Θεραπεία της μεταβολικής οξέωσης σε ΧΝΝ (πριν το τελικό στάδιο) με φρούτα και λαχανικά Θεόδωρος Ελευθεριάδης Επίκουρος Καθηγητής Νεφρολογίας Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας
Υπάρχουν πειραματικά δεδομένα που τεκμηριώνουν ότι η θεραπεία της μεταβολικής οξέωσης επιβραδύνει την εξέλιξη της XNN;
Μοντέλο της κατά τα 5/6 νεφρεκτομής σε αρουραίους βαριά ΧΝΝ - μεταβολική οξέωση - προοδευτική ελάττωση του GFR Δίαιτα με καζεΐνη μεταβολική οξέωση και επιδείνωση του GFR Επιβράδυνση με με χορήγηση NaHCO 3 Δίαιτα με πρωτεΐνη σόγιας απουσία μεταβολικής οξέωσης και επιδείνωσης του GFR Η χορήγηση οξέος επιδείνωσε τον GFR Προστασία με ανταγωνιστή του υποδοχέα Α της ΕΤ1 Phisitkul, Kidney Int 2008; 73: 192
Ετερόπλευρη απόφραξη του ουρητήρα διαμεσοσωληναριακή ίνωση Σημαντική αύξηση της έκφρασης του μετατρεπτικού ενζύμου της ET-1 και του υποδοχέα Α αυτής, αλλά όχι και του Β Feldman, J Cardiovasc Pharmacol 2000; 36: S255
Μεταβολική οξέωση αυξημένη αμμωνιογένεση στα εγγύς εσπειραμένα σωληνάρια των εναπομεινάντων νεφρώνων Αυξημένη συγκέντρωση NH 4+ ενεργοποίηση της εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος διαμεσοσωληναριακή ίνωση και επιδείνωση της ΧΝΝ Nath, Am J Kidney Dis 1991; 17: 654
Μεταβολική οξέωση ενεργοποίηση συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης Ng, Am J Nephrol 2011; 34: 55 Η αγγειοτενσίνη-ιι αυξάνει: Την ET-1 Την αλδοστερόνη Την αμμωνιογένεση Sasser, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2002; 283: R243 Xue, Hypertension 2005; 46: 584 Nagami, Am J Physiol Renal Physiol 2008; 294: F874
Μοντέλο της κατά τα 2/3 νεφρεκτομής μέτρια ελάττωση του GFR και απουσία εμφανούς οξέωσης Αυξημένο φορτίο οξέος σε τοπικό επίπεδο στον εναπομείναντα νεφρό, καθώς και αυξημένα επίπεδα ΕΤ-1 και αλδοστερόνης Χορήγηση ανταγωνιστών της ΕΤ-1 ή της αλδοστερόνης επιβράδυνση της πτώσης του GFR Χορήγηση NaHCO 3 διόρθωση ενδονεφρικής οξέωσης διατήρηση του GFR Η χορήγηση αλκάλεος σε μέτρια ΧΝΝ, ακόμη και απουσία εμφανούς οξέωσης είναι νεφροπροστατευτική Wesson, Kidney Int 2010; 78: 1128
Αυξημένη αμμωνιογένεση Αυξημένη ΕΤ-1 Ενεργοποίηση συστήματος ρενίνηςαγγειοτενσίνης -αλδοστερόνης
Υπάρχουν κλινικά δεδομένα που να τεκμηριώνουν ότι η θεραπεία της μεταβολικής οξέωσης επιβραδύνει την εξέλιξη της XNN;
134 ασθενείς με Στάδιο IV ΧΝΝ Μεταβολική οξέωση (HCO 3-16-20 meq/l) Χορηγήθηκε NaHCO 3 (600 mg x 3) με στόχο HCO 3 - ορού τα 23 meq/l ή η κλασική θεραπεία Μετά από 2 έτη 33% των ασθενών στην ομάδα ελέγχου και μόνο 6,5% των ασθενών σε NaHCO 3 κατέληξαν σε HD Ο ρυθμός ελάττωσης του GFR ήταν 5,93 ml/min/1,73 m 2 /έτος στην πρώτη ομάδα και μόνο 1,88 ml/min/1,73 m 2 /έτος στη δεύτερη de Brito-Ashurst, J Am Soc Nephrol 2009; 20: 2075
