [9] ميباشد. در اكثر مطالعات مشابه تحقيق ما تعداد فوليكولها بين 2 گروه تفاوت آماري معنيداري را نشان نداده است اما در مطالعه Healy و همكاران [10] افراد دريافتكننده لتروزول تعداد فوليكولهاي بيشتري داشتند. در مطالعه ما تفاوت آماري معنيداري در دوز گنادوتروپين مصرفي بين 2 گروه وجود نداشت اما مطالعه Mitwally و [8] Casper ميزان 15

5 فروزان فرد و همكاران گنادوتروپين مصرفي كمتري را در گروه لتروزول و FSH نشان داد. شايد علت اين باشد كه مطالعه مذكور روي بيماران مبتلا به نازايي بدون توجيه صورت گرفته بود در حاليكه مطالعه ما روي بيماران مبتلا به سندروم تخمدان پليكيستيك مقاوم به كلوميفن انجام شده بود. Mitwally و Healy [8] Casper و همكاران [10] Barroso و همكاران [5] Jee و همكاران [6] Bayar و همكاران [11 12] Ganesh و همكاران [13] و Badway و همكاران [14] همانند تحقيق ما ميزان حاملگي يكساني را در 2 گروه گزارش كردهاند. در مطالعه Bayar و همكاران [11] كه بر روي خانمهاي نابارور تخمكگذار انجام شده است و ضمنا بيماران در اين گروهها گنادوتروپين دريافت نكردهاند ميزان تخمكگذاري و حاملگي در گروه كلوميفن بيشتر از لتروزول بود ولي از نظر آماري معنيدار نبود و ضخامت آندومتر در 2 گروه يكسان بود. در ضمن در مطالعه Bayar و همكاران [12] بر روي بيماران نابارور مبتلا به سندروم تخمدان پليكيستيك نيز ميزان حاملگي در گروه لتروزول و كلوميفن تفاوت معنيداري نداشته است. در مطالعه Ganesh و همكاران [13] بيماران مبتلا به سندروم تخمدان پليكيستيك مقاوم به كلوميفن به 3 گروه تقسيم شدند و گروه A لتروزول گروه B كلوميفن و rfsh و گروه C فقط rfsh دريافت نمودند. با آنكه طراحي مطالعه اين افراد با مطالعه ما تفاوت داشت اما نتايج تحقيق ايشان نشان داد كه عليرغم بالاتر بودن ميزان تخمكگذاري در گروه A ميزان حاملگي تفاوت معنيداري ندارد. در مطالعه Badway و همكاران [14] بيماران مبتلا به سندروم تخمدان پليكيستيك مورد مطالعه قرار گرفتهاند ولي مقاوم به كلوميفن نبودهاند كه از اين نظر با مطالعه ما متفاوت بوده است و در ضمن گنادوتروپين به رژيم درماني آنها اضافه نشده بود. در اين مطالعه نيز با آنكه تعداد فوليكولهاي غالب و ضخامت آندومتر در گروه دريافتكننده كلوميفن بيشتر بود ولي در نهايت ميزان تخمكگذاري و حاملگي در 2 گروه تفاوت معنيداري نداشت. در مطالعه زينال زاده و همكاران [15] در بابل كه بر روي 107 بيمار مبتلا به سندروم پلي- كيستيك انجام شده بود و بيماران در 2 گروه قرار گرفته و پس از دريافت واحد) 5 روز كلوميفن يا لتروزول و سپس (10000 HCG تحت IUI قرار گرفته بودند تعداد فوليكول غالب و ضخامت آندومتر در 2 گروه مشابه بود. ميزان حاملگي در گروه لتروزول 20 درصد و در گروه كلوميفن 14 درصد بود كه اختلاف معنيداري نداشتند. ميانگين مدت نازايي در گروهي كه باردار شده بودند نسبت به گروهي كه باردار نشده بودند كوتاهتر بود كه با وجود طراحي متفاوت مطالعه از اين نظر با مطالعه ما همخواني داشت. همانطور كه مشخص است در مطالعات مختلف كه با طراحيهاي گوناگون و حجمهاي نمونه متفاوت و بر روي بيماران تخمكگذار و يا عدم تخمكگذار مقاوم به كلوميفن و يا غير مقاوم به كلوميفن انجام شده بود تفاوتي در ميزان حاملگي كه هدف اصلي تحريك تخمكگذاري است لتروزول و كلوميفن ديده نميشود. نتيجه گيري در دريافتكنندگان در زنان مبتلا به سندروم تخمدان پليكيستيك مقاوم به كلوميفن لتروزول در تركيب با گنادوتروپينها ميتواند به اندازه كلوميفن در تحريك تخمكگذري مو ثر باشد. و بنابراين ميتواند به عنوان خط اول درمان در تحريك تخمكگذاري در اين بيماران به كار رود. تشكر و قدرداني نويسندگان بر خود لازم ميدانند از معاونت پژوهشي دانشگاه علوم پزشكي كاشان به خاطر تامين هزينههاي مالي اين طرح كمال تشكر و قدرداني به عمل آورند. References: [1] Sperrof L, Fritz MA. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 7 th ed. Lippincott Williams & Wilkins; p [2] Ganatan N, Rita Basnary D. The Art and Science of Assisted Reproductive Techniques (ART). Jaypee Brothers Medical Publishers; p [3] The Roterdaom ESHE/ASRM-Sponsored pcos Consensns workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2004; 81(1): [4] Al-Fozan H, Al-Khadouri M, Tan SL, Tulandi T. A randomized trial of letrozole versus clomiphene citrate in women undergoing superovulation. Fertil Steril 2004; 82(6): [5] Barroso G, Menocal G, Felix H, Rojas-Ruiz JC, Arslan M, Oehninger S. Comparsion of the efficacy of the aromatase inhibitor letrozole and clomiphene citrate as adjuvants to recombinant follicle stimulating hormone 16

6 مقايسه اثرات لتروزول و كلوميفن در رژيمهاي... in controlled ovarian hyper stimulation: a prospective, randomized, blinded clinical trial. Fertil Steril 2006; 86(5): [6] Jee BC, Ku SY, Suh CS, Kim KC, Lee WD, Kim SH. Use of letrozole versus clomiphene citrate combined with gonadotropins in intrauterine insemination cycles: a pilot study. Fertil Steril 2006; 85(6): [7] Al-Fadhli R, Sylvestre C, Buckett W, Tan SL, Tulandi T. A randomized trial of superovulation with two different doses of letrozole. Fertil steril 2006; 85 (1): [8] Mitwally MF, Casper RF. Use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate response to clomiphene citrate. Fertil Steril 2001; 75(2): [9] Atay V, Cam C, Muhcu M, Cam M, Karatke A. Comparision of letrozol and clomiphen citrat in women with polycystic ovaries undergoing ovarian stimulation. J Int Med Res 2006; 34(1): [10] Healey S, Tan SL, Tu Lamdi T, Biljan MM. Effects of Letrozole on Superovulation with gonadotropins in women undergoing intrauterine insemination. Fertil steril 2003; 80 (6): [11] Bayar U, Tanriverdi HA, Barut A, Ayoğlu F, Ozcan O, Kaya E. Letrozole vs. clomiphene citrate in patients with ovulatory infertility. Fertil Steril 2006; 85(4): [12] Bayar U, Basaran M, Kiran S, Coskun A, Gezer S. Use of an aromatase inhibitor in patients with polycystic ovary syndrome: a prospective randomized trial. Fertil Steril 2006; 86(5): [13] Ganesh A, Goswami SK, Chattopadhyay R, Chaudhury K, Chakravarty B. Comparison of letrozole with continuous gonadotropins and clomiphene-gonadotropin combination for ovulation induction in 1387 PCOS women after clomiphene citrate failure: a randomized prospective clinical trial. J Assist Reprod Genet 2009; 26(1): [14] Badawy A, Abdel Aal I, Abulatta M. Clomiphene citrate or letrozole for ovulation induction in women with polycystic ovarian syndrome: a prospective randomized trial. Fertil Steril 2009; 92(3): [15] Zeinalzadeh M, Esmailpour M, Nazari T. Comparison of letrozole and clomiphene citrate for induction of ovulation in patients with polycystic ovarian syndrome. Journal of Babol University of Medical Sciences 2008; 3(10): [in Persian] 17