ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ. ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ «ΑΥΤΟΑΝΟΣΕΣ ΕΞΩΗΠΑΤΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΑΥΤΟΑΝΟΣΑ ΗΠΑΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ» ΤΗΣ ΙΑΤΡΟΥ ΤΣΙΜΠΟΥΚΗ ΙΩΑΝΝΑΣ ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΑΡΥΦΑΛΛΟΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ ΦΕΒΡΟΥΑΡΙΟΣ 2008

ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ «ΑΥΤΟΑΝΟΣΕΣ ΕΞΩΗΠΑΤΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΑΥΤΟΑΝΟΣΑ ΗΠΑΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ» ΤΗΣ ΙΑΤΡΟΥ ΤΣΙΜΠΟΥΚΗ ΙΩΑΝΝΑΣ Υπότροφος ΙΚΥ ΜΕΛΗ ΤΡΙΜΕΛΟΥΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ ΓΑΡΥΦΑΛΛΟΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ-ΑΝΑΣΤΑΣΙΟΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΜΠΕΝΟΣ ΑΛΕΞΙΟΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΡΑΠΤΟΠΟΥΛΟΥ ΓΙΓΗ ΜΑΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ 1

Ευχαριστώ τους κ. Γαρύφαλλο Αλέξανδρο, Αν. Καθηγητή Παθολογίας και κ. Γουλή Ιωάννη, Επ. Καθηγητή Γαστρεντερολογίας για την πολύτιμη συνεργασία τους. 2

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Εισαγωγή: Σε ασθενείς με αυτοάνοσες ηπατοπάθειες αναφέρεται συχνότερη εμφάνιση ορισμένων αυτοάνοσων εξωηπατικών εκδηλώσεων σε σχέση με το γενικό πληθυσμό, αλλά τα περισσότερα στοιχεία προέρχονται, είτε από ιδιαίτερα παλιές έρευνες είτε από μελέτες περιστατικών ή μελέτες που σχεδιάστηκαν για διαφορετικό σκοπό. Σκοπός: Στην παρούσα εργασία επιχειρείται καταγραφή του είδους και της συχνότητας των εξωηπατικών εκδηλώσεων και των κυκλοφορόντων αυτοαντισωμάτων σε μια σειρά ασθενών με αυτοάνοσα ηπατικά νοσήματα και σύγκρισή τους με ομάδα μαρτύρων. Ασθενείς Μέθοδος: Περιλήφθηκαν 25 ασθενείς (14 με πρωτοπαθή χολική κίρρωση, 10 με αυτοάνοση ηπατίτιδα και 1 με πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειΐτιδα) και 25 άτομα στην ομάδα μαρτύρων (άτομα με οξεία λοίμωξη αναπνευστικού, γαστρεντερικού και ουροποιητικού ή με οξέα αποφρακτικά φαινόμενα χοληφόρων και ουροποιητικού). Για τη διάγνωση των αυτοάνοσων νοσημάτων χρησιμοποιήθηκαν καθιερωμένα κριτήρια κατάταξης. Οι συχνότητες εκφράζονται ως ποσοστό επί τοις εκατό και η σύγκριση των αποτελεσμάτων μεταξύ της ομάδας ασθενών και των μαρτύρων γίνεται με τον υπολογισμό του λόγου πιθανοτήτων τύπου odds. Αποτελέσματα: Αυτοάνοσα νοσήματα διαγνώσθηκαν σε ποσοστό 36% στην ομάδα ασθενών έναντι 12% στην ομάδα μαρτύρων (OR 4,1). Στην ομάδα των ασθενών συχνότερη ήταν η αυτοάνοση θυρεοειδοπάθεια (20%) και ακολουθεί το σ. Sjögren (8%), ενώ σκληρόδερμα, κακοήθης αναιμία, ελκώδης κολίτιδα και ψωρίαση διαγνώσθηκαν από μία φορά (4% έκαστο). Τα αυτοάνοσα νοσήματα που διαγνώσθηκαν στην ομάδα μαρτύρων ήταν αυτοάνοση θυρεοειδοπάθεια (12%) και κακοήθης αναιμία (4%). Αυτοαντισώματα ανιχνεύθηκαν στο 68% των ασθενών και στο 32% των μαρτύρων (OR 4,5). Στην ομάδα των ασθενών, ειδικά στους ασθενείς με ΠΧΚ, παρατηρήθηκαν περισσότερες από μία εξωηπατικές εκδηλώσεις σε ορισμένα άτομα. ABSTRACT Autoimmune liver diseases some times are associated with extrahepatic autoimmune features, though the true frequency and significance of these associations are not yet clear. In the present study we investigated the presence of autoimmune manifestations and autoantibodies in 25 patients with autoimmune liver disease (14 with primary biliary cirrhosis, 10 with autoimmune hepatitis and 1 with primary sclerosing cholangitis) and compared the findings with 25 disease controls (inpatients with acute respiratory, gastrointestinal and urinary infections or acute obstructive biliary and urinary problems). Autoimmune diseases were diagnosed in 36% of patients and 12% of controls (OR 4,1). Specifically, in the patient group autoimmune thyroiditis was diagnosed in 20%, Sjögren syndrome in 8%, and systemic sclerosis, ulcerative colitis, psoriasis and pernicious anemia were diagnosed each one once (4%). In the control group autoimmune thyroiditis was diagnosed in 12% and pernicious anemia in 4%. Autoantibodies, other than liver specific, were present in 68% of patients and 32% of controls (OR 4,5). Especially in patients with primary biliary cirrhosis, more than one autoimmune extrahepatic features were observed in some cases. 3

1. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ...6 1.1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ...6 Πίνακας 1.1 Χαρακτηριστικά των αυτοάνοσων ηπατικών νοσημάτων...7 1.2 Εξωηπατικές εκδηλώσεις σε ασθενείς με ΠΧΚ, ΑΗ και ΠΣΧ...9 Συνοδές εκδηλώσεις στην Πρωτοπαθή Χολική Κίρρωση...9 Πίνακας 1.2- επιπολασμός αυτοάνοσων νοσημάτων σε ασθενείς με ΠΧΚ...9 Συνοδές εκδηλώσεις στην Αυτοάνοση Ηπατίτιδα...10 Πίνακας 1.3- επιπολασμός αυτοάνοσων νοσημάτων σε ασθενείς με ΑΗ-...10 Συνοδές εκδηλώσεις στην Πρωτοπαθή Σκληρυντική Χολαγγειΐτιδα...10 Πίνακας 1.4: επιπολασμός αυτοάνοσων νοσημάτων σε ασθενείς με ΠΣΧ...11 1.3 σύνδρομο Sjögren (SjS) κερατοεπιπεφυκίτιδα Sicca...11 Πίνακας 1.5 επιπολασμός SjS & σ. Sicca σε ασθενείς με ΠΧΚ...11 1.4 Θυρεοειδική δυσλειτουργία - Αυτοάνοση θυρεοειδοπάθεια...12 1.5 Σκληρόδερμα (SSc)...13 Πίνακας 1.7 επιπολασμός σκληροδέρματος σε ασθενείς με ΠΧΚ...14 1.6 Ρευματοειδής Αρθρίτιδα Εκδηλώσεις από τις αρθρώσεις...14 Πίνακας 1.8 επιπολασμός Ρευματοειδούς Αρθρίτιδας σε ασθενείς με ΠΧΚ & ΑΗ...15 1.7 Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ)...15 Πίνακας 1.9 επιπολασμός Συστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου σε ασθενείς με ΠΧΚ & ΑΗ...16 1.8 Αντιφωσφολιπιδικό Σύνδρομο (ΑΦΣ)...16 Πίνακας 1.10 συχνότητα αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων σε ΠΧΚ, ΠΣΧ, ΑΗ...17 1.9 Πολυμυοσίτιδα Δερματομυοσίτιδα:...17 1.10 Μικτή Νόσος Συνδετικού Ιστού (ΜΝΣΙ):...18 1.11 Κακοήθης Αναιμία:...18 Πίνακας 1.11 συχνότητα κακοήθους αναιμίας σε ασθενείς με ΠΧΚ...18 1.12 Ιδιοπαθής Θρομβοπενική Πορφύρα (ΙΘΠ):...19 1.13 Ψωρίαση Ομαλός Λειχήνας Άλλες δερματοπάθειες...19 1.14 Φλεγμονώδης Νόσος Εντέρου (ΙΦΝΕ)...20 Πίνακας 1.12 επιπολασμός ΕΚ σε ασθενείς με ΠΣΧ...20 1.15 Ινσουλινοεξαρτώμενος διαβήτης (IDDM)...20 1.16 Αναφορές για άλλες αυτοάνοσες εξωηπατικές εκδηλώσεις...20 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ...21 2.1Ερευνητικό Ερώτημα...21 i) Πρωτοτυπία Σημασία ερωτήματος...21 ii) Θεωρητική Τεκμηρίωση...21 2.2 Σκοπός Επιμέρους στόχοι...22 2.3 Τύπος Έρευνας...22 2.4 Ερευνητικές Υποθέσεις...22 2.5 Μεταβλητές...22 i) Ανεξάρτητες μεταβλητές...22 iii) Μεταβλητές ελέγχου πιθανές συγχυτικές μεταβλητές...23 3. ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ...24 3.1 Πληθυσμός...24 3.2 Ορισμός Περιστατικού - Μέθοδος δειγματοληψίας...24 i) Ομάδα ασθενών...24 Κριτήρια αποκλεισμού...24 4