Μη τυχαιοποιημένη μελέτη σε 59 ασθενείς GFR 20-60 ml/min HCO 3- ορού < 22 meq/l Χορηγήθηκε κιτρικό νάτριο (1 meq/kgσβ/24ωρο) στους 30 Μετά από 2 έτη στην ομάδα με το κιτρικό νάτριο μειωμένη Η ελάττωση του GFR H ΕΤ-1 Η Ν-ακετυλο-β-D-γλυκοζαμίνης (NAG) στα ούρα Phisitkul, Kidney Int 2010; 77: 617
Ποια τα μειονεκτήματα της διόρθωσης της μεταβολικής οξέωσης με διττανθρακικό νάτριο ή κιτρικό νάτριο σε ασθενείς με ΧΝΝ;
H χορήγηση επιπλέον δισκίων H πιθανή δυσανεξία στο NaHCO 3 H χορήγηση Na + καθιστά τη ρύθμιση της ΑΠ δυσκολότερη ειδικά σ αυτή την ομάδα ασθενών Στο πειραματικό μοντέλο που αναφέρθηκε, η χορήγηση NaHCO 3 επιβράδυνε την πτώση του GFR σε 5/6 νεφρεκτομηθέντες αρουραίους, μόνο αν η προκαλούμενη από τη χορήγηση Na + ΑΠ διορθώνονταν
Μπορεί μία δίαιτα πλούσια σε φρούτα και λαχανικά να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της μεταβολικής οξέωσης σε ασθενείς με ΧΝΝ;
Δυτική δίαιτα φορτίο οξέος 1 meq/kgσβ/24ωρο Τροφές πλούσιες σε οξέα: τυριά, κρέατα, αυγά, δημητριακά Tα φρούτα και τα λαχανικά παρέχουν ακλάλεα Η δίαιτα DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) Ελάττωση σε λίπη, έλαια και κρέας Αύξηση φρούτων και λαχανικών που αντικαθιστούν τα γλυκά και τα δημητριακά Ελάττωση του φορτίου οξέων από τα 78 στα 35 meq/24ωρο, παρά την παρόμοια πρόσληψη πρωτεΐνης Scialla, Adv Chronic Kidney Dis 2013; 20: 141
Η χορήγηση τροφών αυξημένης περιεκτικότητας σε Κ + (και χαμηλής σε Na + ) βοηθούν και στη ρύθμιση της ΑΠ Πέντε κουζίνες ιδρυμάτων φροντίδας ηλικιωμένων τυχαιοποιήθηκαν ώστε να χρησιμοποιούν αποκλειστικά KCl ή NaCl για την παρασκευή του φαγητού Η καρδιαγγειακή θνητότητα σε διάστημα 31 μηνών ήταν σημαντικά μικρότερη στην ομάδα των ηλικιωμένων που κατανάλωναν KCl (O.R.=0,59) Chang, Am J Clin Nutr 2006; 83: 1289
Μία δίαιτα φτωχή σε Κ + ελαττώνει την αναλογία KS-WNK1/WNK1 WNK1 SGK1 (serum and glucocorticoidregulated kinase 1) αδρανοποίηση Nedd4-2 ελάττωση αποδόμησης ENaC των θεμελίων κυττάρων ελάττωση απέκκρισης Na + WNK1 καταστολή της ανασταλτικής δράσης της WNK4 στον ευαίσθητο στη θειαζίδη συμμεταφορέα NaCl (NCC) αύξηση της επαναρρόφησης Na + Vallon, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2005; 288: R4
Σε ασθενείς με ΧΝΝ η χορήγηση τροφών πλούσιων σε K + εμπεριέχει τον κίνδυνο της υπερκαλιαιμίας Επιπρόσθετοι παράγοντες κινδύνου Η χορήγηση αναστολέων του ACE ή ανταγωνιστών των υποδοχέων της Α-ΙΙ Η διαβητική νεφροπάθεια Γι αυτό στις παρακάτω μελέτες εξαιρέθηκαν ασθενείς Με βασική τιμή Κ + > 4,6 meq/l Με διαβητική νεφροπάθεια
Ποσοτικοποίηση της θεραπείας με φρούτα και λαχανικά Υπάρχουν αρκετές παράμετροι και εξισώσεις από τις οποίες μπορεί να εκτιμηθεί η παροχή οξέων με την τροφή, κατόπιν συμπλήρωσης ερωτηματολογίων σχετικών με τις προσλαμβανόμενες τροφές Απαιτούν τη βοήθεια διαιτολόγου Scialla, Adv Chronic Kidney Dis 2013; 20: 141
