1 IME ZDRAVILA Mirzaten filmsko obložene tablete 30 mg Mirzaten filmsko obložene tablete 45 mg 2 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA 1 filmsko obložena tableta vsebuje 30 mg mirtazapina. 1 filmsko obložena tableta vsebuje 45 mg mirtazapina. Pomožne snovi so navedene pod točko 6.1. 3 FARMACEVTSKA OBLIKA Filmsko obložene tablete. Mirzaten filmsko obložene tablete 30 mg: oranžno-rjave, ovalne, izbokle, z razdelilno črto na eni strani. Mirzaten filmsko obložene tablete 45 mg: bele, ovalne, izbokle. 4 KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije Huda depresivna epizoda. 4.2 Odmerjanje in način uporabe Tablete bolnik jemlje peroralno, pogoltne jih cele, brez žvečenja, z malo tekočine. Najbolje je, da bolnik zdravilo jemlje v enkratnem odmerku pred spanjem, lahko pa ga jemlje v več enakih dnevnih odmerkih (en odmerek zjutraj in en zvečer). Odrasli: Zdravljenje začnemo s 15 mg dnevno. Odmerke običajno povečujemo do optimalnega kliničnega odgovora. Učinkovit dnevni odmerek je običajno med 15 in 45 mg. Starejši bolniki: Priporočen odmerek je enak odmerku za odrasle. Pri starejših bolnikih odmerke povečujemo pod strogim nadzorom, do zadovoljivega in varnega terapevtskega odgovora. Otroci: Varnost in učinkovitost mirtazapina pri otrocih še nista bili raziskani, zato njegove uporabe pri otrocih ne priporočamo. Očistek mirtazapina se pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro lahko zmanjša. To je potrebno upoštevati pri predpisovanju zdravila tej skupini bolnikov. Razpolovna doba mirtazapina je 20 do 40 ur, kar omogoča odmerjanje enkrat dnevno. Priporočljivo je, da zdravljenje nadaljujemo še 4 do 6 mesecev potem, ko bolezenski simptomi izginejo. Nato lahko zdravljenje postopno prekinemo. Pozitivni odgovor na zdravljenje z ustreznimi odmerki lahko pričakujemo v 2 do 4 tednih. Če se bolnik na zdravljenje ne odziva, lahko odmerek povečujemo do največjega dovoljenega dnevnega odmerka (45 mg). Če tudi na takšno zdravljenje ni odziva v 2 do 4 tednih, moramo prenehati z zdravljenjem. 4.3 Kontraindikacije Preobčutljivost za mirtazapin ali druge sestavine zdravila. 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Kot pri vseh antidepresivih se tudi pri mirtazapinu lahko pojavi depresija kostnega mozga, ki se kaže kot granulocitopenija ali agranulocitoza. Večinoma se pojavlja po 4 do 6 tednih zdravljenja in je reverzibilna ter običajno po koncu zdravljenja izgine. V kliničnih raziskavah z mirtazapinom omenjajo redek pojav reverzibilne agranulocitoze. Zdravnik mora pozorno opazovati simptome, kot so povišana telesna temperatura, vneto grlo, stomatitis in druge znake okužbe. Kadar se taki znaki pojavijo, mora zdravnik zdravljenje prekiniti in preveriti krvno sliko. Mirzaten 1
Previdno odmerjanje in reden, strog nadzor sta potrebna tudi pri bolnikih z: epilepsijo in organskim sindromom; klinične izkušnje kažejo, da se le redko pojavi inzult pri bolnikih, zdravljenih z mirtazapinom; jetrno ali ledvično okvaro; boleznimi srca (na primer prevodnimi motnjami, angino pektoris in svežim miokardnim infarktom; pri takih bolnikih so potrebni običajni previdnostni ukrepi in previdno dajanje drugih zdravil); nizkim krvnim tlakom. Kot pri drugih antidepresivih je previdnost pri zdravljenju z mirtazapinom potrebna tudi pri bolnikih z: motnjami pri uriniranju, na primer pri hipertrofiji prostate (čeprav pri zdravljenju z mirtazapinom ni pričakovati težav, saj ima zdravilo le slabo antiholinergično delovanje); akutnim glavkomom z ozkim zakotjem in povečanim očesnim tlakom (tudi pri takih bolnikih je verjetnost težav pri zdravljenju z mirtazapinom majhna zaradi njegovega slabega antiholinergičnega delovanja); sladkorno boleznijo. Če se pojavi zlatenica, moramo zdravljenje takoj prekiniti. Pri zdravljenju z mirtazapinom moramo tako kot pri drugih antidepresivih upoštevati sledeče: kadar antidepresive dajemo bolnikom s shizofrenijo ali z drugimi psihotičnimi motnjami, se lahko pojavi poslabšanje psihotičih simptomov; blodnje se lahko okrepijo; pri zdravljenju depresivne faze manično-depresivne psihoze se lahko depresivna faza spremeni v manično; zaradi možnosti samomora, posebno na začetku zdravljenja, smemo bolnikom dajati le majhno število tablet; čeprav antidepresivi ne povzročajo zasvojenosti, lahko nenadno prenehanje zdravljenja povzroči slabost, glavobol in vsesplošno slabo počutje; starejši bolniki so često bolj občutljivi, predvsem na neželene učinke antidepresivov. Med klinično raziskavo z mirtazapinom pri starejših bolnikih niso opazili več neželenih učinkov kot pri drugih starostnih skupinah, vendar pa so dosedanje izkušnje omejene. 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Mirtazapin lahko poveča depresivno delovanje alkohola na osrednji živčni sistem, zato bolnikom svetujemo, naj se med zdravljenjem izogibajo uživanju alkohola. Tablet Mirzaten ne smemo dajati skupaj z zaviralci MAO ali dva tedna po zdravljenju z njimi. Mirtazapin lahko poveča sedativne učinke benzodiazepinov, zato je potrebna previdnost pri predpisovanju teh zdravil skupaj z Mirzatenom. 4.6 Uporaba med nosečnostjo in dojenjem Poskusi na živalih kažejo, da zdravilo nima škodljivega vpliva na zarodek, vendar pa izkušenj o njegovi varnosti pri ljudeh ni, zato ga v nosečnosti uporabljamo le, če je to nujno potrebno. Ženske v rodni dobi naj se zaščitijo pred zanositvijo, če jemljejo Mirzaten. Poskusi na živalih kažejo, da se le majhne količine zdravila izločajo v mleku, vendar uporabe zdravila med dojenjem kljub temu ne priporočamo, ker podatkov za ljudi ni. 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji Mirzaten lahko škodljivo vpliva na koncentracijo in pozornost bolnika. Bolniki, ki se zdravijo z antidepresivi, se morajo izogibati nevarnim delom, ki zahtevajo pozornost in dobro koncentracijo, na primer vožnji z motornimi vozili ali upravljanju strojev. Mirzaten 2
4.8 Neželeni učinki Bolniki z depresijo kažejo vrsto simptomov, ki so povezani z boleznijo. Zato je včasih težko določiti, kateri simptomi so posledica bolezni in kateri so posledica zdravljenja z Mirzatenom. Najbolj pogosti neželeni učinki pri zdravljenju z mirtazapinom so: povečanje apetita in pridobivanje telesne teže, omotičnost/sedacija, ki se večinoma pojavlja v prvih tednih zdravljenja (zmanjšanje odmerka običajno ne zmanjšuje sedacije, lahko pa ogrozi antidepresivni učinek). Redko se lahko pojavijo naslednji neželeni učinki: (ortostatska) hipotenzija, manija, konvulzije (inzulti), tremor, mioklonus, edem in spremljajoče povečanje telesne teže, akutna depresija kostnega mozga (eozinofilija, granulocitopenija, agranulocitoza, aplastična anemija in trombocitopenija), povečanje vrednosti serumskih transaminaz, eksantem. 