Καταλληλότητα κριτηρίων αποκλεισμού...24 Προσβασιμότητα-αντιπροσωπευτικότητα πληθυσμού μελέτη...24 Μέθοδος δειγματοληψίας...25 Εικόνα 3.1- Διάγραμμα ροής ασθενών μελέτης...25 ii) Ομάδα μαρτύρων...26 Κριτήρια αποκλεισμού...26 Καταλληλότητα κριτηρίων προσβασιμότητα...26 Μέθοδος δειγματοληψίας...26 3.3 Μέγεθος δείγματος (στατιστική ισχύς)...27 3.4 Μονάδα ανάλυσης...27 3.5 Εργαλεία Μέτρησης...27 3.6 Στατιστική Επεξεργασία...28 4. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ...29 ΠΣΧ...29 ΠΧΚ...29 Πίνακας 4.1 - χαρακτηριστικά ασθενών ΠΧΚ και ΠΣΧ παρούσας μελέτης...31 Πίνακας 4.2 εξωηπατικές εκδηλώσεις σε ασθενείς ΠΧΚ &ΠΣΧ παρούσας μελέτης...32 Πίνακας4.3 ανοσολογικός έλεγχος ασθενών ΠΧΚ...33 ΑΗ...34 Πίνακας 4.4- χαρακτηριστικά ασθενών ΑΗ παρούσας μελέτης...34 Πίνακας 4.6 εξωηπατικές εκδηλώσεις σε ασθενείς AH παρούσας μελέτης...36 Σύγκριση μεταξύ ασθενών με ΠΧΚ και με ΑΗ....37 Εικόνα 4.2 διαγνωσμένα αυτοάνοσα εξωηπατικά νοσήματα σε σχέση με ηλικία ασθενών, ηλικία διάγνωσης ηπατικού νοσήματος και διάρκειας ηπατικής νόσου...38 Ομάδα μαρτύρων...39 Εικόνα 4.3- Ιστογράμματα παρούσας ηλικίας ομάδας μαρτύρων και ομάδας ασθενών...39 Πίνακας 4.7 ηλικία, αιτία νοσηλείας, ατομικό αναμνηστικό & ανοσολογικός έλεγχος μαρτύρων...40 Πίνακας 4.8 Συγκεντρωτικά χαρακτηριστικά ασθενών & μαρτύρων...41 Πίνακας 4.9 Συνοδά αυτοάνοσα εξωηπατικά νοσήματα σε ασθενείς μάρτυρες...42 Σύγκριση μεταξύ ομάδας ασθενών, κατά νόσημα και ως συνόλου, με την ομάδα μαρτύρων...43 5. ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ...44 6. ΣΥΖΗΤΗΣΗ...45 Πίνακας6.1 συχνότητα αυτοαντισωμάτων σε ασθενείς με αυτοάνοσα ηπατικά...51 νοσήματα και στους ασθενείς της μελέτης...51 Πίνακας6.2 Πρότυπα συνύπαρξης αυτοαντισωμάτων εξωηπατικών εκδηλώσεων...52 στους ασθενείς της μελέτης....52 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ...53 Παράρτημα Α...54 ΕΠΕΞΗΓΗΣΗ ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΩΝ ΚΕΙΜΕΝΟΥ/ ΠΙΝΑΚΩΝ...54 Παράρτημα Β...55 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΤΙΜΕΣ ΒΙΟΧΗΜΙΚΟΥ ΚΑΙ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ...55 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ...56 5

1. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1.1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τα αυτοάνοσα νοσήματα είναι ομάδα νοσημάτων με ετερογένεια ως προς την επιδημιολογία και τις κλινικές τους εκδηλώσεις, αλλά παρουσιάζουν ορισμένα κοινά χαρακτηριστικά. Χαρακτηρίζονται από την ύπαρξη αυτοδραστικών κλώνων λεμφοκυττάρων, που επιτίθενται σε ίδια αντιγόνα, με αποτέλεσμα την πρόκληση, με τρόπο άμεσο ή έμμεσο, είτε βλάβης σε συγκεκριμένους ιστούς και όργανα ή της συνολικής διαταραχής του οργανισμού. Η αρχική αιτία που προκαλεί τη διάσπαση της ανοσιακής ανοχής και πυροδοτεί τον σχηματισμό αυτοαντισωμάτων δεν είναι γνωστή για τα περισσότερα από αυτά. Φαίνεται πως πρόκειται για πολυπαραγοντική διαδικασία, στην οποία ενέχονται περιβαλλοντικοί και γενετικοί παράγοντες. Ένα άλλο χαρακτηριστικό των αυτοάνοσων νοσημάτων είναι η τάση τους να συσσωρεύονται στο ίδιο άτομο ή στα μέλη της ίδιας οικογένειας, συχνά ακολουθώντας ορισμένα πρότυπα. Αυτό πιθανώς αντικατοπτρίζει τη γενετική προδιάθεση προς αυτοανοσία, κοινούς περιβαλλοντικούς εκλυτικούς παράγοντες ή την ύπαρξη συνδρόμων που περιλαμβάνουν τις διάφορες νοσολογικές οντότητες. Παρόμοιες παρατηρήσεις έχουν γίνει και για τα αυτοάνοσα ηπατικά νοσήματα: παρατηρούνται κι εδώ συνυπάρχουσες εξωηπατικές εκδηλώσεις ανοσολογικής βάσης ή και πλήρη αυτοάνοσα σύνδρομα, όμως η συχνότητα που αυτές απαντώνται, οι ιδιαίτερες μορφές τους και η σχέση τους με την ηπατική νόσο δεν είναι σαφή. Τα αυτοάνοσα ηπατικά νοσήματα είναι χρόνιες φλεγμονώδεις νόσοι όπου παρατηρείται προσβολή διάφορων στοιχείων του ήπατος (ηπατοκυττάρου, χολαγγείων ή ολόκληρου του χοληφόρου συστήματος) από το ανοσιακό σύστημα, χωρίς εμφανή αιτία. Ανάλογα με τη θέση και το είδος προσβολής, τα κυκλοφορόντα αυτοαντισώματα, και το βιοχημικό προφίλ διακρίνονται τρεις οντότητες: η Αυτοάνοση Ηπατίτιδα, η Πρωτοπαθής Χολική Κίρρωση και η Πρωτοπαθής Σκληρυντική Χολαγγειΐτιδα. Σε ορισμένα άτομα παρατηρούνται συγχρόνως ή διαδοχικά στοιχεία από δύο από αυτές τις οντότητες (σύνδρομα επικάλυψης- overlap syndromes). Θα γίνει συνοπτική περιγραφή των αυτοάνοσων ηπατικών νοσημάτων [Πίνακας 1.1] και ακολούθως ανασκόπηση της βιβλιογραφίας για τις αυτοάνοσες εξωηπατικές εκδηλώσεις που παρατηρούνται σε αυτά. *Στο παράρτημα Α παρατίθενται οι επεξηγήσεις των συντομογραφιών και των ξένων όρων. 6

Πίνακας 1.1 Χαρακτηριστικά των αυτοάνοσων ηπατικών νοσημάτων Αυτοάνοση Ηπατίτιδα (ΑΗ) Πρωτοπαθής Χολική Κίρρωση (ΠΧΚ) Πρωτοπαθής Σκληρυντική Χολαγγειΐτιδα (ΠΣΧ) Περιπυλαία ηπατίτιδα (διήθηση με Μικροί ενδοηπατικοί χοληφόροι Ενδο- & εξωηπατικοί χ.π. λεμφοκύτταρα, πόροι (προοδευτική φλεγμονή, ίνωση, πλασματοκύτταρα), διαβρωτική (πυλαία & περιπυλαία πάχυνση &στένωση απόφραξη& νέκρωση (piecemeal necrosis), φλεγμονή ίνωση κίρρωση) 2 τελικά κίρρωση. 3, 4 σχηματισμός ροζετών. Μπορεί και 6-10% βλάβες περιορίζονται στα λοβιώδης. 1 μικρά ενδοηπατικά χοληφόρα Συχνά κίρρωση κατά την εμφάνιση (small duct variant). θέση/ είδος βλάβης Διάγνωση Συνδυασμός κλινικών, βιοχημικών, ορολογικών, ιστολογικών κα στοιχείων. - κριτήρια διάγνωσης IAHG (1993, αναθεώρηση 1999) Ευαισθησία 89,8% Σε σύνδρομα επικάλυψης μικρή 1, 5. ειδικότητα -Χολόσταση β/χ (ALP, γgt, bil) για >6 μήνες -αντιμιτοχονδριακά Abs (AMA) -συμβατή βιοψία ήπατος *αποκλεισμός άλλων αιτίων βλάβης (ανεπάρκεια α 1 -αντιθρυψίνης, ν. Wilson, φαρμακευτικής ηπατίτιδας κλπ) 6 -χολόσταση β/χ -χολαγγειογραφικά ευρήματα, (MRCP ή ERCP) -συμβατή βιοψία ήπατος -υποβοηθητική η ανίχνευση αυτοαντισωμάτων στον ορό -30% υπεργαμμασφαιριναιμία 3 *αποκλεισμός άλλων αιτίων Αυτοαντισώματα ~με αυτοαντισώματα &κλινική εικόνα διακρίνονται διάφορες υποομάδες -ΑΝΑ 80% -LKM1 (κατά μικροσωμίων ήπατος &νεφρού): ΑΗ-2 -ANCA -ASMA -anti SLA: προγνωστική αξία 7 -ASGPR -a-lc 8 -ΑΜΑ 90-95% (κατά Ε 2 υπομονάδας δεϋδρογενασών κυρίως Ε 2 -ΠΔΓ ειδικά) 5-10% ΑΜΑ(-): «αυτοάνοση χολαγγειοπάθεια ή ΑΜΑ(-) ΠΧΚ) -ΑΝΑ: (ειδικά για ΠΧΚ) αντι-gp210(προγνωστική αξία) αντι-p62, αντι-lbr αντι-npc(mnd): επιθετική πορεία 9 -p-anca 80-88% (διαγνωστικός δείκτης, αν και σε μικρό ποσοστό 3, 10 σε ΑΗ, ελκώδη κολίτιδα κα) -ΑΝΑ 50% Επιδημιολογικά στοιχεία / : 3,5/1 11 ΑΗ-1: κυρίως νεαρές γυναίκες προεμμηνοπαυσιακής ηλικίας. 23% >60χρ 12 ΑΗ-2: κυρίως σε παιδιά. 1, 76 Επιπολασμός: ~περιοχή Δ. Ευρώπη-Β. Αμερική 0.1-1.2/100.000 (λευκή φυλή) Νορβηγία: 17/100.000/έτος 11 Ιαπωνία: 0.08 0.015/100.000 Ενήλικες, κυρίως 40-60χρ / : 9/1 Επιπολασμός: ~ περιοχή Β. Ευρώπη-ΗΠΑ 1:2500-1:7000 14, 15 Ασία: σποραδικά Έλληνες μετανάστες Αυστραλίας: 1:4800 (vs 1:20000 στο σύνολο του πληθυσμού) 15 Συνήθως ενήλικες 20-40χρ Αιτία χρ. ηπατίτιδας και σε παιδική ηλικία 3 / : 1/2 3,16 Επιπολασμός: σε Καυκάσιους Β. Ευρώπη-ΗΠΑ 8,5-13,6/100000 3 Ασία-Ν. Ευρώπη 1,3/100.000 3 7

Γενετικοί παράγοντες Ετερογένεια ως προς τη γενετική προδιάθεση (γεωγραφική &μεταξύ των διάφορων υποομάδων ΑΗ). 17 1, 17 -DR3 ή DR4 (Β. Ευρώπη, Β. Αμερική) DRB1*07 (LKM1-Γερμανία, Ιταλία, Ν. Αμερική) 11 -πολυμορφισμοί σε γονίδια των ρυθμιστικών ή κυτταροτοξικών Τ λεμφοκυττάρων, σε γονίδια κωδικοποίησης του υποδοχέα της 17, 36, 19 βιταμίνης D κα. Συγγενείς α βαθμού μεγαλύτερες πιθανότητες να νοσήσουν. Γενετική προδιάθεση -πολυμορφισμοί σε γονίδια κωδικοποίησης του υποδοχέα της βιταμίνης D 19 HLA: DR3 (70%) Β8(60-80%) DRB1*03 (45%) DRB1*13 (37%) 21 3,20, 21 Παράγοντε ς κινδύνου Κάπνισμα, ιστορικό ουρολοιμώξεων, συχνή χρήση καλλυντικών 22 Αρνητική σχέση με: -κάπνισμα (ίσως μέσω τροποποίησης 23, 24 ανοσιακής απάντησης). - (+/-)σκωληκοειδεκτομή 23 Κλινικές εκδηλώσεις Πορεία/ πρόγνωση θεραπεία -25% εμφάνιση ως οξεία ηπατίτιδα -συνήθως στοιχεία χρόνιας ηπατίτιδας (κόπωση, άλγος δεξιού υποχονδρίου, ίκτερος & περιστασιακά σημεία ηπατικής ανεπάρκειας) 1 Αργή προοδευτική νόσος. Ακολουθεί πορεία εξάρσεων και μακρόχρονων υφέσεων -Κορτικοστεροειδή:(2-3χρ) +/- -Αζαθειοπρίνη *80% ύφεση νόσου (επεισόδια ύφεσης έξαρσης) 50 *Σε σοβαρές ή καλπάζουσες περιπτώσεις μικρή η ωφέλεια κορτικοστεροειδών 32 -κυκλοσπορίνη -Μεταμόσχευση ήπατος: ανθεκτικές στη θεραπεία ή όταν επέρχεται ηπατική ανεπάρκεια 50 Ασυμπτωματική ανικτερική 6, 15 χολόσταση (60-80%). 50% στα 5 χρόνια θα αναπτύξουν συμπτώματα: κόπωση, ίκτερος, κνησμός, ξανθώματα, Αρθραλγίες, οστεοπόρωση, 15, 25 δυσαπορρόφηση βιταμινών. Αργή αλλά αναπόφευκτη πορεία προς τελικά στάδια (κίρρωση, ηπατική ανεπάρκεια). 25 15, 77 Επιβίωση: μ.ό. 8-9,6 χρ. Καλύτερη σε αρχικά 78, 79 ασυμπτωματικούς? υπέρ 15, 77 κατά Πρόγνωση: Mayo Risk Score κα 29, 30 (ηλικία, β/χ, ιστολογία κα) -UDCA: 13-15 mg/kg/d για 4 χρ. Δέσμευση χολικών οξέων, ανοσοτροποποιητική δράση 33 Καθυστερεί -δεν αναστέλλει- 6, 34 πρόοδο νόσου. -Ανοσοκατασταλτικά: σε ανθεκτικές περιπτώσεις (ανεπαρκή δεδομένα) -Αντιμετώπιση συμπτωμάτων (κνησμός, έλλειψη βιταμινών) 15 -Μεταμόσχευση ήπατος (τελικά στάδια) 25 -μπορεί ασυμπτωματική για χρόνια, με μόνο κάποια επίμονη βιοχημική ανωμαλία ή -μη ειδικά συμπτώματα (κόπωση, κοιλιακά ενοχλήματα απώλεια βάρους και κνησμός, μόλις εμφανισθεί ίκτερος). 3 Επεισόδια χολαγγειΐτιδας Προοδευτική τελικά κίρρωση και ηπατική ανεπάρκεια 4. Επιβίωση: συμπτωματικοί ασθενείς μ.ό. 7-12 χρόνια. Καλύτερη σε: -αρχικά ασυμπτωματικούς ασθενείς (>70% επιβίωση στα 16 χρόνια). -small duct variant (αν και σε ποσοστό 12% η νόσος θα επηρεάσει τελικά και τους μεγαλύτερους αγωγούς). 3 Καμία για αναστολή εξέλιξης. 21 -UDCA:20-30mg/Kg/d βελτίωση β/χ, λειτουργικότητας χοληφόρων & πιθανότητα ανάπτυξης κακοήθειας. Δεν επηρεάζει ιστολογία ή 3, 35 συνολική επιβίωση. -Ενδοσκοπική αντιμετώπιση στενώσεων: βελτίωση χολόστασης & επιβίωσης. 35 -Αντιμετώπιση συμπτωμάτων & επιπλοκών (κνησμός, έλλειψη βιταμινών, βακτηριακή χολαγγειΐτιδα, οστεοπενία κοκ) 3 -Ανοσοκατασταλτικά: σε ορισμένους ασθενείς. 35 -Μεταμόσχευση ήπατος (τελικά στάδια) 21 Στο 20% η νόσος επανεμφανίζεται στα 5 χρόνια. 3,36 8

1.2 Εξωηπατικές εκδηλώσεις σε ασθενείς με ΠΧΚ, ΑΗ και ΠΣΧ Ανασκόπηση βιβλιογραφίας Συνοδές εκδηλώσεις στην Πρωτοπαθή Χολική Κίρρωση: Το ποσοστό και το είδος των συνοδών αυτοάνοσων ποικίλλει στις διάφορες έρευνες [Πίνακας 1.2]. Σε μία μεγάλη επιδημιολογική μελέτη, με 113 ασθενείς ΠΧΚ, βρέθηκε ότι το 84% είχαν τουλάχιστον ένα ακόμη αυτοάνοσο νόσημα και το 41% τουλάχιστον δύο. Τα πιο συχνά, με ποσοστά μέχρι 60%, ήταν τα σ. Sjögren και η κερατοεπιπεφυκίτιδα Sicca και ακολουθούν θυρεοειδοπάθειες, σκληρόδερμα, αυτοάνοσα δερματικά νοσήματα κα. 37 Σε μία πιο πρόσφατη έρευνα κοόρτης, με 160 ασθενείς, ο επιπολασμός των συνοδών αυτοάνοσων νοσημάτων ήταν 53%. Σε σύγκριση με ομάδα μαρτύρων, το συστηματικό σκληρόδερμα ήταν η πιο συχνή αυτοάνοση εξωηπατική εκδήλωση. Επίσης, οι ΑΜΑ(-) ασθενείς ήταν πιο πιθανό να έχουν συνυπάρχον αυτοάνοσο νόσημα. 38 Πίνακας 1.2- επιπολασμός αυτοάνοσων νοσημάτων σε ασθενείς με ΠΧΚ Βιβλιογραφικά δεδομένα n Συνοδά αυτοάνοσα % SSc % Raynaud % SjS % Sicca % Αυτοάνοση θυρ/πάθεια % ΡΑ % ΣΕΛ % ΜΝΣΙ % ΠΜ/ΔΜ % ΙΘΠ % Κακοήθης Αναιμία % Ψωρίαση % σχόλια Clarke et al, 1978, HB [39] Culp et al, 1982, ΗΠΑ [40] Zukowski et al, 1998 [41] Howel et al, 2000, ΗΒ [42] Marasini et al, 2001, Ιταλία [43] Watt et al, 2004 [38] Gershwin et al 2005, ΗΠΑ [22] Sakauchi et al 2007, Ιαπωνία [44] 83 27,7 17,0 >16 3,6 Συστηματικός έλεγχος για SSc. Έλεγχος Sicca μόνο σ αυτούς / 1 ψωρίαση 113 84,0 8,0 66,0 19,0 10,0 180 43,0 9,0 32,0 7,0 9,0 100 32,0 10,0 17,0 13,0 Οι συγγενείς παρόμοια ποσοστά, αλλά μεγαλύτερα από μάρτυρες. 19 27,7 12,3 3,5 3,5 1,8 1,8 0,6 0,6 160 39,0 (53) 3,0 24,0 4,0 19,0 13,0 1,5 0 1,0 4,0 1032 32,0 2,0 12,0 10,0 9,0 10,0 3,0 0,6 6423 20,7 12,4 10,3 9

Κάποιες έρευνες προσπάθησαν να συσχετίσουν τη συνύπαρξη αυτοάνοσων εκδηλώσεων με τη φυσική πορεία της ΠΧΚ (σε ασθενείς ασυμπτωματικούς κατά τη διάγνωση της ΠΧΚ), αλλά τα αποτελέσματα ήταν αντικρουόμενα. Σε μία μελέτη ο μέσος χρόνος επιβίωσης ήταν μικρότερος για τους ασθενείς που είχαν συνοδό αυτοάνοσο νόσημα 88 15, 41, 46, ενώ σε άλλες 2 η συνύπαρξη δεν είχε προγνωστική αξία. Η θεραπεία με ουρσοδεοξυχολικό οξύ (UDCA) δε φαίνεται να επηρεάζει τα συνοδά αυτοάνοσα νοσήματα, απαιτείται λοιπόν ξεχωριστή θεραπεία για το καθένα. 41 Συνοδές εκδηλώσεις στην Αυτοάνοση Ηπατίτιδα: Στην αυτοάνοση ηπατίτιδα επίσης φαίνεται πως ασθενείς με συνοδά αυτοάνοσα νοσήματα έχουν ευνοϊκότερη πορεία, που ίσως συνδέεται με καλύτερη απάντηση αυτών των ασθενών στα κορτικοστεροειδή, με διαφορές στο γονότυπο ή στα κυκλοφορόντα αυτοαντισώματα. 47 Στον Πίνακα 1.3 φαίνεται η συχνότητα εξωηπατικών εκδηλώσεων σε ασθενείς με ΑΗ από τέσσερεις σειρές ασθενών. Πίνακας 1.3- επιπολασμός αυτοάνοσων νοσημάτων σε ασθενείς με ΑΗ- Βιβλιογραφικά δεδομένα n Συνοδά αυτοάνοσα SSc % Raynaud % SjS % Sicca % Αυτοάνοση θυρ/πάθεια ΡΑ % ΣΕΛ % ΜΝΣΙ % ΠΜ/ΔΜ % ΙΘΠ % ΙΦΝΕ % IDDM % σχόλια Parveen et al, 1998, Β.Αμερικ ή [13] Parveen et al, 1998, Ασία [13] Milkiewicz et al, 1999, Η.Β. [47] Fan et al, 2005, Κίνα [19] 95 34,0 2,1 6,3 13,9 4,2 6,3 47 47,0 4,3 17,0 8,5 6,4 2,1 4,3 4,3 Ασία: συσχέτιση με HLA A 2 B. Αμερική: με DR4 68* 44,0 5,9 5,8 1,5 1,5 1,5 2,9 4,4 *αναδρομική σε μεταμοσχευμένους ασθενείς 58 12,2 4,1 8,2 Συνοδές εκδηλώσεις στην Πρωτοπαθή Σκληρυντική Χολαγγειΐτιδα: Η ΠΣΧ συνδέεται στενά με την ελκώδη κολίτιδα (70-80% των ασθενών πάσχουν και από ΕΚ). 16,21 Ανεξάρτητα από τη σχέση αυτή, το 24% των ασθενών εμφανίζει τουλάχιστον ένα ακόμη αυτοάνοσο νόσημα, με πιο συχνές τις αυτοάνοσες θυρεοειδοπάθειες (8,4% ) και τον ινσουλινοεξαρτωμένο διαβήτη (~10,0%). 21 Ασθενείς με συνοδά αυτοάνοσα νοσήματα δε διαφέρουν ως προς τα κλινικά χαρακτηριστικά τους από εκείνους χωρίς συνοδό νόσημα. 21 Η συνύπαρξη ρευματοειδούς αρθρίτιδας αποτελεί για ορισμένους συγγραφείς κακό προγνωστικό 3, 10 σημείο, για γρήγορη εξέλιξη σε κίρρωση. 10

Πίνακας 1.4: επιπολασμός αυτοάνοσων νοσημάτων σε ασθενείς με ΠΣΧ Βιβλιογραφικά δεδομένα n Συνοδά αυτοάνοσα SSc % Raynaud % SjS % Αυτοάνοση θυρ/πάθεια ΡΑ % ΣΕΛ % ΜΝΣΙ % ΠΜ/ΔΜ % Κακοήθης Αναιμία % ΙΦΝΕ % IDDM % Ψωρίαση % σχόλια Saarinen et al, 2000, Σουηδία [21] 119 87,0-8,4 3,4 1,7-83,0 10,1 4,2 Αν εξαιρεθεί ΕΚ, 25% είχαν κάποιο αυτοάνοσο νόσημα. Vs 9% σε μάρτυρες (ΕΚ χωρίς ΠΣΧ). ΙΦΝΕ: 75% ΕΚ 8% ν. Crohn Ακολουθεί ιδιαίτερη αναφορά στις συχνότερες εξωηπατικές εκδηλώσεις: 1.3 σύνδρομο Sjögren (SjS) κερατοεπιπεφυκίτιδα Sicca. Σε ασθενείς με SjS η ΠΧΚ απαντάται σε ποσοστό 4-6%. 70,5 Ο πιο ευαίσθητος δείκτης για υποκείμενη ηπατική νόσο στο πρωτοπαθές SjS είναι τα αντισώματα ΑΜΑ. 76 Όσον αφορά στη συχνότητα του συνδρόμου σε ασθενείς με ΠΧΚ, σε πολλές μελέτες αναφέρεται ως η συχνότερη συνυπάρχουσα αυτοάνοση εξωηπατική εκδήλωση, με συχνότητα που κυμαίνεται μεταξύ 47-81% 37,40 [Πίνακας 1.5] Πίνακας 1.5 επιπολασμός SjS & σ. Sicca σε ασθενείς με ΠΧΚ 23,7% (Tsianos et al 1990, ΗΠΑ, σειρά περιστατικών, n=38) [48] [συμπτώματα στο 47,4%, σοβαρά στο 10,5%. Τα anti-la & anti-ro δεν συσχετίζονται με τα συμπτώματα. AMA 92,1%, ANA 5,3%, RFs 13,2%, antidna 18,4%, antiro 10,5%, antila 0%, antirana 23,7% 26,9% (Uddenfeldt et al 1991, Σουηδία, σειρά περιστατικών, n=26) [49] [Κάποια στοιχεία στο 73%. ανοσοσφαιρινών & RFs αλλά δεν συσχετίστηκαν με SjS] 17,5 % (Dorner et al 1994, ασθενών/μαρτύρων, n=40 [μάρτυρες 0% - p <0.05]) [50] [θετική συσχέτιση με anti-ro. Όλοι οι anti-ro+ είχαν SjS] 17,4%(Parikh-Patel et al 2001, ΗΠΑ, ασθενών/μαρτύρων, ερωτηματολόγια, n=241[p <0.05]) [51] 3,5% (Marasini et al 2001, Ιταλία, επιδημιολογική, n=150 [παρόμοια με γενικό πληθυσμό]) [43] [ασθενείς SjS: θετικά κυρίως τα anti-ro. Στο 1/3 σε συνύπαρξη με anti-la. Επίσης, θετικά RFs&ENA] 4,0% (Watt et al 2004, HB, σειρά ασθενών, n=160) [38] Αν υπολογισθούν και οι πιθανές διαγνώσεις 25% SjS [οφθαλμικά συμπτώματα πιο πιθανή συμπτωματική ΠΧΚ (κόπωση/κνησμός 79% vs 36%) ] 10,0%(Gershwin et al 2005, ΗΠΑ, ασθενών/μαρτύρων, τηλεφωνική, n=1032 [μάρτυρες 0,5% p<0.05]) [22] Κερατοεπιπεφυκίτιδα sicca: 72,0% (Golding et al 1970, ΗΒ, σειρά περιστατικών, n=18) [52] [11ασθενείς και ξηροστομία, 2 και παρακλινικά ευρήματα SjS] 66,0% (Culp et al 1982, ΗΠΑ, επιδημιολογική, n=113) [40] 35,0 % (Dorner et al 1994, ασθενών/μαρτύρων n=40 [μάρτυρες 0% - p <0.05]) [50] 68,4% (Mang et al 1997, Καναδάς, σειρά περιστατικών/τηλεφωνική, n=95) [53] 32,0% (Zukowski et al 1998, ΗΠΑ, κοόρτης, n=180) [41] 11

Πιο πρόσφατες έρευνες δίνουν μικρότερη συχνότητα (3,5-27%) και αυτό φαίνεται 22, 48,49,50,51 πως οφείλεται στην εφαρμογή αυστηρότερων κριτηρίων για τη διάγνωση. Στις περισσότερες μελέτες, ανεξάρτητα από την παρατηρούμενη συχνότητα του SjS, συμπτώματα σχετιζόμενα με το σύνδρομο (ξηροφθαλμία Sicca ή ξηροστομία) αναφέρονται σε υψηλά ποσοστά, έως 70%. 40, 41, 50, 70, 74 [Πίνακας 1.5] Έχει προταθεί πως τα συμπτώματα αυτά δεν είναι ένδειξη συνυπάρχοντος SjS αλλά αποτελούν εκδηλώσεις της ίδιας της ΠΧΚ, ως σύνθετης ασθένειας. Και στην αυτοάνοση ηπατίτιδα, παλαιότερες μελέτες βρίσκουν μεγαλύτερα ποσοστά συνύπαρξης με SjS (έως 43%). 70 Έκτοτε, δεν υπάρχουν τόσο συχνές αναφορές για το σύνδρομο Sjögren ή την κερατοεπιπεφυκίτιδα Sicca, αν και τα αυτοαντισώματα Ro- SSA και λιγότερο τα La-SSB βρίσκονται συχνά θετικά (τα anti-ro 34,7% σε 99 ασθενείς στη Β. Αμερική και 57,4% σε 47 ασθενείς στην Ασία, τα anti-la 3,1% και 4,2% αντίστοιχα). 76 Η συχνότητα του SjS σε αυτές τις ομάδες ασθενών ήταν 6,3% και 17,0% αντίστοιχα. Σε 2 περιπτώσεις (1,4%) συνυπήρχε και αυτοάνοση θυρεοειδοπάθεια. Οι περισσότεροι ασθενείς είχαν θετικό κάποιο από τα anti-ro και anti-la, ενώ 2 ασθενείς είχαν θετικά Ro και Cenp-B αυτοαντισώματα. Τα anti-ro και anti-la φαίνονται λοιπόν ευαίσθητα για την ανίχνευση του SjS, αλλά συχνά δε συνοδεύονται από το σύνδρομο. Στην ΠΣΧ έχουν δημοσιευθεί μόνο μεμονωμένες περιπτώσεις συνύπαρξης με SjS ή κερατοεπιπεφυκίτιδα sicca. 84 1.4 Θυρεοειδική δυσλειτουργία - Αυτοάνοση θυρεοειδοπάθεια: Αντιθυρεοειδικά αντισώματα ανιχνεύονται συχνά στον ορό ασθενών με ΠΧΚ. Τα αντιμικροσωμιακά αυτοαντισώματα έχουν αναφερθεί σε ποσοστό έως 34%, αλλά στις περισσότερες έρευνες το ποσοστό των θυρεοειδικών αυτοαντισωμάτων γενικά αντιμικροσωμιακά, αντιθυρεοσφαιρινικά- κυμαίνεται μεταξύ 20-26%. 55, 56 Η ύπαρξη αυτοαντισωμάτων δε συνοδεύεται απαραίτητα από δυσλειτουργία του θυρεοειδούς αδένα ούτε η απουσία τους αποκλείει την αυτοάνοση θυρεοειδοπάθεια. 55 Σε μελέτες που προέρχονται από τις ΗΠΑ και το ΗΒ, η συχνότητα της αυτοάνοσης θυρεοειδοπάθειας σε ασθενείς με ΠΧΚ -κυρίως θυρεοειδίτιδα Hashimoto και λίγες περιπτώσεις νόσου Graves- είναι 9-19%, αυξημένη σε σχέση με το γενικό πληθυσμό. Στις ίδιες μελέτες, η πιο συχνή διαταραχή του θυρεοειδούς είναι ο υποθυρεοειδισμός (11,5-22%). 37, 40, 55, 56 [Πίνακας 1.6] Πίνακας 1.6 επιπολασμός αυτοάνοσης θυρεοειδοπάθειας σε ασθενείς με ΠΧΚ 14,0% (Crowe et al 1980, σειρά ασθενών, n=95) [56] [11,5% υποθυρεοειδισμός, 26% αντιθυρεοειδικά Abs. συσχέτιση Abs δυσλειτουργία δακρυικών αδένων] 19,0% (Culp et al 1982, ΗΠΑ, επιδημιολογική, n=113) [40] [12% υποθυρεοειδισμός] 17,2% (Elta et al 1983, ΗΒ, σειρά ασθενών, n=58) [55] [22% υποθυρεοειδισμός 34% αντιμικροσωμιακά (11με Φ.Τ. ορμονών), 20% κατά θυρεοσφαιρίνης (5 με Φ.Τ. ορμονών)] 12,8% (Zukowski et al 1998, ΗΠΑ, κοόρτης, n=180) [Θυρεοειδίτιδα Hashimoto] [41] [7% υποθυρεοειδισμός] 10,0% (Howel et al 2000, HB, ασθενών/μαρτύρων, n=100 [μάρτυρες 6%] ) [42] [OR 1,8 (0,7-4,4) / συγγενείς των ΠΧΚ 13% OR 2,2(0,9-5,1)] 19,0% (Watt et al 2004, HB, σειρά ασθενών, n=160) [38] με τον υπολογισμό και πιθανών περιπτώσεων 23% θυρ/πάθεια [4%ΑΤΑ-TPO+ χωρίς άλλη ένδειξη] 9,0% (Gershwin et al 2005, ΗΠΑ, τηλεφωνική, n=1032 [μάρτυρες 1% - p <0,05])[22] 12

Τα αντιθυρεοειδικά αντισώματα συσχετίστηκαν με δυσλειτουργία των δακρυικών αδένων σε ασθενείς με ΠΧΚ. 56, 57. Στην ΑΗ, αυτοάνοση θυρεοεοδοπάθεια απαντάται σε ποσοστά 4,0-14,0%. 76, 19, 47 [Πίνακας 1.2] Σε μία μελέτη με ασθενείς από τη Β. Αμερική και την Ιαπωνία, υπήρχαν διαφορές στους δύο πληθυσμούς (13,9% vs 8,5%). Δεν παρατηρήθηκε σχέση με άλλα αυτοαντισώματα ή νοσήματα, αλλά στους ασθενείς της Β. Αμερικής η αυτοάνοση θυρεοειδοπάθεια (τόσο η ν. Graves -3,5%- όσο και ν. Hashimoto -10,5%) συσχετίστηκε με τους γονότυπους HLA DR 3 & B 8. 76 Αναφέρονται και σύνδρομα επικάλυψης ΠΧΚ-ΑΗ που συνοδεύονται από αυτοάνοση θυρεοειδοπάθεια. 58 Στην ΠΣΧ οι θυρεοειδοπάθειες είναι από τις συχνότερες εξωηπατικές εκδηλώσεις (8-10%), αν εξαιρεθεί η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου. 21 1.5 Σκληρόδερμα (SSc): Οι πρώτες παρατηρήσεις συνύπαρξης σκληροδέρματος και ΠΧΚ έγιναν το 1934. Αργότερα, με τη δημοσίευση περισσότερων ανάλογων περιστατικών, θεωρήθηκε πως η συνύπαρξη δεν αποτελεί τυχαίο γεγονός αλλά αντιπροσωπεύει 59, 60, 94, 62 συγκεκριμένο σύνδρομο. Η μελέτη των ασθενών έδειξε πως, όταν το σκληρόδερμα συνυπάρχει με ΠΧΚ, συνήθως εμφανίζεται με τη μορφή του περιορισμένου σκληροδέρματος και μάλιστα ως ατελές σύνδρομο CREST (C: επασβεστώσεις R: φαινόμενο Raynaud E: υποκινησία οισοφάγου S: σκληροδακτυλία T: τηλαγγειεκτασίες). Αυτοαντισώματα κατά του κεντρομεριδίου και κερατοεπιπεφυκίτιδα ήταν τα δύο άλλα συστατικά του συνδρόμου, για το οποίο προτάθηκε το όνομα PACK (Primary biliary cirrhosis, Anticentromere antibody, CREST syndrome and Keratoconjunctivitis Sicca). 63 Ο όρος δεν επικράτησε, αλλά η συνύπαρξη των δύο νοσημάτων επιβεβαιώθηκε και σε άλλες μελέτες. Σε ασθενείς με σκληρόδερμα η ΠΧΚ είναι η πιο συχνή ηπατική διαταραχή (έως 51% των ηπατικών διαταραχών), ειδικά αν εμφανίζουν χολόσταση και θετικά αντικεντρομεριδιακά αντισώματα στον ορό (OR: 15,8 vs 0). Η ανεύρεση στο ήπαρ κάποιων από αυτούς τους ασθενείς και αλλοιώσεων οζώδους αναγεννητικής υπερπλασίας οδήγησαν ορισμένους συγγραφείς στην υπόθεση ότι η τελευταία αντιπροσωπεύει πρώιμο ιστολογικό στάδιο της ΠΧΚ. 64 Η συχνότητα του σκληροδέρματος σε ασθενείς με ΠΧΚ ποικίλλει στις διάφορες μελέτες μεταξύ 2-21% [Πίνακας 1.7]. Το μεγάλο εύρος στην παρατηρούμενη συχνότητα του σκληροδέρματος στους ασθενείς με ΠΧΚ οφείλεται κυρίως στη διαφορετική μεθοδολογία που χρησιμοποιείται στις μελέτες για την αναζήτηση σκληροδέρματος. Σε όσες γίνεται συστηματικός έλεγχος με παρακλινικές εξετάσεις, όπως κατάποση με βάριο, δοκιμασίες πνευμόνων ή δερματική βιοψία, σε όλους τους ασθενείς, το ποσοστό είναι πιο υψηλό. 39, 60 Σε όσες περικλείονται μόνο 22, 65 κλινικά εμφανείς ή ήδη διαγνωσμένες περιπτώσεις η συχνότητα είναι μικρότερη. Τα αντισώματα κατά του κεντρομεριδίου (ΑΚΑ Cenp-B) ανιχνεύονται 66, 60, 39 στους περισσότερους ασθενείς με ΠΧΚ που αναπτύσσουν σκληρόδερμα. Υπάρχει θετική συσχέτιση με το σύνδρομο CREST, ειδικά όταν είναι παρόντα περισσότερα του ενός συστατικά του. 60 13

Πίνακας 1.7 επιπολασμός σκληροδέρματος σε ασθενείς με ΠΧΚ 3,0% (Sherlock et al 1973, σειρά ασθενών, n=100) [67] 17,0% (Clarke et al 1978, ΗΒ, σειρά ασθενών, n=83) [39] 2 CREST & 12 με περιορισμένες δερματικές βλάβες 18,0% (Bernstein et al 1982, ΗΒ, σειρά ασθενών, n=110) [60] Προφανώς κάποιοι ασθενείς ίδιοι με [39]. 50% AΚA +. Ειδικά τα AΚA για SSc σε ΠΧΚ 3 C, 13 R, 3 E, 19 S, 4 T. Όλοι περιορισμένες δερματικές βλάβες (περιστοματικά, χεριών). 1 πνευμονική συμμετοχή. 50% των SSc και Sicca. 9,7% (Culp et al 1982, ΗΠΑ, επιδημιολογική, n=113) [40] 8 CREST & 3 διάχυτο SSc. Επιπλέον, 9 ασθενείς Raynaud 20,8% (Makinen et al 1983, Καναδάς ΗΒ, ορολογική, n=48) [68] AΚA+ 29%(14) οι 7 τουλάχιστον 1 σημείοcrest & 2 πλήρες (5C, 7R, 3E, 6S, 6T)[64%]. Απ τους AΚA- 1 διάχυτο σκληρόδερμα 12,3% (Marasini et al 2001, Ιταλία, επιδημιολογική, n=150) [43] 8,8% περιορισμένο (3 RS, 3 RT, 6 R) / 3,5% διάχυτο. Κανείς σπλαχνική συμμετοχή. Όλοι οι SSc είχαν Raynaud και AΚA+, αλλά όχι όλοι οι Raynaud ή AΚA+ είχαν SSc 3,0% (Watt et al 2004, HB, σειρά ασθενών, n=160) [38] Κανείς με σοβαρή σπλαχνική νόσο ή πνευμονική συμμετοχή. Scl-70- Αν περιληφθούν και πιθανές περιπτώσεις 8% σκληρόδερμα. ANA+ πιο συχνά σε ασθενείς με SSc 2,0% (Gershwin et al 2005, ΗΠΑ, τηλεφωνική, n=1032 [μάρτυρες 0% - p <0.05])[22] 7,4% (Rigamonti et al 2006, ΗΒ, σειρά ασθενών, n=580) [65] Από βάση δεδομένων, μελετήθηκαν μόνο όσοι ήδη διαγνωσμένοι. 6,9% περιορισμένο. Αντίθετα με την ΠΧΚ, οι άλλες δύο αυτοάνοσες ηπατοπάθειες δεν παρατηρούνται συχνά σε ασθενείς με σκληρόδερμα, αν και σε σειρές ασθενών με ΑΗ το σκληρόδερμα αναφέρεται σε ποσοστό έως 6% (2,1 5,9%). 76, 47, 60 Τα anti-cenp-b αναφέρονται σε συχνότητα 23-34%, αλλά δε συνδέονται απαραίτητα με κάποια μορφή σκληροδέρματος. Σε σειρά 45 ασθενών με ΑΗ από την Ασία, 8 άτομα είχαν σκληρόδερμα, αλλά 2 μόνο είχαν θετικά anti-cenp-b και οι υπόλοιποι είχαν θετικά anti-ro ή anti-la αυτοαντισώματα. 76 Από τις μελέτες αυτές και από αναφορές περιστατικών φαίνεται πως η 64, 69 διάγνωση του σκληροδέρματος προηγείται συνήθως της διάγνωσης της ΑΗ. 1.6 Ρευματοειδής Αρθρίτιδα Εκδηλώσεις από τις αρθρώσεις: Η αρθρίτιδα είναι συχνό εύρημα στην ΠΧΚ. Ειδικά σε παλαιότερες μελέτες, συμπτώματα από τις αρθρώσεις είναι τα συχνότερα αρχικά συμπτώματα. Έχουν περιγραφεί διάφοροι τύποι αρθροπάθειας και το μεγαλύτερο πρόβλημα είναι η χρησιμοποίηση ασαφών ή μη ειδικών κριτηρίων για τη διάγνωσή τους. Τόσο η ρευματοειδής αρθρίτις όσο και η ΠΧΚ είναι σπάνιες στο γενικό πληθυσμό, όμως η συνύπαρξή τους έχει παρατηρηθεί. 70 Περίπου 9% των ασθενών με ΠΧΚ παρουσιάζει μη ρευματική φλεγμονώδη πολυαρθρίτιδα, ενώ παρατηρούνται συχνά και μη φλεγμονώδεις μυοσκελετικές διαταραχές, όπως υπερτροφική οστεοαρθροπάθεια, οστεοπόρωση, ανάγγειος 70, 71, 72, 73 νέκρωση, που σχετίζονται με εναποθέσεις χοληστερόλης. 14