Μία πιο άμεση μέθοδος είναι ο προσδιορισμός της καθαρής απέκκρισης οξέος (Net Acid Excretion-ΝΑΕ) στα ούρα 24ώρου Προϋποθέτει σταθερές διατροφικές συνήθειες ΝΑΕ (meq/d) = Αμμώνιο + Τιτλοποιήσιμο οξύ Διττανθρακικά Scialla, Adv Chronic Kidney Dis 2013; 20: 141
Ποια τα αποτελέσματα μιας δίαιτας πλούσιας σε φρούτα και λαχανικά σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου IV και μεταβολική οξέωση;
ΧΝΝ σταδίου IV εξαιτίας υπερτασικής νεφροπάθειας Οξέωση (HCO 3- ορού < 22 meq/l) Όλοι σε αναστολέα του ACE NaHCO 3 (1 meq/kgσβ/24ωρο, n=35) Δίαιτα πλούσια σε φρούτα και λαχανικά-ελάττωση του χορηγούμενου με την τροφή οξέος στο μισό (n=36)
Μετά από 1 έτος και σε σχέση με τις αρχικές τιμές Tα HCO 3- αυξήθηκαν στον ορό και των δύο ομάδων, περισσότερο επί λήψης NaHCO 3 Η ΝΑΕ ελαττώθηκε και στις δύο ομάδες, λίγο περισσότερο επί λήψης NaHCO 3 Ο υπολογιζόμενος GFR βελτιώθηκε και στις δύο ομάδες Η απέκκριση λευκωματίνης, NAG και TGF-β ελαττώθηκε και στις δύο ομάδες, η λευκωματίνη περισσότερο στην ομάδα με τα φρούτα και τα λαχανικά Η απέκκριση αλδοστερόνης ελαττώθηκε στην ομάδα που λάμβανε NaHCO 3, ενώ αυξήθηκε στην ομάδα των φρούτων και των λαχανικών Στην ομάδα με τα φρούτα και τα λαχανικά δεν παρατηρήθηκαν επεισόδια υπερκαλιαιμίας, ενώ η ΑΠ ρυθμίστηκε καλύτερα
Ποια τα αποτελέσματα μιας δίαιτας πλούσιας σε φρούτα και λαχανικά σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου IΙΙ και μεταβολική οξέωση;
108 ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου ΙΙΙ εξαιτίας υπερτασικής νεφροπάθειας HCO 3- ορού 22-24 meq/l, δηλαδή πάνω από το όριο των 22 meq/l, στο οποίο συστήνεται θεραπεία Όλοι με μακρολευκωματινουρία Όλοι σε αναστολέα του ACE Ομάδα ελέγχου NaHCO 3 σε δόση 0,3 meq/kgσβ/24ωρο (δισκία 10 mg) (ελάττωση το φορτίου οξέος κατά 50%) Μεγάλη ποσότητα φρούτων και λαχανικών (ελάττωση το φορτίου οξέος κατά 50%)
Μετά από 3 έτη Τα HCO 3- του ορού αυξήθηκαν και η ΝΑΕ ελαττώθηκε και στις δύο ομάδες παρέμβασης Η απέκκριση λευκωματίνης, NAG και αγγειοτενσινογόνου ελαττώθηκαν και στις δύο ομάδες παρέμβασης Στην ομάδα ελέγχου η απέκκριση NAG και αγγειοτενσινογόνου αυξήθηκαν Σ όλες τις ομάδες παρατηρήθηκε ελάττωση του GFR, η οποία όμως ήταν σημαντικά επιβραδυμένη στις ομάδες παρέμβασης Στην ομάδα με τα φρούτα και τα λαχανικά δεν παρατηρήθηκαν επεισόδια υπερκαλιαιμίας και η ΑΠ ήταν χαμηλότερη
Η χορήγηση αλκάλεος σε ήπια ΧΝΝ χωρίς μεταβολική οξέωση παρέχει οφέλη;
Στο μοντέλο της κατά 2/3 νεφρεκτομής μέτρια ελάττωση του GFR και απουσία εμφανούς μεταβολικής οξέωσης Η χορήγηση NaHCO 3 είναι νεφροπροστατευτική Wesson, Kidney Int 2010; 78: 1128 Πέρα της επίδρασης στη πρόοδο της νεφρικής βλάβης η μεταβολική οξέωση επιδρά αρνητικά Στον μεταβολισμό των οστών (παροχή φωσφορικών ως ρυθμιστικών ουσιών) Krieger, Am J Physiol 1992; 262: F442 Στον καταβολισμό πρωτεϊνών στους μύες (παροχή γλουταμίνης για την αμμωνιογένεση στα εγγύς εσπειραμένα σωληνάρια) Mitch, J Clin Invest 1994; 93: 2127