4.9 Preveliko odmerjanje Klinična varnost prevelikega odmerka Mirzatena ni bila določena. Toksikološke raziskave so pokazale, da preveliki odmerki zdravila ne povzročajo klinično pomembnih kardiotoksičnih učinkov. Klinične raziskave so pokazale, da preveliki odmerki ne povzročajo klinično pomembnih neželenih učinkov, razen prevelike sedacije. Bolnikom, ki so zaužili prevelike odmerke zdravila, izperemo želodec. Zdravimo simptomatično. Potrebni so splošni ukrepi za podporo življenjskih funkcij. 5 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI Po anatomsko-terapevtsko-kemijski razvrstitvi (Anatomical Therapeutic Chemical Classification - ATC) je Mirzaten razvrščen v skupino N06AX11 (antidepresivi). Mirzaten (mirtazapin) je antidepresiv za zdravljenje hude depresije. Mirzaten ugodno vpliva tudi na simptome, kot so anhedonija, psihomotorna zavrtost, motnje spanja (zgodnje zbujanje) in izguba telesne teže. Drugi simptomi, ki jih lahko zdravimo z Mirzatenom, so: izguba zanimanja, samomorilske misli in spremembe v razpoloženju (boljše zvečer kot zjutraj). Učinek zdravljenja z Mirzatenom običajno opazimo po 1 do 2 tednih zdravljenja. 5.1 Farmakodinamične lastnosti Mirtazapin je α 2 -antagonist s centralnim delovanjem, ki poveča noradrenergični in serotonergični prenos. Povečan serotonergični prenos poteka prek receptorjev 5-HT 1, ker mirtazapin blokira receptorje 5-HT 2 in 5-HT 3. Klinični pomen selektivne aktivacije receptorjev 5-HT 1 glede na njegovo antidepresivno delovanje še ni pojasnjen. Obe enantiomeri mirtazapina predvidoma prispevata k njegovemu antidepresivnemu delovanju, enantiomera L(+) z blokado receptorjev α 2 in 5-HT 2 in enantiomera D(-) z blokado receptorjev 5-HT 3. Sedativno delovanje mirtazapina je posledica njegovega antagonističnega delovanja na H 1 - histaminske receptorje. Običajno bolniki dobro prenašajo mirtazapin. Skoraj nima antiholinergičnega delovanja in v terapevtskih odmerkih skoraj ne povzroča neželenih učinkov na srčno-žilni sistem. Mirzaten 3
5.2 Farmakokinetične lastnosti Po peroralnem dajanju se mirtazapin hitro in dobro absorbira (biološka uporabnost je 50 %) in doseže največjo možno plazemsko koncentracijo v približno 2 urah. Na serumske beljakovine se ga veže približno 85 %. Srednja razpolovna doba izločanja je 20 do 40 ur. Zabeležili so tudi daljše razpolovne dobe do 65 ur ali krajše pri mlajših moških. Razpolovna doba izločanja omogoča jemanje zdravila enkrat dnevno. Stacionarno stanje dosežemo po 3 do 4 dneh, nato ni nadaljnje akumulacije zdravila. V priporočenih odmerkih je farmakokinetika mirtazapina linearna. Mirtazapin se obsežno presnavlja, izloča se s sečem in blatom v nekaj dneh. Glavni presnovni poti sta demetilacija in oksidacija, ki jima sledi konjugacija. Demetiliran presnovek je farmakološko aktiven in ima enak farmakokinetični profil kot matična učinkovina. Izločanje mirtazapina je lahko upočasnjeno pri bolnikih z okvaro jeter ali ledvic. 