ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΑ ΣΕΜΙΝΑΡΙΑ ΟΜΑΔΩΝ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Ε.Κ.Ε. Θεσσαλονίκη - Παρασκευή 9/2/2018 ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ Γ. ΚΑΤΡΑΝΗΣ Καρδιολόγος Επικ. Β επιμελητής Γ.Ν. Τριπόλεως
Εισαγωγή Η στένωση της αορτικής βαλβίδας είναι η πιο συχνή βαλβιδοπάθεια στις δυτικές κοινωνίες και η συχνότερη αιτία αντικατάστασης καρδιακής βαλβίδας. Η εμφάνιση συμπτωμάτων προδιαγράφει την πορεία προς τον θάνατο αν δεν γίνει παρέμβαση (χειρουργική ή TAVR). Μέχρι σήμερα δεν υπάρχει φαρμακευτική θεραπεία που να αποτρέπει την εξελικτική πορεία της νόσου
Η εξελικτική πορεία της νόσου Η ασβεστοποιητική νόσος της αορτικής βαλβίδας (CAVD) περιλαμβάνει στο φάσμα της όλα τα στάδια από την αρχική εμφάνιση πρώιμων μακροσκοπικών ευρημάτων πάχυνσης και σκλήρυνσης της βαλβίδας μέχρι την τελικού σταδίου βαριά ασβέστωση και σοβαρή στένωση της (CAVS)
Επιδημιολογία της CAVD Η ασυμπτωματική σκλήρυνση της αορτικής βαλβίδας είναι συχνή στις μεγάλες ηλικίες: 65-74 ετών ~25%, 75-84 ~35%, >85 ~50% 1 στους 8 ασθενείς με σκλήρυνση της βαλβίδας θα αναπτύξει στένωση και 1 στους 64 θα εξελιχθεί σε σοβαρή στένωση Ο ρυθμός μετάπτωσης από την σκλήρυνση στην στένωση υπολογίζεται σε 1,8-1,9% ανά έτος
Παθητική ή ενεργητική εκφυλιστική διεργασία? Η εκτεταμένη έρευνα τα τελευταία χρόνια έχει αναδείξει σαφώς την ενεργητική φύση της CAVD. Το πολύπλοκο παζλ της παθοφυσιολογίας της νόσου επιχειρούν να συνθέσουν διάφοροι τομείς της επιστήμης: Η βιο-μηχανική (biomechanics) Η ανοσοϊστοχημεία H μοριακή βιολογία Η γενετική
Ιστολογική δομή της αορτικής βαλβίδας
Φάσεις εξέλιξης της CAVD Πρώιμη φάση: εναπόθεση λιπιδίων, ιστική βλάβη, φλεγμονή Όψιμη φάση: ασβέστωση, έκτοπη οστεοποίηση
Αρχική φάση της CAVD: ομοιότητες με την αγγειακή αθηροσκλήρυνση Όπως και στα αρχικά στάδια της αθηροσκλήρυνσης, η βλάβη του ενδοθηλίου της βαλβίδας διευκολύνει τη διήθηση της από οξειδωμένα λιπίδια και από κύτταρα φλεγμονής που εκλύουν προφλεγμονώδεις μεσολαβητές (IL-1β, IL-6, IL-8,TNFα, IGF-1, TGFβ) Αυτοί οι μεσολαβητές πυροδοτούν στην πρώιμη φάση την αρχική εναπόθεση ασβεστίου στην βαλβίδα
Συσχέτιση των παραδοσιακών παραγόντων κινδύνου για ανάπτυξη Σ.Ν. και της αορτικής σκλήρυνσης
Πρώιμη φάση: εμφάνιση μικροαποτιτανώσεων Ενεργός φλεγμονή απόπτωση διάμεσων κυττάρων. Αποπτωτικά σωμάτια πλήρη κρυστάλλων ασβεστίου δημιουργούν πυρήνες για περαιτέρω εναπόθεση ασβεστίου στον εξωκυττάριο χώρο υπό μορφή κρυστάλλων υδροξυαπατίτη Οι κρύσταλλοι αυτοί ανατροφοδοτούν την φλεγμονή και την εναπόθεση ασβεστίου.
Μηχανικό stress της αορτικής βαλβίδας
Ο ρόλος του μηχανικού stress στην έναρξη και ανατροφοδότηση της εκφυλιστικής διεργασίας Μηχανικός τραυματισμός Εναπόθεση λιποπρωτεϊνών Φλεγμονή, απόπτωση, ίνωση Αύξηση του μηχανικού στρες Σκλήρυνση της βαλβίδας
Δοκιμασία των στατινών για ανάσχεση της εξέλιξης της νόσου Τρεις μεγάλες τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες: SEAS (σιμβαστατίνη + εζετιμίμπη) SALTIRE (ατορβαστατίνη) ASTRONOMER (ροσουβαστατίνη) απέτυχαν να αναδείξουν όφελος στην τροποποίηση της εξέλιξης της στένωσης αορτής
Γιατί απέτυχαν οι στατίνες? Η απάντηση στο ερώτημα βρίσκεται στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας/παθοβιολογίας της δεύτερης φάσης εξέλιξης της CAVD (propagation phase), δηλ. της φάσης που χαρακτηρίζεται από την έκδηλη ασβέστωση και οστεοποίηση της βαλβίδας
Παθοφυσιολογία της δεύτερης φάσης Η αρχική φλεγμονώδης διεργασία προάγει διαδοχικά την διαφοροποίηση κυττάρων στον διάμεσο ιστό της βαλβίδας (VICs) σε κύτταρα ομοιάζοντα με οστεοβλάστες (εκφράζουν τον παράγοντα μορφογένεσης του οστού BMP-2) Αυτά τα κύτταρα εναποθέτουν ένα στρώμα κολλαγόνου και παράγουν πρωτείνες απαραίτητες για το σχηματισμό οστού (οστεοποντίνη, οστεοκαλσίνη, οστική σιαλοπρωτείνη κ.α.) Το στρώμα αυτό επιμεταλλώνεται με ασβέστιο και φωσφόρο και σταδιακά αποκτά την οργανωμένη δομή οστίτη ιστού
Η «χιονοστιβάδα» της ασβέστωσης Στη δεύτερη αυτή φάση κυριαρχεί η εγκαθίδρυση ενός φαύλου κύκλου ασβέστωσης διαταραχής της ευενδοτότητας της βαλβίδας αύξησης του μηχανικού stress τραυματισμού απόπτωσης νέας ασβέστωσης και ενεργοποίησης της οστεογένεσης Άλλοι μηχανισμοί πέραν της αθηροσκλήρυνσης κατευθύνουν την εξέλιξη της πάθησης σε αυτό το στάδιο
Γενετικοί παράγοντες που συνεισφέρουν στην εμφάνιση επιταχυνόμενης ασβέστωσης και οστεοποίησης Απώλεια της λειτουργικότητας των υποδοχέων NOTCH λόγω μετάλλαξης του γονιδίου προκαλεί: 1. Ανάπτυξη δίπτυχης αορτικής βαλβίδας 2. Ευόδωση της διαφοροποίησης των VICs προς φαινότυπο οστεοβλάστη (σε δίπτυχη ή τρίπτυχη βαλβίδα) Γενετικοί πολυμορφισμοί που αυξάνουν την έκφραση της ENPP-1 που αυξάνει τη διάσπαση του ATP με αποτέλεσμα: αύξηση των Pi, προσέλκυση Ca++, αυξημένη απόπτωση των κυττάρων
Συσχέτιση παθήσεων των οστών και αορτικής στένωσης Μελέτη MESA (Multi Ethnic Study of Atherosclerosis): Στατιστικά σημαντική συσχέτιση της οστεοπόρωσης με την αορτική στένωση, ιδίως στις ηλικιωμένες γυναίκες ΧΝΑ, νόσος Paget επίσης σχετίζονται με αορτική στένωση Αυτές οι παρατηρήσεις οδήγησαν στην αναζήτηση παραγόντων που συνδέουν την ομοιόσταση του ασβεστίου στα οστά και την στένωση της αορτικής βαλβίδας
Συστηματικοί παράγοντες που επηρεάζουν τον μεταβολισμό του ασβεστίου στα οστά και στη βαλβίδα Ο άξονας βιταμίνης D και Παραθορμόνης Ο άξονας RANK/RANK-L/OPG Το σύστημα των Fetuin-A και MGP
Υποδοχέας της βιταμίνης D Οι φορείς του Β αλληλίου στο γονίδιο του υποδοχέα της βιταμίνης D έχουν: 1. μειωμένη απορρόφηση ασβεστίου από το έντερο 2. αυξημένες τιμές παραθορμόνης στο αίμα 3. επιταχυνόμενη οστεοπόρωση 4. υψηλότερη συχνότητα αορτικής στένωσης
Fetuin-A και MGP ενάντια στην έκτοπη οστεοποίηση Αποτρέπουν την διαφοροποίηση των VICs σε οστεοβλάστες προστατεύοντας από τη δράση των και TGF-β και BΜP-2 Ισχυρή αντιαποπτωτική δράση Ενώνονται με τους κρυστάλλους ασβεστίου εμποδίζοντας εναπόθεση νέων κρυστάλλων την Προχωρημένη ηλικία, ΧΝΑ τελικού σταδίου, λήψη κουμαρινικών αντιπηκτικών μειώνουν τα επίπεδά τους
Το σύστημα RANK/RANKL/OPG Το RANK-L (RANK-Ligand) κυκλοφορεί στο αίμα και προσδένεται στους υποδοχείς RANK στην επιφάνεια των οστεοκλαστών με αποτέλεσμα την απορρόφηση του οστού Το RANK-L συνδέεται επίσης σε υποδοχείς RANK που εκφράζονται στα διαφοροποιημένα σε οστεοβλάστες VICs της ΑΒ προκαλώντας την αντίθετη δράση (οστεοποίηση) Η οστεοπροτεγερίνη είναι μια ουσία που δεσμεύει το RANKL και το εμποδίζει να συνδεθεί στον υποδοχέα του
Δράση του συστήματος RANK/RANKL/OPG
Προοπτική ανάπτυξης νέων θεραπειών για επιβράδυνση της εξέλιξης της νόσου Δεδομένα από μη τυχαιοποιημένες μελέτες και από μελέτες παρατήρησης υποστηρίζουν την ευνοϊκή επίδραση φαρμάκων κατά της οστεοπόρωσης στην πρόληψη της εναπόθεσης ασβεστίου στο καρδιαγγειακό σύστημα Η διπλή τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη SALTIRE II δοκιμάζει την χορήγηση του αλεδρονικού οξέος και του Denosumab ασθενείς με αορτική στένωση με στόχο την ανάσχεση της εξέλιξης της πάθησης σε
Πιθανή προστατευτική δράση των διφωσφονικών
Πιθανή προστατευτική δράση του Denosumab
Άλλοι πιθανοί στόχοι για θεραπευτική παρέμβαση στην CAVD Χρησιμοποίηση παραγόντων ενάντια στη δράση των κυτταροκινών που προάγουν τη διαφοροποίηση των VICs (π.χ. αντί-il6, αντι-tnfα μονοκλωνικά αντισώματα) Αναστολείς των εκτονουκλεοτιδασών (ENPP-1) Θεραπευτική χορήγηση Fetuin-α και MGP αναλόγων
ΕΠΙΛΟΓΟΣ Οι διαρκείς ανακαλύψεις της μοριακής βιολογίας και της γενετικής στο πεδίο της παθο-βιολογίας της ασβεστοποιητικής νόσου της αορτικής βαλβίδας ανοίγουν παράθυρο αισιοδοξίας ότι στο μέλλον η νόσος θα μπορεί να επιβραδυνθεί ή και να προληφθεί, ώστε να μη χρειάζονται πλέον επεμβάσεις αντικατάστασης της αορτικής βαλβίδας.
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ! Ενδεικτική βιβλιογραφία: 1. Pawade T., Newby D., Dweck M.,Calcification in aortic stenosis: the skeleton key, JACC Vol 66 No 5 2015 2.Calcific aortic Valve disease: not a simply degenerative process, Rajamannan et al., Circulation 2011; 124: 1783-1791 3. Spectrum of calcific aortic valve disease, Pathogenesis, disease progression and treatment strategies, Freeman R., Otto C., Circulation 2005;111:3316-3326 4.Biomechanical factors in the biology of aortic wall and aortic valve diseases Back M., Gasser C., Michel JB, Caligiuri G., ESC Cardiovascular research (2013) 99, 232-241