Σε ήπια ΧΝΝ, η μεταβολική οξέωση δεν είναι εμφανής, αλλά μπορεί να συγκαλύπτεται από τα ενδοκυττάρια και τα σκελετικά ρυθμιστικά συστήματα Σε αρουραίους με ήπια ΧΝΝ, ένα φορτίο οξέος δεν επηρέασε ιδιαίτερα το ph ή τα HCO 3- του ορού, αλλά ελάττωσε το ph στο νεφρικό φλοιό και στις μυικές ίνες Wesson, Am J Physiol 1998; 274 Αυτή η υποκλινική οξέωση έγινε εμφανής με χορήγηση μιας ενδοφλέβιας δόσης HCO 3- σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου Ι ή σταδίου ΙΙ Τα HCO 3- του ορού σταθερά Η ΝΑΕ ελαττώθηκε μόνο στους ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου Ι Η μη μεταβολή της ΝΑΕ στους ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου ΙΙ υποδηλώνει ένα έλλειμμα στα συνολικά ρυθμιστικά συστήματα των ασθενών αυτών Wesson, Am J Physiol Renal Physiol 2011; 300 :F830
Σε ηλικιωμένους ασθενείς, που συχνά έχουν ήπια ελαττωμένο GFR, η χορήγηση αλκάλεος ή μιας δίαιτας με μικρότερο φορτίο οξέος βελτιώνει Το ισοζύγιο του αζώτου Frassetto, J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 254 Την οστική πυκνότητα και τον κίνδυνο για κατάγματα Sellmeyer, Am J Clin Nutr 2001; 73: 118
120 ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου ΙΙ (GFR=75 ml/min) Χωρίς μεταβολική οξέωση (HCO 3- ορού > 24,5 meq/l) Όλοι σε αναστολέα ACE Ομάδα ελέγχου NaHCO 3 (0,5 meq/kgσβ/24ωρο) NaCI (0,5 meq/kgσβ/24ωρο) Μετά από 5 έτη Η απέκκριση ET-1 και NAG ήταν μικρότερη στην ομάδα των NaHCO 3 Ο υπολογιζόμενος GFR ήταν υψηλότερος στην ομάδα των NaHCO 3 Mahajan, Kidney Int 2010; 78: 303
Ποια τα αποτελέσματα μιας δίαιτας πλούσιας σε φρούτα και λαχανικά σε ασθενείς με ήπια ΧΝΝ χωρίς μεταβολική οξέωση;
ΧΝΝ σταδίου Ι (n=79) και ΧΝΝ σταδίου ΙΙ (n=120) Υπερτασική νεφροπάθεια Μακρολευκωματινουρικοί Αναστολέα ACE Ομάδες ελέγχου NaHCO 3 (0,5 meq/kgσβ/24ωρο) Διατροφή πλούσια σε φρούτα και λαχανικά Στόχος η μείωση του φορτίου οξέος κατά 50%
Μετά από 30 μέρες Μόνο στους ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου ΙΙ στις ομάδες παρέμβασης ελαττωμένη Απέκκριση λευκωματίνης NAG, TGF-β ΕΤ-1 Η απέκκριση αλδοστερόνης ελαττώθηκε στις ομάδες παρέμβασης με ΧΝΝ σταδίου Ι και ΙΙ (σε μεγαλύτερο βαθμό) Η συστολική ΑΠ ελαττώθηκε στις ομάδες με ΧΝΝ σταδίου Ι και ΙΙ σε δίαιτα πλούσια σε φρούτα και λαχανικά
Η διόρθωση της μεταβολικής οξέωσης πρέπει να αποτελεί αναπόσπαστο τμήμα της θεραπείας της ΧΝΑ από τα αρχικά ακόμη στάδια
Νεφροπροστασία Ελάττωση του καταβολισμού των μυών Προστασία των οστών
Με προσοχή για τον κίνδυνο της υπερκαλιαιμίας, η διόρθωση της μεταβολικής οξέωσης σε ΧΝΝ (πριν το τελικό στάδιο) μπορεί να γίνει με μία δίαιτα πλούσια σε φρούτα και λαχανικά
Που επιπλέον βοηθά στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης