Επινεφρίδια 1
ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ Πολυ-λειτουργικοί ενδοκρινείς αδένες. Ø ρύθµιση γλυκόζη του αίµατος Ø ρυθµός ανακύκλησης πρωτεϊνών Ø µεταβολισµός λιπών Ø ισοζύγιο νατρίου- καλίου- ασβεστίου Ø διαµόρφωση απόκρισης σε τραυµατισµό ή φλεγµονή Ø επιβίωση σε εντασιογόνες καταστάσεις 2
ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ Epinephrin Δύο διαφορετικές ενδοκρινείς µοίρες: Φλοιός (80%-90%) στεροειδείς ορµόνες - µεσόδερµα Μυελός (10%-20%) κατεχολαµινεργικές ορµόνες γάγγλια συµπαθητικού 3
Μορφολογία και ορµόνες των επινεφριδίων Σπειροειδής ζώνη Στηλιδωτή ζώνη Δικτυωτή ζώνη Μυελός Κάψα Επινεφρίδιο Νεφρός Αναγέννηση φλοιού: κύτταρα της σπειροειδούς ζώνης Ο µυελός δεν αναγεννάται Σπειροειδής ζώνη Αλδοστερόνη Στηλιδωτή ζώνη Κορτιζόλη Δικτυωτή ζώνη Μυελός Ανδρογόνα Επινεφρίνη Χρωµιόφιλα κυστίδια Προ-γαγγλιακός συµπαθητικός νευρώνας 4
Αιµάτωση των επινεφριδίων Πλούσια αγγείωση υψηλός ρυθµός αιµατικής ροής: v Αρτηριακό αίµα: έξω επιφάνεια φλοιού µυελός v Φλεβική παροχέτευση: µυελός Παρακρινικές επιδράσεις µεταξύ κυττάρων µυελού & φλοιού ü Τα κύτταρα στις εσωτερικές περιοχές του φλοιού και στον µυελό δέχονται την επίδραση στεροειδών που εκκρίνονται από τις εξωτερικές περιοχές του φλοιού. 5
Ο µυελός των επινεφριδίων Εξειδικευµένο συµπαθητικό γάγγλιο νευρικά κύτταρα χωρίς νευράξονες έκκριση στην κυκλοφορία (ενδοκρινή κύτταρα) η ανάπτυξη του διεγείρεται από τον νευρικό αυξητικό παράγοντα (NGF) Επινεφρίνη Νορεπινεφρίνη Ντοπαµίνη (µικρές ποσότητες) 6
Μυελός Χρωµιόφιλα κυστίδια Χρωµιόφιλα κύτταρα νευρώνονται από χολινεργικές προγαγγλιακές ίνες του συµπαθητικού περιέχουν κοκκία 85% επινεφρίνη 15% νορεπινεφρίνη Διέγερση µαζί µε το συµπαθητικό η νορεπινεφρίνη δρα ως νευροδιαβιβαστής µε ενδοκρινή δράση η επινεφρίνη φτάνει στους ίδιους στόχους µέσω της κυκλοφορίας Προ-γαγγλιακός συµπαθητικός νευρώνας
Σύνθεση & Έκκριση των Ορµονών του Μυελού των επινεφριδίων ΡΝΜΤ: Μεθυλίωση της ΝΕ Ε Επαγωγή από γλυκοκορτικοειδή Τα γλυκοκορτικοειδή είναι απαραίτητα για την ανάπτυξη του µυελού των επινεφριδίων, και την παραγωγή κατεχολαµινών
Μεταβολισµός των Ορµονών του Μυελού των επινεφριδίων Δεν υπάρχει έλεγχος µε αρνητική ανάδραση χρόνος ηµιζωής στο πλάσµα: 2 λεπτά Στα ούρα 50% µετανεφρίνη/νορµετανεφρίνη 35% VMA ± επινεφρίνη/νορεπινεφρίνη
Υποδοχείς & δράση των κατεχολαµινών Ενισχύουν τη δράση του Συµπαθητικού ΝΣ Ενίσχυση της δράσης των νευροδιαβιβαστών Δράση σε ιστούς που δεν νευρώνονται από το ΣΝΣ
Επιδράσεις των κατεχολαµινών στο σύνολο του σώµατος Κινητοποίηση καυσίµων Αύξηση του µεταβολικού ρυθµού Καρδιαγγειακές δράσεις Δράσεις στην ένταση Συστολή ή χάλαση των λείων µυών αναπνευστικού γαστρεντερικού - ουρογεννητικού σωλήνα Δράση στο µεταβολισµό ανόργανων ουσιών 11
Ρύθµιση της έκκρισης του µυελού των επινεφριδίων Διέγερση από το ΣΝΣ: Αντίληψη ή υποψία κινδύνου Φόβος - Αγωνία Τραυµατισµός ή πόνος Μείωση όγκου του αίµατος - Υπόταση Ανοξία Υποθερµία Υπογλυκαιµία Έντονη άσκηση * * * Ταχεία έκκριση επινεφρίνης νορεπινεφρίνης Νορεπινεφρίνη Επινεφρίνη Επίπεδα στο φλεβικό αίµα * * 12
Υπερέκκριση κατεχολαµινών Οφείλεται σε υπερπλασία Του µυελού των επινεφριδίων Εξωεπινεφριδιακού χρωµιόφιλου ιστού Φαιοχρωµοκύττωµα Συµπτώµατα φαιοχρωµοκυττώµατος: Υψηλή αρτηριακή πίεση Ταχυκαρδία Αρρυθµία Εφίδρωση Κοιλιακό άλγος Πονοκέφαλος Ανησυχία Απώλεια βάρους Ανίχνευση στα ούρα κατεχολαµινών & µεταβολιτών τους Θεραπεία µε αφαίρεση του όγκου 13
Ορµόνες του φλοιού των επινεφριδίων 14
Οι ορµόνες του φλοιού q Αλατοκορτικοειδή: Αλδοστερόνη q Γλυκοκορτικοειδή: Κορτιζόλη q Ανδρογόνα Πάνω από 30 στεροειδή έχουν αποµονωθεί από τον φλοιό των επινεφριδίων. Συνθετικά στεροειδή µε θεραπευτική σηµασία. Ορισµένες ορµόνες έχουν διπλή δράση (γλυκοκορτικοειδή και αλατοκορτικοειδή) 15
Σύνθεση των Κορτικοστεροειδών ορµονών Δεν αποθηκεύονται σε σηµαντική ποσότητα στα κύτταρα του φλοιού. Απαιτείται η σύνθεσή τους από τη χοληστερόλη Η πρόσδεση της ορµόνης (Η) στα κύτταρα του φλοιού διεγείρει τη σύνθεση των στεροειδών ορµονών Σπειροειδής ζώνη: ANGII >> ACTH Στηλιδωτή & Δικτυωτή ζωνη: ACTH 16
Μηχανισµός δράσης της ACTH στα κύτταρα που εκκρίνουν κορτιζόλη 1) Πρόσδεση ACTH στον υποδοχέα της (R), 2) Ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης (AC) µέσω Gs. 3) Αύξηση camp 4) Ενεργοποίηση ΡΚΑ 5) Φωσφορυλίωση & ενεργοποίηση της υδρολάσης των εστέρων της χοληστερόλης (CEH) 6) Aύξηση σχηµατισµού ελεύθερης χοληστερόλης & µετατροπής της σε πρεγνενολόνη. 7) Σύνθεση στεροειδών ορµονών µιτοχόνδρια & λείο ενδοπλασµατικό δίκτυο (SER) 17
Σύνθεση των στεροειδών ορµονών του φλοιού των επινεφριδίων Χοληστερόλη Ένζυµο αποκοπής πλάγιας αλυσίδας Διέγερση από την ACTH στο φλοιό των επινεφριδίων * Περιοριστικό στάδιο Πρεγνενολόνη DHEA Προγεστερόνη Ανδροστενεδιόνη 21α-υδροξυλάση Ασθενή ανδρογόνα Κορτικοστερόνη Αλδοστερόνη Συνθάση αλδοστερόνης Αλατοκορτικοειδές 17α-υδροξυλάση Γλυκοκορτικοειδές 11-Δεοξυκορτιζόλη Κορτιζόλη Εκφράζεται µόνο στα κύτταρα της σπειροειδούς ζώνης: διέγερση από την αγγειοτενσίνη ΙΙ Ειδική παρουσία ενζύµων στις διάφορες ζώνες του φλοιού: 17α-υδροξυλάση κυρίως στη δικτυωτή και στηλιδωτή ζώνη συνθετάση της αλδοστερόνης µόνο στη σπειροειδή ζώνη 18
Μεταβολή της δράσης ενός και µόνο ενζύµου του σχήµατος οδηγεί σε διαταραχές στην παραγωγή των διαφόρων τύπων ορµονών ανεπάρκεια υπερέκκριση Ανεπάρκεια 21-α υδροξυλάσης ü Μείωση παραγωγής κορτιζόλης ü Αύξηση της έκκρισης της ACTH ü Διόγκωση του φλοιού των επινεφριδίων ü Αυξηµένη σύνθεση πρόδροµων µορίων & επινεφριδιακών ανδρογόνων Απώλεια άλατος και συγγενής αρρενοποιητική επινεφριδιακή υπερπλασία Θήλεα: αµφίβολα εξωτερικά γεννητικά όργανα κατά τη γέννηση Θεραπεία µε γλυκοκορτικοειδή: φυσιολογικά γλυκοκορτικοειδή αναστολή ACTH φυσιολογικά ανδρογόνα Ανεπάρκεια γλυκοκορτικοειδών & αλατοκορτικοειδών Συσσώρευση ανδρογόνων 19
Ανεπάρκεια ενζύµων βιοσύνθεσης στεροειδών ορµονών StAR 2 3 1. 21α-υδροξυλάση 2. Ένζυµο αποκοπής πλευρικής αλυσίδας (δεσµολάση) 3. StAR 5 4. 38β-υδροξυστεροειδική αφυδρογονάση 5. 17α-υδροξυλάση 6. 11β-υδροξυλάση 6 4 1
Οι κυριότερες ορµόνες του φλοιού των επινεφριδίων στο πλάσµα Κορτιζόλη Αλδοστερόνη DHEAS 21
Μεταφορά της κορτιζόλης 96% της κορτιζόλης του πλάσµατος συνδεδεµένο µε πρωτεΐνες ² 90% κυκλοφορεί συνδεδεµένο µε την τρανσκορτίνη 4% κυκλοφορεί ελεύθερο ² Τρανσκορτίνη ή σφαιρίνη δέσµευσης κορτικοστεροειδών (CBG) ήπαρ é οιστρογόνα (εγκυµοσύνη) êκίρρωση, νέφρωση, πολλαπλό µυέλωµα Τα επίπεδα ελεύθερης κορτιζόλης παραµένουν φυσιολογικά ρύθµιση από ACTH 22
Μεταβολισµός της κορτιζόλης η ελεύθερη κορτιζόλη διηθείται στους νεφρούς - µικρό ποσοστό απεκκρίνεται µεταβολίζεται στο ήπαρ σε γλυκουρονίδια απέκκριση στα ούρα - δείκτης έκκρισης της κορτιζόλης Ο µεταβολισµός της κορτιζόλης στο ήπαρ καταστέλλεται από ηπατοπάθειες χειρουργικές επεµβάσεις καταστάσεις στρες é επίπεδα ελεύθερης κορτιζόλης 23
Μηχανισµός δράσης της κορτιζόλης -είσοδος στο κύτταρο -σύνδεση µε υποδοχείς -ενεργοποίηση του συµπλόκου ορµόνης/υποδοχέα -σύνδεση µε τα γονίδια στόχους -αύξηση ή µείωση µεταγραφής Όχι απόλυτη εξειδίκευση: o υποδοχέας της κορτιζόλης συνδέεται και µε άλλα στεροειδή στα αποκρινόµενα στην κορτιζόλη στοιχεία συνδέονται και υποδοχείς άλλων στεροειδών Για την πρόκληση της δράσης της κορτιζόλης είναι απαραίτητα: Κορτιζόλη- υποδοχέας κορτιζόλης- αποκρινόµενο στοιχείο DNA 24
Γλυκοκορτικοειδή -κορτιζόλη 95% της γλυκοκορτικοειδούς δραστηριότητας ασθενής αλατοκορτικοειδής δράση -κορτικοστερόνη 4% της γλυκοκορτικοειδούς δραστηριότητας, µικρότερη ισχύ από την κορτιζόλη -κορτιζόνη συνθετική, ισχύς ίση µε της κορτιζόλης -µεθυλπρεδνιζόνη συνθετική, ισχύς πενταπλάσια της κορτιζόλης -δεξαµεθαζόνη συνθετική, ισχύς τριακονταπλάσια της κορτιζόλης ü Η µικρή αλατοκορτικοειδής δράση της κορτιζόλης µπορεί να αποβεί σηµαντική σε περιπτώσεις υπερέκκρισης. ü Η δεξαµεθαζόνη έχει σχεδόν µηδενική αλατοκορτικοειδή δράση. 10/5/18 25
Η κορτιζόλη απαραίτητη για την διατήρηση της παραγωγής γλυκόζης από τις πρωτεΐνες την υποστήριξη της αποκκριτικότητας των αγγείων επιδρά στη λειτουργία του ΚΝΣ στο ρυθµό ανακύκλησης των σκελετικών µυών στην αιµοποίηση στη λειτουργία των µυών στη νεφρική λειτουργία στις ανοσολογικές αποκρίσεις Επιτρεπτική δράση των γλυκοκορτικοειδών Μικρές ποσότητες γλυκοκορτικοειδών είναι απαραίτητες για µια σειρά αντιδράσεων παρόλο που δεν επάγουν τις αντιδράσεις αυτές µόνα τους 26
10/5/18 Δράση των γλυκοκορτικοειδών στο µεταβολισµό Η κορτιζόλη ασκεί Ø καταβολική, Ø αντιαναβολική και Ø αντι-ινσουλινική δράση στους περιφερειακούς ιστούς v Διέγερση µετατροπής πρωτεϊνών σε γλυκόζη - αποθήκευση γλυκογόνου ü κινητοποίηση πρωτεϊνών από τους µυς ü χρήση ελεύθερων αµινοξέων στο ήπαρ παραγωγή γλυκόζης v Διατήρηση των επιπέδων γλυκόζης στο αίµα & την επιβίωση σε νηστεία ü αποτρέπει την υπογλυκαιµία ü ενισχύει τις γλυκογονολυτικές δράσεις γλυκαγόνης και αδρεναλίνης (προστατεύει από υπογλυκαιµία κατά τη νηστεία) ü αναστέλλει την πρόσληψη γλυκόζης από τον µυϊκό και λιπώδη ιστό ü αποκλείει την κατασταλτική δράση της ινσουλίνης στην έξοδο γλυκόζης από το ήπαρ v Μεταβολισµός των λιπών ü διευκολύνει τη µέγιστη διέγερση κινητοποίησης των λιπών κατά την ασιτία (GH, αδρεναλίνη) ü αυξάνει την όρεξη Ε. Παρασκευά, 27
Επιδράσεις των γλυκοκορτικοειδών σε ιστούς και όργανα Μείωση δηµιουργίας οστού Διαµόρφωση συν. τόνου, εγρήγορση Μείωση µυϊκής µάζας Αύξηση σπειραµατικής διήθησης & αποµάκρυνσης ύδατος Ελάττωση συνδετικού ιστού Αναστολή ανοσολογικής απόκρισης Αύξηση τόνου αρτηριδίων Διευκόλυνση ενδοµήτριας ωρίµανσης Αναπνευστικό 28
Μηχανισµοί αναστολής των φλεγµονωδών & ανοσολογικών αποκρίσεων από την κορτιζόλη ü Μείωση της σύνθεσης PG και άλλων διαµεσολαβητών της φλεγµονής που προέρχονται από το αραχιδονικό οξύ ü Καταστολή του καταρράκτη αντιδράσεων κυτ. ανοσίας - καταστολή δηµιουργίας πυρετού ü Καταστολή καταστροφής ξένων ουσιών ü Καταστολή φαγοκυττάρωσης ü Αποτροπή εγκύστωσης εισβολέων 29
Λειτουργίες της Κορτιζόλης στην Ένταση Η έκκριση κορτιζόλης αυξάνεται από επιβλαβείς ή δυνητικά επιβλαβείς διεγέρσεις φυσικός τραυµατισµός ελαττωµένη παροχή οξυγόνου παρατεταµένη έκθεση στο κρύο στέρηση ύπνου παρατεταµένη άσκηση πόνος λοίµωξη φόβος καταπληξία συναισθηµατικές εντάσεις Αποτελέσµατα: Ø Επίδραση στο γενικό µεταβολισµό Ø Ενισχυµένη αγγειακή δραστικότητα Ø Προστατευτικές δράσεις στις καταστρεπτικές δράσεις της έντασης Ø Αναστολή φλεγµονής & ειδικών ανοσολογικών αποκρίσεων 30
