ΜΕΛΕΤΗ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ ΚΑΙ ΤΩΝ ΕΠΙΠΕΔΩΝ ΨΕΥΔΑΡΓΥΡΟΥ ΣΕ ΑΤΟΜΑ ΜΕ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟ ΤΕΚΜΗΡΙΩΜΕΝΗ ΑΓΓΕΙΟΓΡΑΦΙΚΑ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ Α ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΠΑΡΧΑΡΙΔΗΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2007-2008 Αριθμ. 2680 ΜΕΛΕΤΗ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ ΚΑΙ ΤΩΝ ΕΠΙΠΕΔΩΝ ΨΕΥΔΑΡΓΥΡΟΥ ΣΕ ΑΤΟΜΑ ΜΕ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟ ΤΕΚΜΗΡΙΩΜΕΝΗ ΑΓΓΕΙΟΓΡΑΦΙΚΑ ΔΗΜΗΤΡΗ Μ. ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΥ ΙΑΤΡΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2008

Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΓΙΑΝΝΟΓΛΟΥ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΛΟΥΡΙΔΑΣ, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΠΑΡΧΑΡΙΔΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΓΙΑΝΝΟΓΛΟΥ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΛΟΥΡΙΔΑΣ, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΠΑΡΧΑΡΙΔΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΠΟΣΤΟΛΟΣ ΕΥΘΥΜΙΑΔΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΚΑΝΟΝΙΔΗΣ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΝΤΩΝΙΟΣ ΖΙΑΚΑΣ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΡΗΣΤΟΣ ΣΑΒΒΟΠΟΥΛΟΣ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ «Η έγκριση της Διδακτορικής Διατριβής από την Ιατρική Σχολή του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλώνει αποδοχή των απόψεων του συγγραφέα» (Νόμος 5343/32, αρθρ. 202 2 και ν. 1268/82, αρθρ. 50 8) 2

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΝΤΟΜΠΡΟΣ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΟΥ ΤΟΜΕΑ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΜΑΡΙΑ ΡΑΠΤΟΠΟΥΛΟΥ-ΓΙΓΗ 3

4

Στους γονείς μου Μιλτιάδη και Μαρία και στην πολυαγαπημένη μου γιαγιά Πηγή 5

6

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τι είναι μεταβολικό σύνδρομο-ιστορική αναδρομή Ορισμοί Συγκριτικά στοιχεία μεταξύ των διαφόρων ορισμών για το ΜΣ Επιδημιολογία του ΜΣ Ο επιπολασμός του ΜΣ στο γενικό πληθυσμό Ο επιπολασμός του ΜΣ σε παιδιά και εφήβους Ο επιπολασμός του ΜΣ σε ασθενείς με μεταβολικές διαταραχές Ο επιπολασμός του ΜΣ σε ασθενείς με ΣΝ Το ΜΣ ως προγνωστικό εργαλείο για την αναγνώριση ατόμων σε κίνδυνο για μελλοντική εκδήλωση ΣΔ και καρδιαγγειακής νόσου ΜΣ και πρωτογενής πρόληψη καρδιαγγειακών συμβαμάτων ΜΣ και δευτερογενής πρόληψη καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με ΣΝ ή ΣΔ Η γλυκαιμία ως παράγοντας κινδύνου για αθηρωμάτωση σε διαβητικούς και μη Προοπτικές μελέτες σε διαβητικούς και μη Προοπτικές μελέτες σε διαβητικούς Προοπτικές μελέτες σε μη διαβητικούς Τυχαιοποιημένες μελέτες σε διαβητικούς Ο βιολογικός ρόλος του Zn και η σχέση του με την αθηροσκλήρωση Ο Zn και ο βιολογικός του ρόλος NF-κB Προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος και κασπάσες Μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) και οι σχετιζόμενες με αυτό σηματοδοτικές ακολουθίες Αντιοξειδωτική και ινσουλινομιμητική δράση του Zn Μελέτες in vitro Μελέτες σε πειραματόζωα Κλινικές μελέτες 11 15 15 15 18 19 19 22 23 23 24 24 27 32 32 34 35 37 38 39 40 40 41 42 42 42 43 7

ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ Μέτρηση ψευδαργύρου Ορισμός ΜΣ Ορισμός ΣΝ Στατιστική ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Διερεύνηση της σχέσης ΜΣ και ΣΝ στο σύνολο του των περιστατικών του δείγματος Διερεύνηση της σχέσης ΜΣ και ΣΝ στους ασθενείς χωρίς προηγούμενο ιστορικό ΣΝ Διερεύνηση της σχέσης ΜΣ και ΣΝ στους ασθενείς με βάση το φύλο Διερεύνηση της σχέσης μεταβολικού στάτους και ΣΝ Διερεύνηση της σχέσης επιπέδων γλυκόζης νηστείας και ΣΝ Διερεύνηση της σχέσης HbA1c και ΣΝ Διερεύνηση της σχέσης μεταξύ των επιπέδων ψευδαργύρου και της ΣΝ Διερεύνηση της σχέσης Zn ορού και ούρων 24ώρου με το ΣΔ και άλλους παράγοντες κινδύνου για ΣΝ ΣΥΖΗΤΗΣΗ Μεταβολικό σύνδρομο (ΜΣ) και η σχέση του με τον επιπολασμό και τη βαρύτητα της στεφανιαίας νόσου (ΣΝ) ΜΣ και στεφανιογραφικά ευρήματα ΜΣ και ασβεστοποίηση των στεφανιαίων αγγείων ΜΣ και πάχος του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων Επιδημιολογικές μελέτες Διερεύνηση της ανεξαρτησίας του ΜΣ από τις επιμέρους συνιστώσες του ΜΣ και η διαφορική επίδραση του φύλου στη σχέση του με τη ΣΝ ΜΣ και η σχέση του με τη ΣΝ συναρτήσει της παρουσίας ή μη ΣΔ Γλυκόζη νηστείας, HbΑ1c και η σχέση τους με τον επιπολασμό και τη βαρύτητα της ΣΝ Σχέση επιπέδων γλυκόζης νηστείας με ΣΝ Σχέση επιπέδων γλυκόζης νηστείας με ΣΝ σε διαβητικούς και νορμογλυκαιμικούς Σχέση επιπέδων γλυκόζης μετά από δοκιμασία φόρτισης με ΣΝ σε διαβητικούς και νορμογλυκαιμικούς 45 47 47 48 50 53 53 65 73 84 88 96 109 123 127 127 130 132 133 134 136 137 140 142 142 145 147 8

Σχέση επιπέδων γλυκόζης μετά από δοκιμασία φόρτισης με ΣΝ στο μη διαβητικό πληθυσμό Σχέση επιπέδων HbA1c με ΣΝ Σχέση επιπέδων HbA1c με ΣΝ στο μη διαβητικό πληθυσμό Σχέση επιπέδων HbA1c και ΣΝ στο διαβητικό πληθυσμό Επίπεδα ψευδαργύρου (Ζn) σε ορό και ούρα και η σχέση τους με τον επιπολασμό και τη βαρύτητα της ΣΝ Προοπτικές μελέτες παρατήρησης ή τυχαιοποιημένες σχετικά με την πρόσληψη Zn και τη ΣΝ Ο μεταβολισμός του Zn σε ασθενείς με ΣΔ και νορμογλυκαιμικούς Τυχαιοποιημένες μελέτες σχετικά με την επίδραση της χορήγησης Zn στην ομοιοστασία της γλυκόζης και στην υπεροξείδωση της LDLc σε διαβητικούς ασθενείς Επίπεδα Zn και η σχέση τους με άλλους παράγοντες κινδύνου για ΣΝ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΠΕΡΙΛΗΨΗ SUMMARY ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 149 151 152 154 157 160 162 163 164 167 173 175 176 177 9

10

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Το μεταβολικό σύνδρομο ή σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη ή σύνδρομο Χ, έγινε ευρύτερα γνωστό από τον Reaven το 1988 και έκτοτε δεν έπαψε να απασχολεί τη διεθνή επιστημονική κοινότητα. Στον ορισμό του συμπεριλαμβάνονται μία σειρά μεταβολικών ανωμαλιών όπως τα υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων και τα χαμηλά επίπεδα HDLc, η αρτηριακή υπέρταση, η διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη και η αυξημένη περιφέρεια μέσης. Κοινός αιτιοπαθογενετικός μηχανισμός όλων των ανωτέρω θεωρείται η κοιλιακή παχυσαρκία και η ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη που αυτή συνεπάγεται. Πολλές επιδημιολογικού χαρακτήρα προοπτικές μελέτες αναγνώρισαν το μεταβολικό σύνδρομο ως προγνωστικό εργαλείο για την ανίχνευση ατόμων σε αυξημένο κίνδυνο για την εκδήλωση σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ και καρδιαγγειακών νοσημάτων. Άλλοι πάλι ερευνητές καταλήγουν στο ότι η ύπαρξη του ΜΣ δεν συνδυάζεται με αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα. Πολλοί δε υποστηρίζουν ότι η προβλεπτική ισχύ του συνδρόμου για μελλοντικά συμβάματα είναι υποδεέστερη αυτής του Framingham risk score ή ότι δεν ξεπερνάει σε προγνωστική αξία το άθροισμα των μεταβολικών ανωμαλιών που το απαρτίζουν. Η παρούσα ερευνητική προσπάθεια συνιστά μία μικρής κλίμακας επιδημιολογική καταγραφή με το πλεονέκτημα, ωστόσο, ότι συμπεριλαμβάνει ασθενείς που επισκέφτηκαν το αιμοδυναμικό εργαστήριο και ως εκ τούτου υπάρχουν πλήρη στοιχεία για την κατανομή και την έκταση των αθηροσκληρωτικών τους αλλοιώσεων. Στόχος είναι να εξεταστεί το εάν η αξιολόγηση της ύπαρξης ή μη του μεταβολικού συνδρόμου μπορεί να βοηθήσει τον κλινικό καρδιολόγο να προβλέψει την έκβαση ενός στεφανιογραφήματος. Η γνώση αυτή είναι ιδιαίτερα χρήσιμη όταν πρόκειται για ασθενείς με μη ειδικά συμπτώματα μυοκαρδιακής ισχαιμίας και μη διαγνωστική δοκιμασία κοπώσεως, οπότε και ο κλινικός ιατρός αντιμετωπίζει το δίλημμα εάν θα πρέπει να οδηγήσει τον ασθενή του στο αιμοδυναμικό εργαστήριο ή όχι. Στη συνέχεια διερευνάται η σχέση μεταξύ διαφόρων γλυκαιμικών παραμέτρων (γλυκόζη νηστείας, HbA1c) με τον επιπολασμό και τη βαρύτητα των στεφανιογραφικών ευρημάτων. Η σχέση της διαβητικής υπεργλυκαιμίας με τις μικροαγγειακές επιπλοκές της νόσου (αμφιβληστροειδοπάθεια, 11

νευροπάθεια, νεφροπάθεια) είναι καλά τεκμηριωμένη και μάλιστα όσο δυσμενέστερο το γλυκαιμικό προφίλ των ασθενών τόσο μεγαλύτερη η επίπτωση των ανωτέρω επιπλοκών. Οι διαβητικοί, ωστόσο, εμφανίζουν εξίσου συχνά αθηροσκλήρωση των μεσαίου και μεγάλου μεγέθους αρτηριών, η οποία εκδηλώνεται κλινικά ως στεφανιαία νόσος, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και περιφερική αρτηριακή νόσος. Ο αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος που συνοδεύει το σακχαρώδη διαβήτη αποδίδεται στο δυσμενές μεταβολικό προφίλ της νόσου το οποίο περιλαμβάνει μεταξύ των άλλων δυσλιπιδαιμία, αρτηριακή υπέρταση, παχυσαρκία κλπ. Το εάν η υπεργλυκαιμία αυτή καθαυτή συνιστά ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για τις μακροαγγειακές επιπλοκές της νόσου και ποιος είναι ο ουδός πάνω από τον οποίο η γλυκαιμία δρα βλαπτικά στο ενδοθήλιο αποτελεί αντικείμενο εντατικής έρευνας και συνάμα ερευνητικό ερώτημα που φιλοδοξεί να απαντήσει και η παρούσα εργασία. Τέλος, γίνεται προσπάθεια συσχέτισης των επιπέδων ψευδαργύρου στον ορό και στα ούρα 24ωρού των ασθενών που πήραν μέρος στη μελέτη αφενός με τα στεφανιογραφικά τους ευρήματα αφετέρου με παραμέτρους ομοιοστασίας της γλυκόζης. Το θεωρητικό υπόβαθρο παρέχεται από μία σειρά μελετών in vitro αλλά και σε πειραματόζωα, οι οποίες αποδίδουν στο ιχνοστοιχείο αντιοξειδωτικές και αντιαθηρογόνες ιδιότητες καθώς και ινσουλινομιμητική δράση. Το έργο απαρτίζεται από τα κεφάλαια «Πρόλογος», «Εισαγωγή», «Υλικά και μέθοδοι», «Αποτελέσματα», «Συζήτηση», «Συμπεράσματα», «Περιορισμοί», «Περίληψη» και «Βιβλιογραφία». Στον «Πρόλογο» εκτίθενται εν συντομία οι ερευνητικοί στόχοι και το σκεπτικό πάνω στο οποίο βασίστηκε η εκπόνηση της διδακτορικής διατριβής. Παράλληλα γίνεται μνεία στους ανθρώπους που συνέβαλλαν ο καθένας με τον δικό του τρόπο στην ολοκλήρωση αυτής της προσπάθειας. Στην «Εισαγωγή» γίνεται εκτενής αναφορά στα βιβλιογραφικά δεδομένα που υπάρχουν γύρω από τα ζητήματα που απασχόλησαν την ερευνητική ομάδα και καταδεικνύεται το κενό στη διεθνή βιβλιογραφία το οποίο φιλοδοξεί να συμπληρώσει το παρόν πόνημα. Στα «Υλικά και μέθοδοι» περιγράφονται αναλυτικά ο σχεδιασμός της μελέτης, οι ορισμοί που χρησιμοποιήθηκαν, οι εργαστηριακές μέθοδοι και η στατιστική επεξεργασία των δεδομένων. Στα «Αποτελέσματα» παρουσιάζονται διεξοδικά τα αποτελέσματα από την ανάλυση των στοιχείων των ασθενών που έλαβαν 12

μέρος στη μελέτη και εκτίθενται περιφραστικά, με τη μορφή πινάκων ή γραφημάτων. Στο κεφάλαιο «Συζήτηση», γίνεται σχολιασμός των αποτελεσμάτων και σύγκρισή τους με αντίστοιχα άλλων ερευνητών ενώ επιχειρείται ερμηνεία των τυχόν αποκλίσεων που προκύπτουν. Τα «Συμπεράσματα» συνιστούν το δια ταύτα ολόκληρης της μελέτης και συνοψίζουν τη θέση της ερευνητικής ομάδας απέναντι στα ερευνητικά ερωτήματα που είχαν αρχικά τεθεί. Κάθε ερευνητική προσπάθεια συνοδεύεται από ορισμένους περιορισμούς οι οποίοι αναφέρονται στο αντίστοιχο κεφάλαιο. Η διατριβή ολοκληρώνεται με τις περιλήψεις στην ελληνική και στην αγγλική καθώς και με την παράθεση της σχετικής βιβλιογραφίας. Στο σημείο αυτό αισθάνομαι την ανάγκη να ευχαριστήσω ορισμένους ανθρώπους χωρίς την παρουσία των οποίων η εκπόνηση της διδακτορικής μου διατριβής θα ήταν αδύνατη. Πρώτα από όλα να εκφράσω την ευγνωμοσύνη μου προς το πρόσωπο του καθηγητή Γεώργιου Γιαννόγλου ο οποίος ήταν ο επιβλέπων καθηγητής στην παρούσα διατριβή και ο οποίος στάθηκε δίπλα μου όλο αυτό το διάστημα σαν δεύτερος πατέρας πρόθυμος να συνδράμει με τις γνώσεις του αλλά και συμπαραστεκόμενος ηθικά σε κάθε πρόβλημα που αντιμετώπισα. Ομοίως και τα άλλα δύο μέλη της τριμελούς μου επιτροπής, τον καθηγητή Γεώργιο Παρχαρίδη και τον ομότιμο καθηγητή Γεώργιο Λουρίδα. Ξεχωριστή και λίαν απαραίτητη ήταν η συμβολή της λέκτορος Λήδας Κοβάτση χάρις την οποία κατέστη δυνατός ο προσδιορισμός των επιπέδων ψευδαργύρου σε ένα μεγάλο αριθμό δειγμάτων ορού και ούρων των ασθενών που πήραν μέρος στη μελέτη. Η εν λόγω καθηγήτρια όχι μόνο με φιλοξένησε στο χώρο του εργαστηρίου της τοξικολογίας του ΑΠΘ αλλά μερίμνησε προσωπικά ώστε να εκπαιδευτώ στο χειρισμό του φασματογράφου ατομικής απορρόφησης ώστε να κατορθώσω να φέρω εις πέρας ένα μεγάλο μέρος του πειραματικού σκέλους της μελέτης. Θα ήμουν αχάριστος εάν δεν ανέφερα τα ονόματα του αναπληρωτή καθηγητή Αλέξιου Μπένου και της λέκτορος Εύχαρις Παναγοπούλου οι οποίοι αν και δεν είχαν άμεση ανάμειξη με το ερευνητικό πρωτόκολλο της διατριβής συντέλεσαν αποφασιστικά στην ολοκλήρωσή της. Αμφότεροι ήταν δάσκαλοί μου στο μεταπτυχιακό πρόγραμμα σπουδών «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» και με τις γνώσεις που αποκόμισα από τις διαλέξεις τους πάνω στη επιδημιολογία, στην κριτική ανάγνωση επιστημονικών άρθρων και στη 13

βιοστατιστική απέκτησα πολύτιμα εφόδια για να περατώσω τη δική μου ερευνητική προσπάθεια. Τέλος, θα ήθελα να δηλώσω ότι αισθάνομαι τυχερός που έχω δύο καταπληκτικούς γονείς, οι οποίοι όλα αυτά τα χρόνια δεν έλειψαν στιγμή από κοντά μου και των οποίων οι συμβουλές και νουθεσίες αποτέλεσαν και θα αποτελούν γνώμονα για τη ζωή μου. 14

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τι είναι μεταβολικό σύνδρομο-ιστορική αναδρομή Η συνύπαρξη παχυσαρκίας, υπερλιπιδαιμίας, σακχαρώδους διαβήτη (ΣΔ) και αρτηριακής υπέρτασης (Α/Υ) περιγράφηκε για πρώτη φορά στα τέλη της δεκαετίας του 60. 1 Ωστόσο ο όρος μεταβολικό σύνδρομο (ΜΣ) εμφανίστηκε στη διεθνή βιβλιογραφία περίπου δέκα χρόνια αργότερα από μια σειρά γερμανών ερευνητών, μεταξύ των οποίων ήταν και οι Haller et al. 2,3 Το 1988 αποτέλεσε χρονιά σταθμό για την ιστορία του ΜΣ οπότε και δημοσιεύθηκε η βραβευμένη με το μετάλλιο Banting διάλεξη του Reaven. 4 Ο Reaven διατύπωσε την υπόθεση πως στην παθοφυσιολογία του συνδρόμου, το οποίο ονόμασε σύνδρομο Χ, κεντρικό ρόλο παίζει η αντίσταση στην ινσουλίνη και ότι η αντισταθμιστική υπερινσουλιναιμία που αναπτύσσουν τα άτομα αυτά προδιαθέτει σε Α/Υ, υπερλιπιδαιμία, ΣΔ και ως εκ τούτου σε αυξημένο κίνδυνο για μελλοντική εκδήλωση καρδιαγγειακής νόσου. Αρχικά δεν συμπεριέλαβε στον ορισμό την ύπαρξη παχυσαρκίας αλλά αναγνώρισε το γεγονός ότι η τελευταία σχετίζεται με την αντίσταση στην ινσουλίνη, πρότεινε δε σαν προφανή θεραπεία την απώλεια βάρους και την αύξηση της σωματικής δραστηριότητας. Τέλος, το 1991 οι Ferrannini et al 5 περιγράφοντας τη συνύπαρξη των ίδιων μεταβολικών διαταραχών σε δικές τους σειρές ασθενών, θεώρησαν ότι ο όρος που περιγράφει καλύτερα το φαινόμενο ήταν σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη. Ορισμοί Σύμφωνα με τον ορισμό του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ) που δόθηκε το 1999, 6 για τη διάγνωση του ΜΣ απαιτείται η συνύπαρξη διαταραγμένης ανοχής στη γλυκόζη ή ΣΔ ή/και τεκμηριωμένης αντίστασης στην ινσουλίνη μετρημένης σε υπερινσουλιναιμικές ευγλυκαιμικές συνθήκες, μαζί με δύο ή περισσότερα από τα ακόλουθα: αρτηριακή πίεση 140/90 mmhg, τριγλυκερίδια ορού 150 mg/dl, HDLc ορού <35 για τους άνδρες και <39 mg/dl για τις γυναίκες, αναλογία μέσης-ισχίου >0,90 για τους άνδρες και >0,85 για τις γυναίκες και/ή δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) 15

>30 Kg/m 2, ρυθμό απέκκρισης λευκωματίνης στα ούρα 20 μg/λεπτό ή λόγο λευκωματίνης:κρεατινίνης 30 mg/g. Το σκεπτικό για τη θέσπιση των ανωτέρω κριτηρίων ήταν πως η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι η γενεσιουργός αιτία του συνδρόμου, έτσι η μέτρηση αυτής ή οι κλινικές της εκδηλώσεις (δυσανεξία στη γλυκόζη ή ΣΔ) θα πρέπει οπωσδήποτε να συμπεριλαμβάνονται στον ορισμό. Ωστόσο ο προσδιορισμός της αντίστασης στην ινσουλίνη είναι μία εργώδης και δαπανηρή τεχνική η οποία είναι δύσκολο να εφαρμοσθεί στην καθημερινή κλινική πράξη ή σε επιδημιολογικές μελέτες. Έπειτα, η χρήση της αναλογίας μέσης-ισχίου, παρόλο που έχει αναδείξει ικανή συσχέτιση με διάφορες νοσολογικές οντότητες, δεν είναι παρά ένας δείκτης της σχετικής συγκέντρωσης σπλαγχνικού λίπους στον οργανισμό. Αντίθετα, η μέτρηση της περιφέρειας της μέσης φαίνεται να αντικατοπτρίζει την απόλυτη ποσότητα λίπους που συγκεντρώνεται στην κοιλιά, γεγονός που έχει επιβεβαιωθεί και από μελέτες που προσδιορίζουν τα ενδοκοιλιακά αποθέματα λιπώδους ιστού με τη χρήση αξονικής τομογραφίας. 7 Την ίδια χρονιά η ευρωπαϊκή ομάδα για την μελέτη της αντίστασης στην ινσουλίνη (The European Group for the Study of Insulin Resistance-EGIR) 8 πρότεινε το δικό της ορισμό για τη διάγνωση του ΜΣ. Ο νέος ορισμός αφορά μόνο τον μη διαβητικό πληθυσμό και πλεονεκτεί του πρώτου στο ότι δεν απαιτεί τη χρήση ευγλυκαιμικής καμπύλης. Η αντίσταση στην ινσουλίνη εκτιμάται έμμεσα από τα επίπεδα ινσουλίνης νηστείας και αποτελεί και εδώ απαραίτητη συνιστώσα του συνδρόμου. Επίσης προτιμάται η μέτρηση της περιφέρειας της μέσης έναντι της αναλογίας μέσης-ισχίου και διαφοροποιούνται κάπως τα όρια για την αρτηριακή πίεση, τα τριγλυκερίδια και τη HDLc. Αναλυτικότερα μεταβολικό σύνδρομο έχει εκείνος που συνδυάζει επίπεδα ινσουλίνης νηστείας που ανήκουν στο υψηλότερο τεταρτημόριο των τιμών που ισχύουν για το μη διαβητικό πληθυσμό και δύο ή περισσότερα από τα ακόλουθα: γλυκόζη νηστείας >110 mg/dl, αρτηριακή πίεση 140/90 mmhg ή αντιϋπερτασική αγωγή, τριγλυκερίδια ορού >178 mg/dl ή υπολιπιδαιμική αγωγή, HDLc ορού <39 mg/dl ή υπολιπιδαιμική αγωγή, περιφέρεια μέσης για τους μεν άνδρες 94 και για τις δε γυναίκες 80 cm. 16

Το 2001, στα πλαίσια του εθνικού εκπαιδευτικού προγράμματος για τη χοληστερόλη (National Cholesterol Education Program Third Adult Treatment Panel-NCEP ATP III) 9 προτείνεται ένας νέος ορισμός για τη διάγνωση του ΜΣ ο οποίος είναι ο ευρύτερα αποδεκτός σήμερα και έχει χρησιμοποιηθεί στις περισσότερες επιδημιολογικές μελέτες. Διαφέρει από τους δύο προηγούμενους σε δύο βασικά σημεία: 1) δεν προϋποθέτει οποιασδήποτε μορφής προσδιορισμό της αντίστασης στην ινσουλίνη, γεγονός που τον καθιστά ιδιαίτερα εύχρηστο στην κλινική πράξη αλλά και στη διεξαγωγή μελετών και 2) μεταχειρίζεται με ίσο τρόπο όλες τις συνιστώσες του συνδρόμου. Έτσι, οποιοσδήποτε συνδυασμός τουλάχιστον τριών από τα πέντε κριτήρια που περιλαμβάνονται στον ορισμό αρκεί για να τεθεί η διάγνωση του ΜΣ. Τα κριτήρια αυτά είναι τα ακόλουθα: γλυκόζη νηστείας 110 mg/dl, αρτηριακή πίεση 130/85 mmhg, τριγλυκερίδια ορού 150 mg/dl, HDLc ορού <40 για τους άνδρες και <50 mg/dl για τις γυναίκες, περιφέρεια μέσης >102 για τους άνδρες και >88 cm για τις γυναίκες. Μέσα στο 2004 έρχονται δύο νέοι ορισμοί για τη διάγνωση του ΜΣ οι οποίοι διαφοροποιούνται ελαφρώς από αυτόν του NCEP ATP III. Η διεθνής ομοσπονδία για το διαβήτη (International Diabetes Federation-IDF) 10 χρησιμοποιεί τα ίδια πέντε κριτήρια με αυτά του NCEP ATP IIΙ για τη διάγνωση του ΜΣ διαφοροποιώντας ελαφρώς τα όρια για τη γλυκόζη νηστείας και για την περιφέρεια μέσης και κρίνοντας ως απαραίτητη προϋπόθεση για την ύπαρξη ΜΣ την κεντρική παχυσαρκία. Αναλυτικότερα, ΜΣ έχει όποιος έχει περιφέρεια μέσης 94 για τους άνδρες και 80 cm για τις γυναίκες (αφορούν την καυκάσια φυλή) σε συνδυασμό με δύο ή περισσότερα από τα παρακάτω: γλυκόζη νηστείας 100 mg/dl, αρτηριακή πίεση 130/85 mmhg, τριγλυκερίδια ορού 150 mg/dl, HDLc ορού <40 για τους άνδρες και <50 mg/dl για τις γυναίκες. Επιπλέον όσοι λαμβάνουν αγωγή για υπέρταση, υπερτριγλυκεριδαιμία ή χαμηλή HDLc ή πάσχουν από ΣΔ θεωρούνται ότι πληρούν τα αντίστοιχα κριτήρια. Την ίδια χρονιά, η αμερικανική καρδιολογική εταιρεία μαζί με το εθνικό ινστιτούτο για την καρδιά, τον πνεύμονα και το αίμα (American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute - AHA/NHLBI) 11 αναθεώρησαν με τη σειρά τους τα κριτήρια του NCEP- ATP III. Η διαφοροποίηση έγκειται στο ότι υιοθέτησαν ένα χαμηλότερο 17

όριο για τη γλυκόζη νηστείας, το ίδιο με αυτό που περιλαμβάνεται στον ορισμό του IDF. Συγκριτικά στοιχεία μεταξύ των διαφόρων ορισμών για το ΜΣ Μια σειρά εργασιών εξέτασαν το ενδεχόμενο η ικανότητα του ΜΣ να αναγνωρίζει άτομα σε αυξημένο κίνδυνο για την εκδήλωση καρδιαγγειακής νόσου, να επηρεάζεται από τον ορισμό που θα χρησιμοποιηθεί. Οι Kelly et al αναφέρουν ότι από τους 2815 ασθενείς που έλαβαν μέρος στην «San Antonio Heart Study», 509 πληρούσαν τα κριτήρια τόσο του NCEP ATP III όσο και του ΠΟΥ, 197 μόνο του NCEP ATP III και 199 μόνο του ΠΟΥ. Σε ένα υποπληθυσμό της μελέτης, που αποτελούνταν από 2372 άτομα χωρίς ΣΔ ή ιστορικό στεφανιαίας νόσου (ΣΝ), μόνο ο ορισμός του NCEP ATP III συνοδεύτηκε από αυξημένη καρδιαγγειακή θνησιμότητα και μάλιστα διπλάσια αυτών που δεν είχαν ΜΣ. Στο συνολικό πληθυσμό, η ολική θνησιμότητα ήταν αυξημένη κατά 47% για αυτούς που έπασχαν από ΜΣ βάσει των κριτηρίων του NCEP ATP III και κατά 27% βάσει του ΠΟΥ Συνεπώς και οι δύο ορισμοί ήταν προβλεπτικοί στο γενικό πληθυσμό, ωστόσο, όσο αφορά άτομα χαμηλού κινδύνου, ο πρώτος ορισμός φάνηκε να υπερτερεί. 12 Η ελληνική εμπειρία αποτυπώνεται στην επιδημιολογική έρευνα του Άθυρου σε ένα αντιπροσωπευτικό δείγμα από 9669 άτομα. Συγκρίθηκε ο επιπολασμός της καρδιαγγειακής νόσου στο σύνολο του πληθυσμού και στα άτομα με ΜΣ σύμφωνα με τα κριτήρια του NCEP ATP III, του AHA/NHLBI και του IDF. Καθένας από τους τρεις ορισμούς συσχετίστηκε με αυξημένο επιπολασμό καρδιαγγειακών παθήσεων, όμως τα άτομα που πληρούσαν τα κριτήρια αποκλειστικά του IDF και όχι των άλλων δύο, δεν διέφεραν σημαντικά από τον υπόλοιπο πληθυσμό ως προς την καρδιαγγειακή νοσηρότητα. Ακόμα αυτοί πουν έπασχαν από ΜΣ σύμφωνα με τον ορισμό του IDF, αλλά δεν ήταν διαβητικοί, δεν εμφάνιζαν σε διαφορετική συχνότητα καρδιαγγειακή νόσο από ό,τι οι υπόλοιποι, ενώ κάτι τέτοιο δεν ίσχυε για τους ορισμούς του NCEP ATP III και του AHA/NHLBI. 13 Οι Skilton et al συνέκριναν το βαθμό συσχέτισης του ΜΣ βάσει των κριτηρίων του NCEP ATP III, του IDF και του AHA/NHLBI, με την 18

πρώιμη αθηροσκληρωτική νόσο των καρωτίδων. Στη μονοπαραγοντική ανάλυση και στα δύο φύλα, ο καθένας από τους τρεις ορισμούς συσχετίστηκε με την πάχυνση του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτιδικών αγγείων. Όταν και οι τρεις ορισμοί εισήχθησαν στο ίδιο μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης, στους μεν άνδρες κανένας ορισμός δεν υπερτερούσε του άλλου όσο αφορά την πάχυνση του έσω-μέσου χιτώνα, στις δε γυναίκες ο ορισμός του IDF αναδείχθηκε περισσότερο προβλεπτικός. 14 Οι allenfeldt et al παρακολούθησαν για τρία χρόνια έναν πληθυσμό 316 ασυμπτωματικών μεσήλικων ανδρών χωρίς καρδιαγγειακή νόσο και διαπίστωσαν ότι αυτοί που έπασχαν από ΜΣ, είτε με βάση τα κριτήρια του NCEP ATP III είτε του ΠΟΥ, κατά τη διάρκεια της μελέτης, είχαν μεγαλύτερη πάχυνση του έσω-μέσω χιτώνα τόσο κατά την έναρξη όσο και μετά το πέρας της τριετίας, συγκρινόμενοι με αυτούς που δεν διέθεταν κανένα από τους παράγοντες του συνδρόμου. Μάλιστα στο 88% των ανδρών σημειώθηκε ομοφωνία μεταξύ των δύο ορισμών ως προς την κατάταξή τους στην ομάδα του ΜΣ ή στους υγιείς. 15 Στην παρούσα ερευνητική προσπάθεια, η ανίχνευση των ατόμων με ΜΣ έγινε βάσει των κριτηρίων του NCEP ATP III, αναθεωρημένα, όσον αφορά τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας, σύμφωνα με τα κριτήρια που θέσπισε το 2004 η Αμερικανική Διαβητολογική Εταιρία. 16 Να σημειωθεί ότι τα αναθεωρημένα NCEP-ATP III κριτήρια ταυτίζονται με τον ορισμό κατά AHA/NHLBI για τη διάγνωση του ΜΣ. Είναι ο ευρύτερα χρησιμοποιούμενος ορισμός και φαίνεται να εμφανίζει τον υψηλότερο βαθμό συσχέτισης με τα καρδιαγγειακά συμβάματα. Επιδημιολογία του ΜΣ Ο επιπολασμός του ΜΣ στο γενικό πληθυσμό Η «The Third National Health and Nutrition Examination Survey ΙΙΙ» (NHANES III) ήταν μία μεγάλη επιδημιολογική έρευνα η οποία αφορούσε τον μη ιδρυματοποιημένο πληθυσμό των ΗΠΑ και στην οποία συμμετείχαν συνολικά 20050 άτομα. Σε ένα δείγμα 8814 ατόμων από τον πληθυσμό της μελέτης, ηλικίας >20 ετών, ο προτυποποιημένος 19

με βάση την ηλικία επιπολασμός του ΜΣ, σύμφωνα με τα κριτήρια του NCEP-ATP III, ήταν 23,7%. Ο επιπολασμός του ΜΣ αυξανόταν με την ηλικία και κυμαίνονταν από 6,7% στις ηλικίες 20-27 έτη και έφτανε έως και το 43,5% στην ομάδα των 60-69 ετών. Ο προτυποποιημένος με βάση την ηλικία επιπολασμός του ΜΣ ήταν παρόμοιος στα δύο φύλα με ποσοστά 24% και 23,4% για άνδρες και γυναίκες αντίστοιχα. Η αναγωγή των ανωτέρω στοιχείων στον πληθυσμό των ΗΠΑ, σύμφωνα με την απογραφή του 2000, οδηγεί στο συμπέρασμα ότι το ΜΣ συναντάται σε 47 εκατομμύρια Αμερικανούς. 17 Η μελέτη NHANES III χρησιμοποιήθηκε ως βάση δεδομένων από πολλούς ερευνητές για τη διενέργεια επιδημιολογικών παρατηρήσεων. Σε 12363 άτομα ηλικίας 20 ετών προερχόμενα από τον ανωτέρω πληθυσμό, ο προτυποποιημένος με βάση την ηλικία επιπολασμός του ΜΣ, σύμφωνα με τα κριτήρια του NCEP-ATP III, ήταν 22,8% και 22,6% για άνδρες και γυναίκες αντίστοιχα. 18 Σε αντίστοιχη μελέτη με 8608 αμερικανούς 20 ετών, ο προτυποποιημένος με βάση την ηλικία επιπολασμός του ΜΣ ήταν 23,9%, όταν χρησιμοποιήθηκε ο ορισμός του NCEP-ATP-III και 25,1%, σύμφωνα με τα κριτήρια που θέσπισε ο ΠΟΥ. Τα ποσοστά του ΜΣ ήταν παρόμοια σε άνδρες και γυναίκες. 19 Σε 3601 άτομα 20 ετών προερχόμενα από τη βάση δεδομένων της μελέτης NHANES III, συγκρίθηκε ο επιπολασμός του ΜΣ σύμφωνα με τα κριτήρια διάγνωσης του NCEP-ATP III και του IDF. Ο προτυποποιημένος με βάση την ηλικία επιπολασμός του ΜΣ σύμφωνα με τον πρώτο ορισμό ήταν 34,6% (34,4% για τους άνδρες και 34,5% για τις γυναίκες) ενώ το αντίστοιχο μέγεθος κατά το δεύτερο ορισμό ήταν 39,1% (34,5% για τους άνδρες και 37,1% για τις γυναίκες). 21 Σε μία υποομάδα του πληθυσμού της μελέτης NHANES III που αριθμούσε 3510 άτομα, ηλικίας 50 ετών, ο επιπολασμός του ΜΣ βάσει κριτηρίων NCEP-ATP III άγγιζε το 44%. Η αναγωγή του ποσοστού αυτού στο γενικό πληθυσμό αντιστοιχεί σε 76,1 εκατομμύρια Αμερικάνους. 20 Η «omen s Health Study» ήταν μία προοπτική μελέτη με 14719, κατά τεκμήριο υγιείς, γυναίκες, >45 ετών στις ΗΠΑ και η οποία εξέταζε την αποτελεσματικότητα της λήψης ασπιρίνης και βιταμίνης Ε όσον αφορά την πρωτογενή πρόληψη των καρδιαγγειακών επεισοδίων. Ο επιπολασμός του ΜΣ, βάσει κριτηρίων NCEP-ATP III, στη σειρά αυτή των γυναικών, ήταν 24,4%. 21 20

Η «The Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study» στρατολόγησε 1209 υγιείς άνδρες ηλικίας 42-60 ετών προερχόμενους από το γενικό πληθυσμό της Φιλανδίας. Χρησιμοποιώντας τους ορισμούς που θέσπισαν ΠΟΥ και NCEP-ATP III, καθώς και δύο παραλλαγές αυτών, αντικαθιστώντας τα αρχικά κριτήρια για την περιφέρεια μέσης με αυτά που προτάθηκαν από το EGIR (περιφέρεια μέσης 94cm για τους άνδρες), κατέληξαν πως ο επιπολασμός του ΜΣ στον πληθυσμό αυτό κυμαίνονταν από 8,8% έως 14,3%. 22 Δύο άλλες μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες στις οποίες εκτιμήθηκε ο επιπολασμός του ΜΣ ήταν η «Framingham Offspring Study», με 3224 άτομα της λευκής φυλής, και η «San Antonio Heart Study», με 1801 μη ισπανικής καταγωγής λευκούς και 1656 μεξικανικής καταγωγής αμερικάνους. Ανάμεσα στους λευκούς που πήραν μέρος στην πρώτη μελέτη, ο προτυποποιημένος με βάση το φύλο και την ηλικία επιπολασμός του ΜΣ, σύμφωνα τόσο με τα κριτήρια του NCEP- ΑΤΡ III όσο και του ΠΟΥ, ήταν 24%. Όσο αφορά τους συμμετέχοντες στη «San Antonio Heart Study», τα αντίστοιχα ποσοστά με βάση τους δύο ορισμούς ήταν 23% και 21% για τους μη ισπανικής καταγωγής λευκούς ενώ 31% και 30% για τους αμερικανούς μεξικανικής καταγωγής. Η υψηλότερη συχνότητα ΜΣ σημειώθηκε στις αμερικανίδες μεξικανικής καταγωγής (33%) ενώ η χαμηλότερη στις λευκές (21%). 23 Αντίστοιχες επιδημιολογικές καταγραφές έγιναν και στην Ευρώπη. Σε δείγμα 5047 ατόμων χωρίς ΣΔ, από το σύνολο των 28446 που συμμετείχαν στην μελέτη MDC (Malmö Diet and Cancer), προσδιορίστηκε ο επιπολασμός του ΜΣ χρησιμοποιώντας τρεις διαφορετικούς ορισμούς: του IDF, του NCEP-ATP III και του EGIR. Ο επιπολασμός του ΜΣ ήταν 21,9%, 20,7% και 18,8% αντίστοιχα. 24 Η Ελληνική πραγματικότητα αποτυπώνεται σε μία μεγάλη επιδημιολογική μελέτη, την «MetS-Greece Multicentre Study», που αφορούσε ένα αντιπροσωπευτικό δείγμα του ελληνικού πληθυσμού 9669 ατόμων, ηλικίας >18 ετών, όπου και καταγράφηκαν τα ποσοστά του ΜΣ χρησιμοποιώντας τρεις διαφορετικούς ορισμούς: του NCEP- ATP III, του AHA/NHLBI και του IDF. Ο διορθωμένος για την ηλικία επιπολασμός του ΜΣ ήταν 24,5%, 26,3% και 43,4% αντίστοιχα, με παρόμοια κατανομή στα δύο φύλα. 25 Σε έναν υποπληθυσμό της παραπάνω μελέτης, με 4753 άτομα >18 ετών, ο προτυποποιημένος με 21

ΜΣ. 26 Σε αντιστοιχία με τη μελέτη NHANES, διεξήχθη το 2001 η βάση την ηλικία επιπολασμός του ΜΣ, σύμφωνα με τα κριτήρια του NCEP-ATP III, ήταν 23,6%, με παρόμοια κατανομή στα δύο φύλα. Η συχνότητα εμφάνισης του ΜΣ αυξανόταν με την ηλικία και κυμαίνονταν από 4,8%, στα άτομα ηλικίας από 19-29 ετών, έως 43%, για αυτούς άνω των 70 ετών. Σύμφωνα με την απογραφή του 2001, τα ποσοστά αυτά αντιστοιχούν σε 2,3 εκατομμύρια Έλληνες που πάσχουν από «Korean Nation Health and Nutrition Survey» που συμπεριέλαβε ένα αντιπροσωπευτικό δείγμα του μη ιδρυματοποιημένου πληθυσμού της Κορέας. Σε μία υποομάδα 6601 ατόμων >20 ετών από τον πληθυσμό της μελέτης καταγράφηκε ο επιπολασμός του ΜΣ βάσει κριτηρίων NCEP-ATP III και IDF. Ο προτυποποιημένος για την ηλικία επιπολασμός του ΜΣ ήταν αντίστοιχα 18,8% και 19,5% με παρόμοια ποσοστά μεταξύ των δύο φύλων. 27 Σε ένα δείγμα του αστικού πληθυσμού του Πεκίνου, μεγέθους 2334 ατόμων και ηλικίας 60-95 ετών, ο επιπολασμός του ΜΣ σύμφωνα με τους ορισμούς του NCEP-ATP III και του IDF ήταν 30,5% (17,6% στους άνδρες και 39,2% στις γυναίκες) και 46,3% (34,8% στους άνδρες και 54,1% στις γυναίκες) αντίστοιχα. 28 Ο επιπολασμός του ΜΣ σε παιδιά και εφήβους Χρησιμοποιώντας ως πηγή τα επιδημιολογικά δεδομένα 2430 εφήβων, 12-19 ετών, που συμμετείχαν στην NHANES III, υπολογίστηκε πως ο επιπολασμός του ΜΣ, σύμφωνα με μία τροποποιημένη για την ηλικία εκδοχή των κριτηρίων NCEP-ATP III, ήταν 4,2% (6,1% στους άρρενες και 2,1% στα θήλεα). Το σύνδρομο μάλιστα ήταν ιδιαίτερα συχνό ανάμεσα στις τάξεις των υπέρβαρων εφήβων και άγγιζε το 28,7%, σε εκείνους με ΔΜΣ 95 η εκατοστιαία θέση, το 6,8%, για ΔΜΣ μεταξύ 85 ης και 95 ης εκατοστιαίας θέσης και μόλις το 0,1% για όσους είχαν ΔΜΣ <85 η εκατοστιαία θέση. Η αναγωγή των παραπάνω αποτελεσμάτων στο γενικό πληθυσμό των ΗΠΑ αντιστοιχεί σε 910000 έφηβους με ΜΣ. 29 Τα υψηλά ποσοστά εμφάνισης του ΜΣ στο γενικό πληθυσμό και στις διάφορες ηλικιακές ομάδες συμβαδίζουν με τη βαθμιαία αύξηση του 22

IDF. 31 Σε μία υποομάδα (78%) του πληθυσμού που πήρε μέρος στην σωματικού βάρους στις δυτικές κοινωνίες. Κατά την περίοδο 2003-2004, το 17,1% των παιδιών και εφήβων στις ΗΠΑ ήταν υπέρβαρα και το 32,2% των ενηλίκων ήταν παχύσαρκοι. Συγκρίνοντας τα ποσοστά αυτά με τα αντίστοιχα της περιόδου 1999-2000 παρατηρείται αύξηση του επιπολασμού των υπέρβαρων παιδιών και εφήβων από 13,8% σε 16%, για τα θηλυκού γένους και από 14% σε 18,2%, για τα αρσενικού γένους. Όσον αφορά στους ενήλικες, τα αντίστοιχα ποσοστά στις δύο περιόδους κυμάνθηκαν για τους μεν άνδρες από 27,5% σε 31,1%, στις δε γυναίκες σταθεροποιήθηκαν περίπου στο 33%. 30 Ο επιπολασμός του ΜΣ σε ασθενείς με μεταβολικές διαταραχές Σε 4020 διαβητικούς τύπου 2 ασθενείς, ηλικίας 35-80 ετών, στη Γερμανία, ο επιπολασμός του ΜΣ ήταν 26,1% σύμφωνα με τα κριτήρια του ΠΟΥ, 79,3% κατά το AHA/NHLBI και 82,6% για τον ορισμό του «Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study», με 514 διαβητικούς τύπου 1 ασθενείς, προσδιορίστηκε ο επιπολασμός του ΜΣ σύμφωνα με τρεις διαφορετικούς ορισμούς: τον ορισμό του ΠΟΥ, του NCEP-ATP III τροποποιημένο κατά AHA/NHLBI και του IDF. Ο επιπολασμός του ΜΣ βρέθηκε να είναι 21%, 12% και 8% αντίστοιχα. 32 Σε 4885 ασθενείς των ΗΠΑ, οι οποίοι βρίσκονται υπό υπολιπιδαιμική αγωγή, ο επιπολασμός του ΜΣ σύμφωνα με τον ορισμό του NCEP-ATP III, του AHA/NHLBI και του IDF ήταν αντίστοιχα 55%, 62% και 63%. 33 Ο επιπολασμός του ΜΣ σε ασθενείς με ΣΝ Στα πλαίσια της «European Trial on Reduction of Cardiac Events with Perindopril in Stable Coronary Artery Disease» (EUROPA), προσδιορίστηκε ο επιπολασμός του ΜΣ σε 8397 ασθενείς με σταθερή ΣΝ χρησιμοποιώντας μία τροποποιημένη εκδοχή των NCEP-ATP III κριτηρίων. Από τους ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη, ΜΣ είχε το 23,4% εξ αυτών. 34 23

Σε 1117 ασθενείς ηλικίας 18-80 ετών και με ιστορικό αγγειακής νόσου (ΣΝ, αγγειακή εγκεφαλική νόσος, περιφερική αγγειακή νόσος ή ανεύρυσμα της κοιλιακής αορτής) ο επιπολασμός του ΜΣ σύμφωνα με τα κριτήρια του NCEP-ATP III ήταν 46%. Στο σύνολο των ασθενών, οι γυναίκες είχαν υψηλότερα ποσοστά ΜΣ σε σχέση με τους άνδρες (56% έναντι 43%). 35 Σε παρόμοια μελέτη με 1045 αγγειακούς ασθενείς και μέσο όρο ηλικίας τα 59 έτη, ο επιπολασμός του ΜΣ, σύμφωνα πάντα με τα κριτήρια του NCEP-ATP III, άγγιζε το 45%, ενώ τα επιμέρους ποσοστά ήταν 57%, 40%, 43% και 45% για τους ασθενείς με περιφερική αρτηριακή νόσο, ΣΝ, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) και ανεύρυσμα κοιλιακής αορτής αντίστοιχα. 36 Σε 336 ασθενείς και των δύο φύλων, >40 ετών και με πρόσφατη διάγνωση ΣΝ, ο επιπολασμός του ΜΣ ήταν 72,6% στις γυναίκες και 39% στους άνδρες. 37 Με βάση τα παραπάνω επιδημιολογικά δεδομένα εύκολα συμπεραίνει κανείς πως το ΜΣ αφορά ένα μεγάλο ποσοστό του γενικού πληθυσμού και τείνει να λάβει διαστάσεις επιδημίας στις δυτικές κοινωνίες. Το γεγονός, άλλωστε, ότι διαθέτει τον δικό του κωδικό (277.7) στο διεθνές σύστημα ταξινόμησης των ασθενειών (ICD-9), μαρτυρά πως έχει αναγνωριστεί σαν μία ξεχωριστή νοσολογική οντότητα που μάλιστα φαίνεται να απασχολεί ιδιαίτερα τον ΠΟΥ. Το ΜΣ ως προγνωστικό εργαλείο για την αναγνώριση ατόμων σε κίνδυνο για μελλοντική εκδήλωση ΣΔ και καρδιαγγειακής νόσου ΜΣ και πρωτογενής πρόληψη καρδιαγγειακών συμβαμάτων Σε μία προοπτική μελέτη με 1316 ασθενείς, χωρίς προηγούμενο ιστορικό ΣΝ ή ΣΔ, μελετήθηκε η σχέση του ΜΣ, σύμφωνα με τα κριτήρια του NCEP-ATP III, με την επίπτωση του πρώτου καρδιαγγειακού επεισοδίου (έμφραγμα, επαναγγείωση, καρδιακός θάνατος) σε ένα διάστημα παρακολούθησης 2 ετών. Οι ασθενείς που πήραν μέρος προέρχονταν από τον πληθυσμό της μελέτης «Regensburg Myocardial Infarction Family Study» και είχαν σαν κοινό γνώρισμα ότι προέρχονταν από οικογένειες με ισχυρή γενετική προδιάθεση για την εκδήλωση ΣΝ 24

(>2 μέλη της οικογένειας με ΣΝ και 1 μέλος με έμφραγμα σε ηλικία <60 ετών). Η παρουσία του ΜΣ, διορθωμένη για την επίδραση της ηλικίας, του φύλου, της LDLc και του καπνίσματος, συνδυάστηκε με σημαντική αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου (OR 1,9, 95% CI: 1,00-3,50). Ο σχετικός κίνδυνος για το πρώτο καρδιοαγγειακό συμβάν ήταν ιδιαίτερα αυξημένος στην ομάδα των νέων ασθενών (< 50 ετών), όπου η παρουσία του ΜΣ σχετίζονταν με 5,8 φορές (95% CI: 1,40-23,80) συχνότερη εμφάνιση αντίστοιχων επεισοδίων. Από τις επιμέρους συνιστώσες του ΜΣ, μόνο η κεντρική παχυσαρκία αναδείχθηκε ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης της εμφάνισης εμφράγματος (OR 4,4, 95% CI: 1,50-13,00). 38 Η μελέτη «The Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study» στρατολόγησε 1209 υγιείς άνδρες ηλικίας 42-60 ετών προερχόμενους από το γενικό πληθυσμό της Φιλανδίας. Χρησιμοποιώντας τους ορισμούς που θέσπισαν ο ΠΟΥ και το NCEP- ATP III, καθώς και δύο παραλλαγές αυτών, αντικαθιστώντας τα αρχικά κριτήρια για την περιφέρεια μέσης με αυτά που προτάθηκαν από το EGIR (περιφέρεια μέσης 94cm για τους άνδρες), κατέγραψαν τη θνησιμότητα από ΣΝ, τη θνησιμότητα λόγω καρδιαγγειακών αιτίων και την ολική θνησιμότητα. Οι άνδρες με ΜΣ, σύμφωνα με τους ορισμούς που βασίζονται στα NCEP-ATP III κριτήρια, είχαν 2,9 (95% CI: 1,2-7,2) έως 4,2 (95% CI: 1,6-10,8) φορές περισσότερες πιθανότητες να πεθάνουν από ΣΝ, μετά το συνυπολογισμό της επίδρασης των συμβατικών παραγόντων κινδύνου. Τα αντίστοιχα μεγέθη σύμφωνα με τους ορισμούς του ΠΟΥ ήταν 2,9 (95% CI: 1,2-6,8) και 3,3 (95% CI: 1,4-7,7) αντίστοιχα. Όσον αφορά την καρδιαγγειακή και ολική θνησιμότητα, οι ορισμοί του ΠΟΥ αποδείχθηκαν ανώτεροι του NCEP-ATP III και ο σχετικός κίνδυνος κυμάνθηκε από 2,6 (95% CI: 1,4-5,1) έως 3,0 (95% CI: 1,5-5,7) και 1,9 (95% CI: 1,2-3,0) έως 2,1 (95% CI: 1,3-3,3) αντίστοιχα. 22 Στη μελέτη «est of Scotland Coronary Prevention Study» εξετάστηκε η ικανότητα του ΜΣ, βάσει των NCEP-ATP III κριτηρίων, να προβλέπει την μελλοντική εκδήλωση ΣΔ και ΣΝ σε έναν ανδρικό πληθυσμό σε διάστημα παρακολούθησης κατά μέσο όρο 4,9 έτη. Η παρουσία του ΜΣ αύξησε την πιθανότητα εμφάνισης ΣΝ (n=6447) κατά 1,76 φορές (95% CI: 1,44-2,15) και ΣΔ (n=5974) κατά 3,5 φορές (95% 25

CI: 2,51-4,90), σε σχέση με αυτούς χωρίς το σύνδρομο. Το ΜΣ εξακολούθησε να είναι προβλεπτικό μελλοντικών στεφανιαίων συμβαμάτων ακόμα και όταν ελήφθη υπόψη η επίδραση των συμβατικών παραγόντων κινδύνου για ΣΝ (OR 1,30, 95% CI: 1,00-1,67). Μάλιστα οι άνδρες με 4 ή 5 μεταβολικές διαταραχές, σε σχέση με εκείνους χωρίς καμία από αυτές, είχαν 3,7 φορές αύξηση του κινδύνου για εμφάνιση ΣΝ και 24,5 φορές για την εκδήλωση ΣΔ (p<0,0001 και για τα δύο). 39 Στη «Framingham Offspring Study», συμμετείχαν 3037 άτομα, ηλικίας κατά μέσο όρο 54 ετών και ο επιπολασμός του ΜΣ, βάσει NCEP-ATP III κριτηρίων, ήταν 24%. Η παρουσία του ΜΣ αρχικά, σχετίστηκε με διπλασιασμό του καρδιοαγγειακού κινδύνου (ΟR 1,8, 95% CI: 1,4-2,5) μετά από 7 έτη παρακολούθησης, σύμφωνα με ένα μοντέλο πολυπαραγοντικής ανάλυσης που συμπεριελάμβανε επιπλέον την ηλικία, το φύλο και τα επίπεδα της CRP. 40 Σε 14719 φαινομενικά υγιείς γυναίκες, που στρατολογήθηκαν για τις ανάγκες της «omen s Health Study», αξιολογήθηκε η επίδραση της παρουσίας του ΜΣ, βάσει NCEP-ATP III κριτηρίων, κατά την είσοδό τους στη μελέτη, στην επίπτωση του εμφράγματος του μυοκαρδίου, των ΑΕΕ, των διαδικασιών επαναγγείωσης και του καρδιαγγειακού θανάτου μέσα σε μία οκταετία. Ο ρυθμός εκδήλωσης συμβαμάτων από το καρδιαγγειακό σύστημα ήταν 3,4 και 5,9 ανά 1000 άτομα-έτη, για αυτούς με επίπεδα αρχικά <3,0 και 3,0 mg/dl CRP αντίστοιχα. Οι ερευνητές καταλήγουν πως η παρουσία του ΜΣ είναι προβλεπτική μελλοντικών καρδιαγγειακών επεισοδίων, ενώ ο συνυπολογισμός των τιμών της CRP αυξάνει την προγνωστική του ισχύ. 21 Για τις ανάγκες της «Cardiovascular Health Study» στρατολογήθηκαν 3585 άτομα, ηλικίας κατά μέσο όρο 72 ετών και χωρίς ιστορικό ΣΝ ή ΣΔ κατά την είσοδό τους στη μελέτη με σκοπό τη διερεύνηση της σχέσης του ΜΣ, βάσει NCEP-ATP III κριτηρίων, με την επίπτωση καρδιαγγειακών συμβαμάτων (ΣΝ, ΑΕΕ, συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας) σε ένα διάστημα 11 ετών. Στο σύνολό τους άνδρες και γυναίκες με ΜΣ είχαν 20-30% περισσότερες πιθανότητες να βιώσουν ένα καρδιαγγειακό επεισόδιο σε σχέση με αυτούς που διέθεταν φυσιολογικό μεταβολικό προφίλ. Η χρήση του νέου ορισμού του NCEP- ATP III, μετά την αναθεώρηση που υπέστη το 2004, οδήγησε σε 26

τριπλασιασμό του επιπολασμού των επηρεασμένων επιπέδων γλυκόζης νηστείας και σε ένταξη επιπλέον 9% του πληθυσμού στη διάγνωση του ΜΣ, χωρίς όμως να συνοδεύεται από σημαντική αύξηση του κινδύνου για μελλοντικά συμβάματα. Από τις επιμέρους διαταραχές του ΜΣ, ισχυρότερη συσχέτιση με την επίπτωση της ΣΝ είχε η Α/Υ. 41 Ο επιπολασμός του ΜΣ, βάσει των αναθεωρημένων κριτηρίων του NCEP-ATP III, ήταν 26,8% και 16,6%, μεταξύ 3323 μέσης ηλικίας ανδρών και γυναικών αντίστοιχα, χωρίς καρδιαγγειακά νοσήματα ή ΣΔ κατά την είσοδό τους στη μελέτη. Μετά από 8 έτη παρακολούθησης, φάνηκε πως το ΜΣ είναι υπεύθυνο για το ένα τρίτο των νέων περιπτώσεων καρδιαγγειακής νόσου στους άνδρες και περίπου για το ήμισυ των νέων περιπτώσεων ΣΔ σε αμφότερα τα φύλα. 42 Σε ένα αντιπροσωπευτικό δείγμα Τούρκων ενηλίκων, αποτελούμενο από 1974 άτομα, κατά μέσο όρο 48 ετών και χωρίς εκ των προτέρων διαταραχές του μεταβολισμού της γλυκόζης ή καρδιαγγειακή νόσο, ο επιπολασμός του ΜΣ, βάσει NCEP-ATP III κριτηρίων, ήταν 29% και 40% μεταξύ ανδρών και γυναικών αντίστοιχα. Μετά από κατά μέσο όρο 4,1 έτη παρακολούθησης, στους μεν άνδρες, το ΜΣ εμφανίζεται ως ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης για μελλοντικά καρδιαγγειακά συμβάματα αλλά όχι για την εκδήλωση ΣΔ, στις δε γυναίκες παρατηρείται το ακριβώς αντίθετο. 43 ΜΣ και δευτερογενής πρόληψη καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με ΣΝ ή ΣΔ Στη μελέτη EUROPA συμμετείχαν 8397 ασθενείς με σταθερή ΣΝ και τέθηκαν σε παρακολούθηση για κατά μέσο όρο 4,2 έτη. Η διάγνωση του ΜΣ, όπως αυτή ορίστηκε σύμφωνα με μία τροποποιημένη εκδοχή των κριτηρίων του NCEP-ATP III, συνοδεύτηκε από ένα σχετικό κίνδυνο (relative risk, RR) της τάξης του 1,82 (95% CI: 1,40-2,39) όσον αφορά την καρδιαγγειακή θνησιμότητα και 1,50 (95% CI: 1,24-1,80) για την εκδήλωση θανατηφόρου ή μη εμφράγματος του μυοκαρδίου. Η σχέση μάλιστα του ΜΣ με την καρδιαγγειακή θνησιμότητα παρέμεινε σημαντική και μετά τη διόρθωση για την επίδραση των συμβατικών παραγόντων κινδύνου και της ύπαρξης ΣΔ (RR=1,39, 95% CI: 1,03-1,86). 34 27