Ποσοστό 30-50% των ασθενών με ΠΧΚ εμφανίζει οστεοπενία, οστεομαλακία και ελαττωματική επιμετάλλωση οστών συνήθως δευτεροπαθή σε ανεπάρκεια βιταμίνης D. Η συμπτωματική φλεγμονώδης αρθροπάθεια ποικίλλει μεταξύ 4-50% και μπορεί να εμφανισθεί και στην ασυμπτωματική φάση της ΠΧΚ. 74 Ρευματοειδής αρθρίτιδα αναφέρεται στην ΠΧΚ σε ποσοστά 1,0-17,0%. [Πίνακας 1.8] Τα διαφορετικά ποσοστά -μεγαλύτερα σε παλαιότερες μελέτεςαντανακλούν τα διαφορετικά κριτήρια κατάταξης. Οι ασθενείς με ΠΧΚ πάσχουν από διάφορα αρθρικά συμπτώματα και χρειάζονται αυστηρά κριτήρια για ΡΑ. 43 Στην ΑΗ η μεγαλύτερη παρατηρούμενη συχνότητα ΡΑ είναι 6,4% σε ασθενείς της Β. Αμερικής. 76 [Πίνακας 1.8] Αναφέρεται επίσης περίπτωση γυναίκας με σύνδρομο Felty στην οποία η αυτοψία ήπατος έδειξε συνύπαρξη ΑΗ. 75 Πίνακας 1.8 επιπολασμός Ρευματοειδούς Αρθρίτιδας σε ασθενείς με ΠΧΚ & ΑΗ ΠΧΚ 5,6% (Golding et al 1970, ΗΒ, σειρά περιστατικών, n=18) [52] [μελέτη για SjS σε ΠΧΚ. 1/18 Ρ.Α & SjS.] 5,0% (Sherlock et al 1973, σειρά ασθενών, n=100 - Παρόμοιο % με πληθυσμό μελέτης.) [67] [ ~50% των ΠΧΚ είχαν + RFs, αλλά όχι απαραίτητα ΡΑ. Στο 68% η διάγνωση της ΡΑ προηγήθηκε (11,8 χρόνια κατά μέσο όρο)] 1,2% (Clarke et al 1978, σειρά περιστατικών, n=83, παρόμοιο με γενικό πληθυσμό) [39] [Συνολικά 4,8% φλεγμονώδης αρθρίτις: 1 ΡΑ, 1 ψωριασική & 2 οροαρνητικές 9,0% (Culp et al 1982, ΗΠΑ, επιδημιολογική, n=113) [40] [δεν πληρούν όλα τα κριτήρια. Πιθανώς αρθρίτις σχετιζόμενη με ΠΧΚ ] 17,0% (Howel et al 2000, HB, ασθενών/μαρτύρων, n=100 [μάρτυρες 9% - p <0.05] ) [42] 1,8% (Marasini et al 2001, Ιταλία, επιδημιολογική, n=170 ) [43] [αυξημένη σε σχέση με % ΡΑ σε γενικό πληθυσμό χώρας] 1,1% (Siegel et al 2003, ΗΒ, ανασκόπηση φακέλων, n= 2346) [70] AMA+ ΠΧΚ. Αν περιληφθούν και μη βέβαιες περιπτώσεις 2,2% ΡΑ 13,0% (Watt et al 2004, HB, σειρά ασθενών, n=160) [38] 71% αυτών RFs+. Αν περιληφθούν και πιθανές περιπτώσεις 17% ΡΑ 10,0% (Gershwin et al 2005, ΗΠΑ, τηλεφωνική, n=1032 [controls 8% - p not sig])[22] 10,3% (Sakauchi et al 2007, Ιαπωνία, ανάλυση ιατρικών φακέλων, n=6423) [44] ΑΗ 6,4% (Parveen et al 1998, Ιαπωνία, επιδημιολογική ορολογική, n=47) [13] 4,2% (Parveen et al 1998, Β. Αμερική, επιδημιολογική ορολογική, n=95) [13] 1,5% (Milkiewicz et al 1999, ΗΒ, σειρά ασθενών, n=68 ) [47] 1.7 Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) Ηπατικές διαταραχές παρατηρούνται στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ) σε ποσοστό 23-50%, κυρίως ως παρενέργειες της φαρμακευτικής αγωγής ή λόγω άμεσης προσβολής του οργάνου από τη νόσο. Σε ένα πολύ μικρό ποσοστό οφείλονται σε συνύπαρξη με πρωτοπαθή ηπατική νόσο. 76 Έχουν δημοσιευθεί 13 μεμονωμένα περιστατικά συνύπαρξης ΠΧΚ με ΣΕΛ. 77, 78, 79, 80 Σε μία από αυτές προηγήθηκε η διάγνωση του ΣΕΛ, ενώ στις υπόλοιπες έγινε 0,5-10 χρόνια μετά τη διάγνωση της ΠΧΚ. Σε 2 ασθενείς συνυπήρχε σ. Sjögren και σε μία ΡΑ. Ο ΣΕΛ στην πλειοψηφία των περιπτώσεων εμφανίστηκε με συμπτώματα από τις αρθρώσεις και πολυορογονίτιδα, ενώ, εκτός από τα ΑΝΑ, τα συχνότερα 15

ανιχνεύσιμα αυτοαντισώματα ήταν τα anti-dsdna και λιγότερο τα anti-sm και anti- Ro αυτοαντισώματα. Αξιοσημείωτο είναι πως, στις περισσότερες περιπτώσεις, η εμφάνιση υψηλού τίτλου ΑΝΑ ακολουθήθηκε από σημαντική ελάττωση έως εξαφάνιση των ΑΜΑ 77, 78, 80 ορολογικά. Σε τρεις μελέτες έχει διερευνηθεί η συχνότητα του ΣΕΛ σε ασθενείς με ΠΧΚ [Πίνακας 1.9]. Στις δύο, όπου εφαρμόστηκαν αυστηρά κριτήρια διάγνωσης, ο ΣΕΛ διαγνώσθηκε σε ποσοστό 1,8% και 1,0%. 43, 38 Αν και η συχνότητα είναι χαμηλή (1,0-3,0%), στις δύο από αυτές είναι αυξημένη σε σχέση με την παρατηρούμενη στον 38, 22 πληθυσμό αναφοράς ή την ομάδα μαρτύρων. Πίνακας 1.9 επιπολασμός Συστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου σε ασθενείς με ΠΧΚ & ΑΗ - ΠΧΚ 1,8% (Marasini et al 2001, Ιταλία, επιδημιολογική, n=170 ) [43] [παρόμοια με γενικό πληθυσμό] 1,0% (Watt et al 2004, ΗΒ, n=160) [38] [1 ΣΕΛ&ΡΑ. Αυξημένο σε σχέση με τοπικό πληθυσμό επιδημιολογικά δεδομένα 0,2%] 3,0% (Gershwin et al 2005, ΗΠΑ, τηλεφωνική, n=1032 [μάρτυρες 0,5% - p <0.05])[22] [αυξημένο και σε συγγενείς α βαθμού: 5%. ΣΕΛ παράγοντας κινδύνου για ΠΧΚ] ΑΗ 2,1% (Parveen et al 1998, Ιαπωνία, επιδημιολογική ορολογική, n=47) [13] 0% (Parveen et al 1998, Β. Αμερική, επιδημιολογική ορολογική, n=95) [13] 1,5% (Milkiewicz et al 1999, ΗΒ, σειρά ασθενών, n=68 ) [47] Περιπτώσεις ΑΗ στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, αρχικά θεωρήθηκαν εκδηλώσεις του ίδιου του λύκου στο ήπαρ (λυκοειδής ηπατίτιδα). 76 Τα διεθνή κριτήρια για τη διάγνωση της ΑΗ (IAHG 1999) δεν βοηθούν με αξιοπιστία στη διάκριση ΑΗ επί εδάφους ΣΕΛ από την ηπατίτιδα λύκου και θα πρέπει να γίνεται προσεκτική εκτίμηση των ιστολογικών ευρημάτων. 81 Έχουν περιγραφεί περιπτώσεις συνύπαρξης αυτοάνοσης ηπατίτιδας ΣΕΛ, όπου ο ΣΕΛ συνήθως διαδράμει ήπια, χωρίς σοβαρή σπλαχνική συμμετοχή και υπάρχει καλή 81, 106, 83 απάντηση των δύο νοσημάτων στη θεραπεία. Σε σειρές ασθενών με ΑΗ, ερυθηματώδης λύκος έχει διαγνωσθεί σε ποσοστό 1,5-2%. 47, 76 [Πίνακας 1.9] 1.8 Αντιφωσφολιπιδικό Σύνδρομο (ΑΦΣ) Έχουν δημοσιευθεί, και στην Ελλάδα, αρκετά μεμονωμένα περιστατικά συνύπαρξης του ΑΦΣ με αυτοάνοση ηπατίτιδα και με πρωτοπαθή χολική κίρρωση. 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90 Η συχνότητά του στις αυτοάνοσες ηπατοπάθειες δεν έχει προσδιορισθεί, αλλά έχουν γίνει ορολογικές μελέτες για την συχνότητα των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων. 91, 92, 93 [Πίνακας 1.10] Τα acl τάξης IgM έχουν προταθεί ως δείκτης ενεργότητας της ΠΧΚ. 93 Σε μεγάλη σειρά Ελλήνων ασθενών με ΠΧΚ (n=99), αντισώματα κατά καρδιολιπίνης ανιχνεύθηκαν στο 45,7% και σχετίζονταν με χειρότερη πρόγνωση (Mayo Risk Score), με την παρουσία κίρρωσης και με εντονότερη ηπατική φλεγμονή (ειδικά τα acl 16

τάξης IgM σχετίστηκαν με επίπεδα ALP & γgt). 91 Δεν υπήρχε συσχέτιση με ιστορικό θρομβώσεων ή αποβολών, παρά μόνο με θρομβοκυττοπενία. Πίνακας 1.10 συχνότητα αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων σε ΠΧΚ, ΠΣΧ, ΑΗ + a CL % +a PS % GPI % γενικά IgG IgM γενικά IgG IgM IgG IgM (n) 85,0* 75,0 75,0** 59,0 ΠΧΚ von Landenberg et al (51) 2005, Γερμανία [93] 89,0** 4,0 83,0 ΑΗ (48) Zachou et al 2005, 45,5* 27,3* 27,3* 2,0 ΠΧΚ Ελλάδα [91] 26,8* 19,5* 9,8* 2,4 (99) ΠΣΧ (41) Liaskos et al 2004, Ελλάδα [92] 50,7* 39,0* 23,7* 3,4* ΑΗ (59) * στατιστικά σημαντικά αύξηση σε σχέση με υγιείς μάρτυρες ** στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων Σε 41 ασθενείς με ΠΣΧ το ποσοστό των θετικών acl ήταν 26,7% και υπήρχε θετική συσχέτιση με ιστορικό αποβολών και θρομβώσεων, με τα επίπεδα ALP και με θετικά anti-dsdna. 91 Τα acl στους ασθενείς με ΠΧΚ και ΠΣΧ ήταν σημαντικά αυξημένα σε σχέση με ομάδα υγιών μαρτύρων. Από τους ίδιους ερευνητές, τα acl τάξης IgG σε 41 ασθενείς με ΑΗ ανιχνεύθηκαν σε ποσοστό 39% και σχετίστηκαν με τη σοβαρότητα της νόσου (ιστολογικό στάδιο), αλλά όχι με κλινικές εκδηλώσεις ΑΦΣ. 92 Τα αντικαρδιολιπινικά αντισώματα ήταν σημαντικά αυξημένα σε σχέση με ομάδα υγιών και ασθενών (HCV, HBV, μη αυτοάνοσες ηπατοπάθειες) μαρτύρων. Τα αcl είναι αυξημένα και σε ασθενείς με Ηπατίτιδα C, κάτι που ίσως δείχνει τη σχέση τους με την ηπατική βλάβη καθαυτή, ασχέτως της αρχικής αιτίας που την προκάλεσε. 91 Τα β 2 -GPI αντισώματα που σχετίζονται περισσότερο με τις κλινικές εκδηλώσεις του ΑΦΣ, δεν ανιχνεύονται συχνά στις αυτοάνοσες ηπατοπάθειες, ενώ και τα acl που ανιχνεύονται συχνά είναι συνήθως σε χαμηλό τίτλο θετικά. 1.9 Πολυμυοσίτιδα Δερματομυοσίτιδα: Έχουν δημοσιευτεί μεμονωμένα περιστατικά συνύπαρξης αυτών των νοσημάτων με ΠΧΚ και ΑΗ. 69, 94, 95 Στους ασθενείς με ΠΧΚ συνυπήρχε αυτοάνοση θυρεοειδοπάθεια ή αντιθυρεοειδικά αντισώματα και σε μία ασθενή με ΑΗ συνυπήρχε σκληρόδερμα. Σε δύο μεγάλες μελέτες σε ασθενείς με ΠΧΚ η συχνότητα της πολυμυοσίτιδας ήταν 0,6%, αυξημένη σε σχέση με ομάδα μαρτύρων (0,1%), χωρίς 22, 43 στατιστικά σημαντική διαφορά. 17

1.10 Μικτή Νόσος Συνδετικού Ιστού (ΜΝΣΙ): Σε ασθενείς με ΠΧΚ, μικτή νόσος συνδετικού ιστού βρέθηκε σε ποσοστό 0,6%, ενώ έχουν δημοσιευτεί μεμονωμένες περιπτώσεις σε ασθενείς με ΠΧΚ και 43, 96 ΑΗ. Σε άλλες μελέτες τα αυτοαντισώματα κατά ριβονουκλεοπρωτεϊνών (RNP) σε χαμηλό τίτλο συσχετίζονται με συνύπαρξη αυτοάνοσων νοσημάτων συνδετικού ιστού σε ασθενείς με ΠΧΚ. 76 ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ 1.11 Κακοήθης Αναιμία: Η κακοήθης αναιμία προκαλείται από την αδυναμία απορρόφησης βιταμίνης B 12 από το τελικό ειλεό. Ο κυριότερος λόγος για την αδυναμία αυτή είναι η ανεπάρκεια του ενδογενούς παράγοντα, λόγω ανάπτυξης αντισωμάτων που στρέφονται εναντίον του ή κατά του γαστρικού επιθηλίου (APCA αντισώματα κατά αντλίας πρωτονίων H + -K + ATPάσης). 97 Τα αυτοαντισώματα αυτά ανιχνεύονται στην αυτοάνοση ατροφική γαστρίτιδα (τύπου Α γαστρίτιδα). Κακοήθης αναιμία αναπτύσσεται σε προχωρημένα στάδια της ατροφικής γαστρίτιδας. 98 Τα στοιχεία για τη συχνότητα ατροφικής γαστρίτιδας σε ασθενείς με αυτοάνοσες ηπατοπάθειες είναι αντικρουόμενα και προέρχονται από μικρές σειρές ασθενών. 97, 98 Από τον ενδοσκοπικό και ορολογικό έλεγχο 16 ασθενών με ΠΧΚ, βρέθηκαν 2 ασθενείς με ατροφική γαστρίτιδα και υψηλούς τίτλους αντισωμάτων κατά Helicobacter pylori. 98 Αν και η σχέση H. pylori και ατροφικής γαστρίτιδας στους ασθενείς με ΠΧΚ δεν έχει αναδειχθεί σε άλλες μελέτες, οι συγγραφείς προτείνουν το ελικοβακτηρίδιο ως πιθανό αιτιοπαθογενετικό παράγοντα της ΠΧΚ μέσω μοριακής μίμησης. Σε όλες σχεδόν τις περιπτώσεις ΠΧΚ-ατροφικής γαστρίτιδας, τα αντισώματα κατά γαστρικού επιθηλίου ήταν θετικά. 107, 99 Τα APCA είναι παρόντα σε >90% των περιπτώσεων αυτοάνοσης γαστρίτιδας και σε μικρότερο ποσοστό (30-50%) σε άλλες ενδοκρινοπάθειες και αυτοάνοσες διαταραχές. 97 Σε ασθενείς με ΠΧΚ και λιγότερο με ΑΗ είναι συχνά θετικά, χωρίς να συνοδεύουν ατροφική γαστρίτιδα ή κακοήθη αναιμία. Κοινοί επίτοποι με τα ΑΜΑ δεν έχουν διαπιστωθεί, αλλά η συνύπαρξη μπορεί να υποδηλώνει κοινό αιτιολογικό παράγοντα. 97 Η κακοήθης αναιμία έχει μελετηθεί σε δύο μεγάλες σειρές ασθενών με ΠΧΚ και, παρότι τα ποσοστά είναι χαμηλά, η συχνότητά της παραμένει αυξημένη σε σχέση με το γενικό πληθυσμό. 38, 40 [Πίνακας 1.11] Πίνακας 1.11 συχνότητα κακοήθους αναιμίας σε ασθενείς με ΠΧΚ 1,8% (Culp et al 1982, ΗΠΑ, επιδημιολογική, n=113) [40] 4,0% (Watt et al 2004, HB, σειρά ασθενών, n=160 ) [38] [έλεγχος MCV-B 12. / αυξημένο ποσοστό σε σχέση με γενικό πληθυσμό] 18

1.12 Ιδιοπαθής Θρομβοπενική Πορφύρα (ΙΘΠ): Στην Ιδιοπαθή Θρομβοπενική Πορφύρα, αναπτύσσονται αντισώματα κατά των αιμοπεταλίων με αποτέλεσμα θρομβοπενία, αιμορραγική διάθεση και πρόκληση εκχυμώσεων με ελάχιστη πίεση. Για τη διάγνωση, απαραίτητος είναι ο αποκλεισμός άλλων πιθανών αιτιών ανάπτυξης θρομβοπενίας. 100, 101 Υπάρχουν λίγες αναφορές περιστατικών για συνύπαρξη ΙΘΠ και ΠΧΚ. Επίσης έχουν αναφερθεί περιπτώσεις συνύπαρξης ΠΧΚ με σύνδρομο Evans (ΙΘΠ και αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία). 102 Σε σειρά 160 ασθενών με ΠΧΚ, ΙΘΠ βρέθηκε σε ποσοστό 1,3%, παρόμοιο με το παρατηρούμενο στο γενικό πληθυσμό. 38 Ανάλογες παρατηρήσεις έγιναν και σε μια σειρά 68 μεταμοσχευμένων ασθενών για ΑΗ: το ποσοστό της ΙΘΠ ήταν 1,5%. 47 Στην ίδια μελέτη και σε άλλες σειρές ασθενών με ΑΗ, αναφέρονται παρόμοια ποσοστά διάγνωσης αυτοάνοσης αιμολυτικής αναιμίας. 47, 76 [Πίνακας 1.2] ΔΕΡΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ 1.13 Ψωρίαση Ομαλός Λειχήνας Άλλες δερματοπάθειες: Σε μία μελέτη ασθενών-μαρτύρων από την Αγγλία, με 100 ασθενείς ΠΧΚ, το 13% ανέφερε ιστορικό ψωρίασης. 42 Το ποσοστό αυτό ήταν σημαντικά υψηλότερο από εκείνο στην ομάδα μαρτύρων (3%, OR: 4,6). Στην ίδια μελέτη παρατηρήθηκε αρνητική σχέση με το έκζεμα (3% στους ασθενείς vs 11% στους μάρτυρες, OR:0,13). Κανένας από τους ασθενείς δεν ανέφερε ομαλό λειχήνα. Ο ομαλός λειχήνας είναι καλοήθης δερματοπάθεια που συνοδεύει αρκετές αυτοάνοσες διαταραχές και ηπατοπάθειες. Η παρουσία του στην ΠΧΚ θεωρήθηκε αρχικά ανεπιθύμητη ενέργεια της θεραπείας με πενικιλλαμίνη, όμως αργότερα φάνηκε πως δεν ήταν αυτή η σχέση. 103, 104 Για την ΑΗ τα δεδομένα είναι αντικρουόμενα και ο επιπολασμός της στον ομαλό λειχήνα κυμαίνεται από 0,8% έως 13,7% στις διάφορες έρευνες. 104 Σε μία μελέτη 585 ασθενών με ομαλό λειχήνα, μόνο 1 ασθενής είχε ΠΧΚ και 3 ΑΗ. 104 Βέβαια, περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς ήταν άνδρες και ηλικίας μικρότερης από 49 χρονών, και το ποσοστό των αυτοάνοσων ηπατοπαθειών σε τέτοια ομάδα ασθενών δεν αναμένεται μεγάλο. Αντίθετα, αρκετοί ασθενείς είχαν ιογενή ηπατίτιδα (RR 1,9). Υπάρχει η πιθανότητα κάποια από τα περιστατικά συνύπαρξης αυτοάνοσης ηπατοπάθειας και ομαλού λειχήνα που έχουν αναφερθεί να σχετίζονταν με συνυπάρχουσα ιογενή ηπατίτιδα, ειδικά HCV λοίμωξη για την οποία δεν ήταν δυνατός ο έλεγχος παλιότερα. Στην Ελλάδα έχει δημοσιευθεί περιστατικό γυναίκας με ΠΧΚ και πομφολυγώδες πεμφιγοειδές. 105 Επίσης, οζώδες ερύθημα έχει αναφερθεί σε συνύπαρξη με AΗ. 47 Στην ΠΣΧ αναφέρεται συνύπαρξη ψωρίασης σε ποσοστό 4% και λεύκης σε ποσοστό 1,7%. 21 19