Έκκριση σε εντασιογόνες καταστάσεις Απουσία κορτιζόλης ακόµη και ασήµαντες ασθένειες µπορεί να είναι θανατηφόρες - απαραίτητη για την επιβίωση Υπερβολική έκκριση κορτιζόλης σε ασθενείς µε σοβαρές παθήσεις (σήψη) κατάγµατα που υποβάλλονται σε χειρουργική επέµβαση/ηλεκτροσόκ µε υπογλυκαιµία τα υψηλότερα επίπεδα κορτιζόλης συνοδεύονται µε αυξηµένη θνησιµότητα Αύξηση της έκκρισης κορτιζόλης λόγω ενεργοποίησης της κυτταρικής ανοσίας Η κορτιζόλη είναι σηµαντικός διαµορφωτής σχέση ανάδρασης µεταξύ ανοσολογικού και ενδοκρινικού. 31
Ρύθµιση της έκκρισης κορτιζόλης ü Κορτιζόλη ü Φλοιοτρόπος ορµόνη (ACTH) ü Εκλυτική ορµόνη της φλοιοτρόπου ορµόνης (CRH) Σύστηµα αρνητικής ανάδρασης Υποθάλαµος Πρόσθιος λοβός Υπόφυσης Επινεφρίδια 32
CRH Ø Πεπτίδιο (εκκρίνεται από τον υποθάλαµο ως προ-προορµόνη) Ø Διεγείρει την έκκριση ACTH από τα εκκριτικά κοκκία την σύνθεση ACTH Ø αρνητική ανάδραση Αύξηση όταν µειώνεται η κορτιζόλη Μείωση µετά από χορήγηση γλυκοκορτικοειδών 33
Φλοιοτρόπος ορµόνη (ACTH) Πεπτίδιο Φλοιοτρόπα κύτταρα της πρόσθιας υπόφυσης Πρόδροµο µόριο: Προπιοµελανοκορτίνη ACTH β-λιποτροπίνη β-ενδορφίνη Αυξάνει τη σύνθεση και έκκριση των ορµονών Ασκεί τροφική δράση στα κύτταρα του φλοιού των επινεφριδίων 34
Ελεγχος της απόχρωσης του δέρµατος και ανωµαλίες της Μελανοκύτταρα: Υποδοχείς Μελανοτροπίνης (MSH)- Σύνθεση Μελανίνης Μελάχρωση δέρµατος Στους υποδοχείς MSH συνδέεται η ACTH Η µελάχρωση του δέρµατος σε ενδοκρινικές παθήσεις µπορεί να οφείλεται στα αυξηµένα επίπεδα ACTH της κυκλοφορίας Υποφυσιακή ανεπάρκεια ανεπάρκεια ACTH- ωχρότητα Ανεπάρκεια του φλοιού επινεφριδίων - υπερέκκριση ACTH - υπέρχρωση Μελάχρωση δέρµατος Σύνθεση γλυκοκορικοειδών 35
Πεπτίδιο που ενεργοποιεί τη στερεοειδογένεση Άµεση Πρόσληψη και παραγωγή χοληστερόλης Πρωτεΐνη που επάγει τις στεροειδείς ορµόνες Επακόλουθη Σύνθεση στεροειδών ορµονών Ινσουλινοειδής αυξητικός παράγοντας 2 (IGF-2) Μακροχρόνια Αύξηση αριθµού, µεγέθους και ενίσχυση της δράσης των κυττάρων της στηλιδωτής & δικτυωτής ζώνης του φλοιού Ρύθµιση µε αρνητική ανάδραση από την κορτιζόλη Συνεχής διέγερση από την ACTH προκαλεί υπερπλασία του φλοιού των επινεφριδίων 36
Σχήµα έκκρισης της Κορτιζόλης Έκκριση σε παλµούς ηµερήσια διακύµανση: CRH ACTH κορτιζόλη ανώτερα επίπεδα πριν την πρωινή έγερση (50% ολ. ηµερ. εκκρ.) κατώτερα λίγο πριν τον ύπνο Κιρκάδιοι ρυθµοί Στρες Το σχήµα έκκρισης της κορτιζόλης αλλάζει ύστερα από µετατόπιση του κύκλου ύπνου-εγρήγορσης επίδραση stress µεταβολή ενδογενών ρυθµών (SCN) εξωγενή χορήγηση γλυκοκορτικοειδών έλλειψη κορτιζόλης απώλεια συνείδησης µεταβολή της έκθεσης σε φως/σκοτάδι 37
Συσχέτιση των συγκεντρώσεων ACTH & κορτιζόλης στο πλάσµα Φυσιολογική ρυθµιστική δράση ACTH Απώλεια ρυθµιστικής δράσης ACTH 38
Συνθετικά γλυκορτικοστεροειδή Θετική δράση ü προστασία από σοβαρές φλεγµονώδεις αντιδράσεις που µπορεί να προκαλέσουν λειτουργική ανικανότητα ή είναι επικίνδυνες για τη ζωή ü αποφυγή αποβολής µεταµοσχευθέντος ιστού Ανεπιθύµητες ενέργειες ü εύκολη προσβολή από λοιµώξεις ü διαβήτης ü οστεοπόρωση ü ψυχικές διαταραχές ü σύνδροµο Cushing v Χορήγηση σε µεγάλες δόσεις και για µεγάλο διάστηµα οδηγεί σε ατροφία των κυττάρων της στηλιδωτής ζώνης v Μετά τη διακοπή της θεραπείας απαιτείται σχετικά µεγάλο διάστηµα για την λειτουργική αποκατάστασή τους 39
Τα ανδρογόνα των επινεφριδίων Τα επινεφρίδια εκκρίνουν πρόδροµα στεροειδή µε ασθενή ανδρογόνο δράση Μετατροπή σε τεστοστερόνη και οιστραδιόλη στους περιφερικούς ιστούς Στις γυναίκες το 50% των απαιτούµενων ανδρογόνων παράγονται από τα επινεφρίδια Μετά την εµµηνόπαυση τα επινεφρίδια είναι η µόνη πηγή οιστρογόνων Γενετικές διαταραχές στη βιοσύνθεση της κορτιζόλης µπορεί να οδηγήσουν σε υπερπαραγωγή ανδρογόνων στεροειδών µε αποτέλεσµα Την αρρενοποίηση του θήλεος εµβρύου στη µήτρα Αλλαγές δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου σε άρρενα βρέφη και νέα αγόρια 40
Αλατοκορτικοειδή - Αλδοστερόνη ü Διατήρηση του όγκου του εξωκυτ. υγρού ü Συντήρηση του Na στο σώµα ü Επιτάχυνση της απέκκρισης Κ + 41
Αλδοστερόνη Διέγερση από ANGII Η αλδοστερόνη κυκλοφορεί συνδεδεµένη ειδική δεσµευτική πρωτεΐνη - τρανσκορτίνη άλλες πρωτεΐνες του πλάσµατος µεταβολισµός στο ήπαρ απέκκριση στα ούρα µε τη µορφή γλυκουρονιδίων Η συνθετάση της αλδοστερόνης βρίσκεται στα κύτταρα της σπειροειδούς ζώνης 42
Αλατοκορτικοειδή -αλδοστερόνη 90% της αλατοκορτικοειδούς δραστηριότητας -δεσοξυκορτικοστερόνη 1/15 της δραστικότητας της αλδοστερόνης, µικρά ποσά -κορτικοστερόνη µικρή επίδραση -9α-φθοριοκορτιζόλη συνθετική, ελαφρά δραστικότερη της αλδοστερόνης -κορτιζόλη µικρή δραστικότητα, εκκρίνεται όµως σε µεγάλα ποσά -κορτιζόνη πολύ µικρή δραστηριότητα 43
Αλατοκορτικοειδικός υποδοχέας (ΜR) Αλδοστερόνη: µεγάλη συγγένεια Κορτιζόλη: µικρή συγγένεια µεγάλη συγκέντρωση Στα κύτταρα στόχους της αλδοστερόνης η κορτιζόλη µετατρέπεται σε κορτιζόνη από την 11β-υδροξυστεροειδική αφυδρογονάση Αναστολή της δράση 11β-υδροξυστερεοειδικής αφυδρογονάσης, προκαλεί αλατοκορτικοειδή δράση της κορτιζόλης Φαινοµενική περίσσεια αλατοκορτικοειδών Η γλυκόριζα περιέχει γλυκυρηνιτικό οξύ, που αναστέλλει τη δράση της 11β-υδροξυστερεοειδικής αφυδρογονάσης, µε αποτέλεσµα η κορτιζόλη να συνδέεται στους υποδοχείς αλατοκορτικοειδών και να τους ενεργοποιεί. Η αυξηµένη αλατοκορτικοειδής δραστικότητα προκαλεί υπέρταση, υποκαλιαιµία και µεταβολική αλκάλωση. 44
Μηχανισµός δράσης της αλδοστερόνης ü αύξηση του αριθµού των διαύλων Νa ü ενεργοποίηση Na-K ATPάσης ü διέγερση κύκλου Krebs & δηµιουργία ενέργειας για την αντλία Νa 45
Δράσεις των αλατοκορτικοειδών Νεφροί -σύνδεση µε τον υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών στα κύτταρα των νεφρικών σωληναρίων -επαγωγή έκφρασης γονιδίων που διαµεσολαβούν την ενεργητική απορρόφηση νατρίου -εσπειραµένο σωληνάριο -σωληναριακά κύτταρα -αιµοφόρα τριχοειδή ü παθητική επαναρρόφηση ύδατος µαζί µε το νάτριο ü αύξηση της απέκκρισης καλίου ως απόκριση στην ηλεκτραρνητική κλίση που δηµιουργείται ü απέκκριση ιόντων υδρογόνου Αποτέλεσµα ελαχιστοποίηση της απέκκρισης νατρίου µε τα ούρα διατήρηση Na µε ελάχιστη µόνο αύξηση της συγκέντρωσης λόγω της παθητικής επαναρρόφησης ύδατος ισοτονική αύξηση του εξωκυττάριου υγρού Ανεπάρκεια αλδοστερόνης αρνητικό ισοζύγιο Na αύξηση K του πλάσµατος 46
Δράσεις των αλατοκορτικοειδών Σιελογόνοι και ιδρωτοποιοί αδένες επαναρρόφηση νατρίου κατά τη δίοδο του εκκρίµατος από τον εκφορητικό πόρο Σηµαντική σε Θερµό περιβάλλον Περιπτώσεις αποβολής υπέρµετρων ποσών ιδρώτα ή/και σιέλου Π.χ. Έντονη άσκηση σε θερµό περιβάλλον Μυϊκά κύτταρα ανταλλαγή νατρίου και καλίου αύξηση του περιεχοµένου καλίου στον ενδοκυτ. χώρο αποτροπή της υπερκαλιαιµίας Γαστρεντερικός σωλήνας αύξηση απορρόφησης νατρίου αύξηση απέκκρισης καλίου στα κόπρανα µείωση διαρροϊκών κενώσεων 47
Ανεπάρκεια αλδοστερόνης αρνητικό ισοζύγιο Na αύξηση K του πλάσµατος Ολική αναστολή της έκκρισης του φλοιού των επινεφριδίων επιφέρει το θάνατο συνήθως µέσα σε 3 µέρες 2 εβδοµάδες: [Κ+] στο εξωκυττάριο υγρό [Να+] και [Cl-] Ολικός όγκος εξωκυττάριου υγρού και αίµατος Καρδιακής παροχής κώµα θάνατος Αποφυγή µε χορήγηση αλδοστερόνης 48
Ρύθµιση της έκκρισης της Αλδοστερόνης ü Το σύστηµα ρενίνης- αγγεοτενσίνης ü Η συγκέντρωση Κ + στο εξωκυττάριο υγρό ü Η φλοιοτρόπος ορµόνη (ACTH) ACTH 49
Διαταραχές στην Λειτουργία του Φλοιού των Επινεφριδίων 50
Νόσος του Addison Φλοιοεπινεφριδιακή ανεπάρκεια Καταστροφή του φλοιού: φυµατίωση, αυτοάνοσα ανεπάρκεια αλδοστερόνης & κορτιζόλης Ανορεξία Απώλεια βάρους Κόπωση Απώλεια τριχών στις γυναίκες Μικρή ανοχή στο stress Μικρή ανοχή στον πυρετό Υπογλυκαιµία Μελάνωση δέρµατος (ΑCΤΗ) Θεραπεία µε χορήγηση συνθετικών γλυκοκορτικοστεροειδών 51
Σύνδροµο Cushing υπερβολική δράση γλυκοκορτικοειδών Εναπόθεση λίπους σε πρόσωπο και κορµό- λεπτά άκρα Ώµοι βουβάλου Ερυθρό στρογγυλό πρόσωπο Αυξηµένη συγκέντρωση σακχάρου στο αίµα Αυξηµένη αρτηριακή πίεση Ίλιγγος Κακή όραση Ακµή Απώλεια τριχών στις γυναίκες Κατακράτηση υγρών Ανωµαλίες του καταµήνιου κύκλου Λεπτό δέρµα και µελάνιασµα Κακή επούλωση τραυµάτων Κατάθλιψη Μαθησιακές δυσκολίες (αντίληψη) Συναισθηµατική αστάθεια Διαταραχές του ύπνου Συµπτώµατα κόπωσης 52