5.3 Predklinični podatki o varnosti Mirtazapin je po peroralnem dajanju pokazal minimalno akutno in kronično toksičnost ter vpliv na reprodukcijo pri miših, podganah, kuncih in psih. Pri miših in podganah, ki so dobile 240 1010 mg/kg mirtazapina, so bili znaki akutne toksičnosti: neusklajenost gibov, znižana aktivnost, ptoza, trzanje, nenormalno upočasnjeno dihanje in piloerekcija. Pri kroničnem, enoletnem peroralnem dajanju velikih odmerkov mirtazapina so se pojavili izrazito znižanje telesne teže, blage prehodne anemije ter prehodno zvišanja teže jeter. Znakov toksičnosti na jetrnih celicah ni bilo. Študije plodnosti, izvedene na podganah, so pokazale, da peroralno dajanje mirtazapina v odmerkih do 100 mg/kg (odmerek, ki je 20-krat večji od največjega priporočenega humanega odmerka (MRHD) 45 mg/dan na osnovi mg/m 2 ), ni imelo škodljivih učinkov na parjenje in oploditev. Pri 3- in večkratnem MRHD se je pojavila prekinitev estrus ciklusa, medtem ko so se pri 20-kratnem MRHD pojavile predimplantacijske izgube. V študijah reprodukcije, v katerih so mirtazapin dajali peroralno brejim podganam (100 mg/kg) in kuncem (40 mg/kg) (kar predstavlja 20- in 17-kratni MRHD), so ugotovili, da mirtazapin nima teratogenih učinkov. Pri podganah, ki so dobivale 20-kratni, ne pa 3-kratni MRHD, so se povečale postimplantacijske izgube in se je znižala teža mladičev ob rojstvu. V prvih treh dneh laktacije se je povečal pogin mladičev. Zdravilo nima mutagenega učinka, kot je razvidno iz štirih in vitro in enega in vivo testa. V dolgotrajnih študijah kancerogenosti, v katerih so mirtazapin dajali podganam v 12-krat večjem odmerku od MRHD, je bila večja pogostnost tumorjev jetrnih celic ter tiroidnega folikularnega adenoma/cistadenoma/karcinoma. Čeprav se je rahlo povečala pogostnost jetrnih tumorjev pri miših, ki so 18 mesecev dobivale 20-kratni MRHD, je to značilno samo za miši in ni verjetno, da bi se pojavili pri ljudeh. 6 FARMACEVTSKI PODATKI 6.1 Seznam pomožnih snovi Pomožne snovi Mirzaten tablet po 30 mg: laktoza monohidrat, uprašena celuloza, natrijev karboksimetilškrob (vrsta A), predgelirani škrob, brezvodni koloidni silikagel, magnezijev stearat, metilhidroksipropilceluloza, barvilo titanov dioksid (E 171), rdeče barvilo železov oksid (E 172), rumeno barvilo železov oksid (E 172), smukec, makrogol 6000. Pomožne snovi Mirzaten tablet po 45 mg: laktoza monohidrat, uprašena celuloza, natrijev karboksimetilškrob (vrsta A), predgelirani škrob, brezvodni koloidni silikagel, magnezijev stearat, metilhidroksipropilceluloza, barvilo titanov dioksid (E 171), smukec, makrogol 6000. Mirzaten 4
6.2 Inkompatibilnosti Niso poznane. 6.3 Rok uporabnosti 2 leti. 6.4 Posebna navodila za shranjevanje Zdravilo shranjujte pri temperaturi do 25 C. Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom. 6.5. Vrsta ovojnine in vsebina Pretisni omot (aluminijska folija, PVC/PVDC bela folija): 30 filmsko obloženih tablet po 30 mg (3 pretisni omoti po 10 tablet), v zloženki. Pretisni omot (aluminijska folija, PVC/PVDC bela folija): 30 filmsko obloženih tablet po 45 mg (3 pretisni omoti po 10 tablet), v zloženki. 6.6 Navodila za pripravo in ravnanje z zdravilom Posebna navodila niso potrebna. 7 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, Slovenija 8 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET 5363-I-299/03 (30 mg) 5363-I-300/03 (45 mg) 9 DATUM DOVOLJENJA ZA PROMET 25.04.2003 10 DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA 6.12.2002 Mirzaten 5