1.14 Φλεγμονώδης Νόσος Εντέρου (ΙΦΝΕ): Η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, ιδιαίτερα η Ελκώδης Κολίτιδα, έχει στενή σχέση με την ΠΣΧ και αμφίβολη με τις δύο άλλες αυτοάνοσες ηπατοπάθειες. Έχουν δημοσιευθεί 16 περιστατικά συνύπαρξης ΕΚ με ΠΧΚ. 106, 107 Σε μία επιδημιολογική μελέτη από την Κρήτη, ανιχνεύθηκαν 2 περιπτώσεις ΕΚ στο σύνολο των ασθενών με ΠΧΚ (82 ασθενείς, 2.4%). 107 Στην ΑΗ η ΙΦΝΕ εμφανίζεται συχνότερη: 4,0-8,2% (κυρίως ελκώδης 19, 47, 76 κολίτιδα και λιγότερο ν. Crohn). Σε μία μελέτη παρατηρήθηκε θετική συσχέτιση με τους απλότυπους HLA DR4, DR3 & B8. 76 Πίνακας 1.12 επιπολασμός ΕΚ σε ασθενείς με ΠΣΧ -Ανασκόπηση βιβλιογραφίας 72.0% (Chapman et al 1980, σειρά ασθενών, n=27 ) [16] [0% ν. Crohn 3 ασθενείς ανέπτυξαν χολαγγειο-ca] 53,0% (van Erpecum et al 1996, Ολλανδία, ασθενών-μαρτύρων, n=59) [23] 78,0% (Loftus et al 1996, ΗΠΑ, ασθενών-μαρτύρων, n=184)[24] [3,0% ν. Crohn] 86,6% (Saarinen et al 2000, Σουηδία, ασθενών-μαρτύρων, n=119 ) [21] 1.15 Ινσουλινοεξαρτώμενος διαβήτης (IDDM): Ο IDDM αναφέρεται σε αυξημένη συχνότητα σε σχέση με το γενικό πληθυσμό σε ασθενείς με ΑΗ και με ΠΣΧ, ενώ για την ΠΧΚ έχουν δημοσιευθεί μεμονωμένα περιστατικά χωρίς επιβεβαίωση της συνύπαρξης σε μεγάλες σειρές ασθενών. 108 Ο επιπολασμός του σε ΑΗ είναι 4-4,5% και σε ορισμένες σειρές 47, 76 ασθενών συσχετίστηκε με γονότυπο HLA DR4. Στην ΠΣΧ είναι από τις συχνότερα απαντώμενες εξωηπατικές εκδηλώσεις (~10%), πιθανώς λόγω της σχέσης των δύο νοσημάτων με τους απλότυπους HLA DR3 & B8. 21 1.16 Αναφορές για άλλες αυτοάνοσες εξωηπατικές εκδηλώσεις: Η κοιλιοκάκη αναφέρεται σε ποσοστό έως 6% να συνοδεύει την ΠΧΚ. 109 Σε ασθενείς με ΠΣΧ απαντάται σε πολύ μικρότερο ποσοστό (1,7%). 21 Μεμονωμένες αναφορές περιστατικών έχουν γίνει για συνύπαρξη ΠΧΚ με αγγειΐτιδα, 95, 110 ανεπάρκεια IgA ανοσοσφαιρίνης, 6, 111 εγκάρσια μυελίτιδα 112, 113 και για συνύπαρξη ΑΗ με μυασθένεια Gravis 114 και πολλαπλή σκλήρυνση. 115 20

ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 2.1Ερευνητικό Ερώτημα: Με την παρούσα μελέτη επιχειρείται καταγραφή του είδους και της συχνότητας των εξωηπατικών εκδηλώσεων και των κυκλοφορόντων αυτοαντισωμάτων σε μια σειρά ασθενών με αυτοάνοσα ηπατικά νοσήματα, και σύγκρισή τους με ομάδα μαρτύρων. Ιδιαίτερη έμφαση δίνεται στα αυτοάνοσα ρευματικά νοσήματα, τα νοσήματα συνδετικού ιστού και τις ενδοκρινοπάθειες. Ποια αυτοάνοσα εξωηπατικά νοσήματα απαντώνται σε μία ομάδα ασθενών με αυτοάνοσες ηπατοπάθειες και με ποια συχνότητα; Υπάρχει σημαντική διαφορά ως προς το είδος και τη συχνότητά τους με ομάδα μαρτύρων; Δευτερεύοντα ερωτήματα: υπάρχει σχέση μεταξύ εξωηπατικής νόσου και διάρκειας ηπατικού νοσήματος, τρόπου διάγνωσης και πορείας; i) Πρωτοτυπία Σημασία ερωτήματος: Αν και στα κλασσικά συγγράμματα αναφέρονται διάφορες εξωηπατικές εκδηλώσεις, οι πρωτογενείς μελέτες που διερευνούν αυτό το ερώτημα είναι ελάχιστες. Οι περισσότερες από αυτές είναι παλιές (1970 1980) και ως επί το πλείστον μεμονωμένες αναφορές ή μικρές σειρές περιστατικών. Επιπλέον, σε πολλές από αυτές διερευνάται η αντίστροφη σχέση -η συμμετοχή του ήπατος σε διάφορα αυτοάνοσα νοσήματα- και πράγματι αναδεικνύεται η ιδιαίτερη σχέση κάποιων από αυτά με τις αυτοάνοσες ηπατοπάθειες, χωρίς να μπορεί να υπολογιστεί η συχνότητά τους. Τις τελευταίες δεκαετίες το ενδιαφέρον γύρω από τα αυτοάνοσα νοσήματα έχει ενταθεί και έχουν αναπτυχθεί μέθοδοι διάγνωσης με μεγαλύτερη ευαισθησία και ειδικότητα, δημιουργείται λοιπόν η ανάγκη για ανανέωση της γνώσης. Η αξία ορισμένων κριτηρίων διάγνωσης έχει μεταβληθεί, καθώς παρατηρήθηκε ότι ορισμένα αυτοαντισώματα -ειδικά εξωηπατικών νόσων- ανευρίσκονται συχνά στον ορό ασθενών με ηπατικά νοσήματα, ως επιφαινόμενα (πχ αντισώματα κατά 38, 43, 109 καρδιολιπίνης, ΡΠ κα). Αντιστρόφως, κλασσικά σημεία και συμπτώματα ορισμένων νοσημάτων σε ασθενείς με ηπατική αυτοανοσία μπορεί να υποδηλώνουν 116, 117 Είναι άλλη οντότητα (πχ σιαλαδενίτιδα σε ΠΧΚ). απαραίτητη λοιπόν η συνεκτίμηση των εργαστηριακών και κλινικών στοιχείων, υπό το πρίσμα των νέων αυτών δεδομένων. Μελέτες από διάφορες χώρες δείχνουν ετερογένεια ως προς τη συχνότητα και το είδος των εξωηπατικών εκδηλώσεων, που ενδεχομένως αντανακλά, πέρα από μεθοδολογικές διαφορές, διαφορές στη γεωγραφική κατανομή των αυτοάνοσων εκδηλώσεων (γενετικοί, περιβαλλοντικοί παράγοντες). 76 Από την Ελλάδα προέρχονται κάποιες αναφορές περιστατικών συνύπαρξης αυτοάνοσης ηπατοπάθειας με εξωηπατικές εκδηλώσεις ασυνήθιστες στη διεθνή βιβλιογραφία. 88, 89, 105 Έρευνες 91, 92 με μεγαλύτερο αριθμό ασθενών με εξαίρεση κάποιες ορολογικές απουσιάζουν. ii) Θεωρητική Τεκμηρίωση: Η συνύπαρξη διαφορετικών αυτοάνοσων εκδηλώσεων στο ίδιο άτομο καθώς και η συσσώρευσή τους σε οικογένειες ή γεωγραφικές περιοχές είναι συχνό φαινόμενο και το ίδιο αναμένεται για τις αυτοάνοσες ηπατοπάθειες. Σε κάποιες από αυτές τις εκδηλώσεις υπάρχει πιθανώς κοινός αιτιοπαθογενετικός μηχανισμός, που δικαιολογεί τη συχνότερη συνύπαρξή τους. 21

2.2 Σκοπός Επιμέρους στόχοι: Στόχος της παρούσας μελέτης είναι η καταγραφή των συχνότερων εξωηπατικών εκδηλώσεων στους ασθενείς με αυτοάνοσες ηπατοπάθειες, με έμφαση στις αυτοάνοσες ρευματικές και στις εκδηλώσεις από το δέρμα, το αίμα και τους ενδοκρινείς. Ως επιμέρους στόχοι, εφόσον επιτραπεί από τον αριθμό των περιστατικών, ορίζονται η διερεύνηση της σχέσης τους με την ηπατική νόσο (είδος, βαρύτητα, διάρκεια) καθώς και πιθανών ιδιαιτεροτήτων στον τρόπο εμφάνισής τους σε αυτήν την ομάδα ασθενών και βέβαια η σύγκριση των ασθενών με ομάδα μαρτύρων ως προς τη συχνότητα εμφάνισης αυτών των εκδηλώσεων. Υπάρχουν αντικειμενικοί περιορισμοί ώστε να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα για την πραγματική σχέση αυτοάνοσων ηπατικών νοσημάτων και εξωηπατικών εκδηλώσεων. Είναι σημαντικό όμως, εφόσον βρεθεί σχέση, να διερευνηθεί η σημασία της διάγνωσης των εξωηπατικών εκδηλώσεων στους ασθενείς με ΠΧΚ, ΑΗ και ΠΣΧ για τη βελτίωση της κλινικής πραγματικότητας. 2.3 Τύπος Έρευνας: A.σειρά ασθενών Β. σύγκριση με ομάδα μαρτύρων 2.4 Ερευνητικές Υποθέσεις Ηο: Οι μελετώμενες εξωηπατικές εκδηλώσεις εμφανίζονται με την ίδια συχνότητα στην ομάδα ασθενών με ΑΗ, ΠΧΚ, ΠΣΧ σε σχέση με την ομάδα μαρτύρων. Ηa: Οι μελετώμενες εξωηπατικές εκδηλώσεις απαντώνται συχνότερα σε ασθενείς με ΑΗ, ΠΧΚ, ΠΣΧ από ότι σε ομάδα μαρτύρων. 2.5 Μεταβλητές i) Ανεξάρτητες μεταβλητές: 1. Αυτοάνοσο ηπατικό νόσημα vs μάρτυρας: κατηγορική διχότομη Για την ανάλυση (δευτερεύοντα ερωτήματα) 2. Αυτοάνοσο ηπατικό νόσημα, συγκεκριμένα: κατηγορική (ΑΗ, ΠΧΚ, ΠΣΧ) Όσον αφορά στη δεύτερη μεταβλητή, ένα άτομο μπορεί να ανήκει σε περισσότερες της μιας κατηγορίες (σύνδρομα επικάλυψης). Για την ανάλυση θα υπολογισθεί σε εκείνη την κατηγορία ηπατοπάθειας που θεωρείται ως η βασική του νόσος ή για την οποία έγινε πρώτα η διάγνωση. Εάν αυτό συμβαίνει σε ποσοστό που πιθανώς επηρεάζει την ακρίβεια των αποτελεσμάτων θα γίνει προσπάθεια ώστε να καθορισθεί το μέγιστο της επίδρασης, και ξεχωριστή ανάλυση των ατόμων με σύνδρομο επικάλυψης 22