Το σύνδροµο Cushing προκαλείται από: Όγκο της υπόφυσης: έκκριση ACTH. Νόσος Cushing: η πιο συχνή ενδογενής µορφή του συνδρόµου. Συµβαίνει πολύ πιο συχνά στις γυναίκες. Έκτοπη έκκριση ACTH-από όγκους (συνήθως, του πνεύµονα, του παγκρέατος, του θυρεοειδούς ή του θύµου) Νόσο των επινεφριδίων. Συνήθως οφείλεται σε όγκο του φλοιού των επινεφριδίων. Οικογενές σύνδροµο Cushing. Κληρονοµούµενη τάση αναπτύξης όγκων σε έναν ή περισσότερους ενδοκρινείς αδένες, που επηρεάζουν τα επίπεδα της κορτιζόλης και προκαλούν το σύνδροµο Cushing. Εξωγενή χορήγηση γλυκοκορτικοειδών 53
Σύνδροµο Cushing Πιθανές ανωµαλίες στη φυσιολογία των κυττάρων του φλοιού των επινεφριδίων που µπορεί να προκαλέσουν υπερτροφία του φλοιού και υπερέκκριση γλυκοκορτικοειδών 54
Διαταραχές στην έκκριση Αλδοστερόνης Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισµός µέτρια κατακράτηση υγρού χωρίς εµφανές οίδηµα, υπέρταση, υποκαλιαιµία, µεταβολική αλκάλωση Φαινόµενο διαφυγής: ANP Δευτεροπαθής, σε παθολογικές καταστάσεις κατά τις οποίες η δραστική ροή αίµατος στους νεφρούς είναι µειωµένη Καρδιακή ανεπάρκεια Ηπατική ανεπάρκεια Στένωση νεφρικής αρτηρίας Διεγείρεται η έκκριση αλδοστερόνης και προκαλείται κατακράτηση νατρίου κατακράτηση υγρού - οίδηµα Ανεπάρκεια αλδοστερόνης νατριοδιούρηση, αφυδάτωση, υπόταση, υπερκαλιαιµία, υπονατριαιµία, υπερχλωραιµική οξέωση (νόσος Addison) 55
Αντίσταση στις εντασιογόνες καταστάσεις 56
Ενεργοποίηση του άξονα ΥΥΕ & του ΣΝΣ κατά την ένταση 57
Απόκριση µάχης ή φυγής (fight or flight response) 58
Δράσεις κατά την Ένταση Κορτιζόλη Οργανικός µεταβολισµός ü καταβολισµού πρωτεϊνών ü πρόσληψης αµινοξέων από το ήπαρ και µετατροπής σε γλυκόζη ü πρόσληψης γλυκόζης και οξείδωσης της από πολλά σωµατικά κύτταρα, αλλά όχι από τα εγκεφαλικά κύτταρα αγγειακή αντιδραστικότητα Μη αναγνωρισµένες προστατευτικές δράσεις απέναντι στις καταστρεπτικές συνέπειες της έντασης Αναστολή της φλεγµονής και των ειδικών ανοσολογικών αποκρίσεων Επινεφρίνη & Νορεπινεφρίνη Οργανικός µεταβολισµός ü γλυκογονόλυση σε ήπαρ και µυς ü καταβολισµός της τριάκυλογλυκερόλης στο λιπώδη ιστό κόπωσης των σκελετικών µυών καρδιακή παροχή Παράκαµψη του αίµατος από τα σπλάχνα προς τους σκελετικούς µυς Αυξηµένος αερισµός Αυξηµένη πηκτικότητα στο αίµα 59
Sherwood Εισαγωγή στη Φυσιολογία του ανθρώπου Κεφ. 19.2 Επινεφρίδια Κεφ. 19.3 Συντονισµός των µηχανσµών απόκρισης στο στρες Ganong s :Ιατρική Φυσιολογία Κεφ. 20 Η Μυελώδης και η Φλοιώδης Μοίρα των Επινεφριδίων 60