Στη μελέτη «IZARD» στρατολογήθηκαν 3319 ασθενείς με σταθερή ΣΝ και γνωστή έκθεση στο Χλαμύδιο της Πνευμονίας, οι οποίοι τέθηκαν σε αντιβίωση για 12 εβδομάδες. Το καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν ο θάνατος, η επανεμφάνιση εμφράγματος του μυοκαρδίου, οι διαδικασίες επαναγγείωσης ή η νοσηλεία για στηθάγχη στη διάρκεια κατά μέσο όρο 37 μηνών παρακολούθησης. Ο επιπολασμός του ΜΣ, σύμφωνα με τα NCEP-ATP III κριτήρια, στη σειρά αυτή των ασθενών, ήταν 35,2% και η παρουσία του συνδυάστηκε με 1,40 φορές (95% CI: 1,22-1,61) αύξηση του κινδύνου για την εκδήλωση του σύνθετου καταληκτικού σημείου. 44 Σε 303 διαδοχικούς ασθενείς που νοσηλεύτηκαν εξαιτίας οξέως στεφανιαίου συνδρόμου χωρίς ανάσπαση του ST διαστήματος καταγράφηκε, μεταξύ των άλλων, το σύνολο των μεταβολικών ανωμαλιών (μεταβολικό σκορ) που συγκέντρωναν κατά την εισαγωγή τους στη στεφανιαία μονάδα. Μετά από ένα έτος παρακολούθησης, η αθροιστική επίπτωση θανάτου ή εμφράγματος μυοκαρδίου ήταν 3,3%, 13,9% και 23,5% στις ομάδες με μεταβολικό σκορ 0, 1-3 και 4-5 αντίστοιχα (p=0,0114). Το μεταβολικό σκορ κρίθηκε ως ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης για μελλοντικό θάνατο ή έμφραγμα μυοκαρδίου συνοδευόμενο από αύξηση του κινδύνου κατά 2,3 φορές (95% CI: 1,32-4,01) από τη μία κατηγορία στην επόμενη. 45 Στα πλαίσια της «Verona Diabetes Complications Study», τέθηκαν σε παρακολούθηση 946 μη ινσουλινοθεραπευόμενοι ασθενείς με ΣΔ τύπου ΙΙ και βρέθηκε ότι τόσο ο επιπολασμός των καρδιαγγειακών συμβαμάτων κατά την έναρξη της μελέτης όσο και η επίπτωση νέων επεισοδίων κατά τα επόμενα 4,5 έτη, ήταν αυξημένοι στην ομάδα του ΜΣ (κριτήρια του ΠΟΥ). Οι συγγραφείς καταλήγουν ότι, στους διαβητικούς τύπου ΙΙ, η παρουσία του ΜΣ σχετίζεται με διπλάσιο επιπολασμό καρδιαγγειακών επεισοδίων (OR 2,01, p=0,045) και με πενταπλάσια σχεδόν αύξηση του κινδύνου για μελλοντικά συμβάματα (OR 4,89, p=0,031). 46 Σε μία μετα-ανάλυση που συμπεριέλαβε 37 προοπτικές μελέτες με συνολικά 172573 άτομα, η παρουσία του ΜΣ σχετίστηκε με έναν σχετικό κίνδυνο για την εκδήλωση καρδιαγγειακών συμβαμάτων και θανάτου της τάξης του 1,78 (95% CI: 1,58-2,00). Η σχέση μεταξύ ΜΣ και καταληκτικού σημείου ήταν ισχυρότερη στις γυναίκες (RR=2,63 28

έναντι RR=1,98), στις μελέτες που στρατολογούσαν άτομα χαμηλού κινδύνου (RR=1,96 έναντι RR=1,43) και στις περιπτώσεις που χρησιμοποιήθηκε ο ορισμός του ΠΟΥ σε σχέση με του NCEP-ATP III (RR=2,06 έναντι RR=1,67). 47 Σημαντική είναι, ωστόσο, η βιβλιογραφική υποστήριξη που χαίρει και η αντίθετη άποψη, ότι δηλαδή το ΜΣ δεν συνιστά ανεξάρτητο προγνωστικό δείκτη για την εμφάνιση μελλοντικής καρδιαγγειακής νόσου. Σε δύο επιδημιολογικές μελέτες, αυτή του Caerphilly και εκείνη του Speedwell, στρατολογήθηκαν συνολικά 4860 άνδρες, ηλικίας 45-63 ετών και τέθηκαν σε παρακολούθηση για 10 έτη. Στο διάστημα αυτό καταγράφηκε η συχνότητα θανατηφόρων και μη στεφανιαίων επεισοδίων. Η παρουσία του ΜΣ ανάμεσα στο μη διαβητικό πληθυσμό, μετά το συνυπολογισμό της επίδρασης των συμβατικών και μεταβολικών παραγόντων κινδύνου για ΣΝ, δεν συνοδεύτηκε από σημαντική αύξηση στεφανιαίων συμβαμάτων. Οι συγγραφείς καταλήγουν ότι το ΜΣ δε συνεισφέρει επιπλέον κίνδυνο για εμφάνιση μυοκαρδιακής ισχαιμίας από ό,τι οι επιμέρους μεταβολικές διαταραχές που το απαρτίζουν. 48 Σε 514 ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 προσδιορίστηκε ο επιπολασμός του ΜΣ σύμφωνα με τρεις διαφορετικούς ορισμούς: τον ορισμό του ΠΟΥ, του NCEP-ATP III τροποποιημένο κατά AHA/NHLBI και του IDF. Ο επιπολασμός του ΜΣ βρέθηκε να είναι 21%, 12% και 8% αντίστοιχα. Οι συμμετέχοντες στη μελέτη αποτελούσαν ένα μέρος (78%) από το σύνολο των ασθενών που πήραν μέρος στην «Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study». Σκοπός των ερευνητών ήταν να εξετάσουν την επίδραση του ΜΣ στην εμφάνιση ΣΝ, νεφρικής ανεπάρκειας, θανάτου σχετιζόμενου με το ΣΔ και του συνδυασμού όλων των ανωτέρω σε διάστημα παρακολούθησης 12 ετών. Όλοι οι ορισμοί έδειξαν ικανοποιητική ειδικότητα ( 83%) για την πρόβλεψη καθενός από τα καταληκτικά σημεία της μελέτης με ανώτερο να αποδεικνύεται αυτός του ΠΟΥ Παρόλα αυτά κανένας από τους τρεις ορισμούς του ΜΣ δεν υπερείχε, όσον αφορά την πρόβλεψη μελλοντικών συμβαμάτων, των επιμέρους συνιστωσών του συνδρόμου. Η μεταβολική ανωμαλία που σχετίστηκε ισχυρότερα με την τελική έκβαση ήταν η 29

μικρολευκωματινουρία που ως γνωστόν συμμετέχει στον ορισμό του ΜΣ κατά ΠΟΥ. 32 Η μελέτη «Atherosclerosis Risk in Communities Study» (ARIC) στρατολόγησε 12089 μέσης ηλικίας άτομα, που ανήκαν τόσο στη λευκή όσο και στη μαύρη φυλή, χωρίς ΣΔ ή καρδιαγγειακή νόσο κατά την είσοδό τους στη μελέτη και κατέγραψε τις νέες περιπτώσεις ΣΝ και ΑΕΕ που σημειώθηκαν σε ένα διάστημα παρακολούθησης 11 ετών. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι άνδρες και γυναίκες με ΜΣ έχουν 1,5 και 2 φορές αντίστοιχα περισσότερες πιθανότητες να εμφανίσουν μελλοντικά ΣΝ. Παρόμοια ποσοστά ισχύουν και για την πιθανότητα εκδήλωσης ΑΕΕ. Ωστόσο η ανάλυση των καμπύλων επιβίωσης έδειξε ότι το ΜΣ δεν είναι σε θέση να βελτιώσει σημαντικά την προβλεπτική ισχύ για μελλοντική εκδήλωση ΣΝ πέρα από το επίπεδο που επιτυγχάνεται με τη χρήση του Framingham Risk Score. 49 Μια προοπτική μελέτη με 5128 βρετανούς άνδρες ηλικίας 40 έως 59 ετών, χωρίς προηγούμενο ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου ή ΣΔ, που παρακολουθήθηκαν για 20 έτη, αναγνώρισε την ικανότητα του ΜΣ να αναδεικνύει άτομα υψηλού κινδύνου για εμφάνιση ΣΔ, ωστόσο όσον αφορά τα καρδιαγγειακά, κρίθηκε υποδεέστερο του Framingham Risk Score. 50 Σε μια προσπάθεια να διευκρινιστεί το εάν η παρουσία του ΜΣ σχετίζεται με αγγειογραφικά τεκμηριωμένη πρόοδο της στεφανιαίας αθηροσκλήρωσης, πραγματοποιήθηκε η «Estrogen Replacement and Atherosclerosis trial». Από τις 309 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που έλαβαν αρχικά μέρος στη μελέτη, στεφανιογραφικά δεδομένα, τόσο κατά την ένταξή τους όσο και μετά από κατά μέσο όρο 3,2 έτη παρακολούθησης, υπήρχαν για τις 248. Σημαντική μείωση της διαμέτρου των αγγείων παρατηρήθηκε μόνο στις διαβητικές γυναίκες με ή χωρίς ΜΣ, ενώ το ΜΣ από μόνο του δεν οδήγησε σε αξιοσημείωτη πρόοδο των αθηροσκληρωτικών αλλοιώσεων. Όσο αφορά την πρόβλεψη μελλοντικών συμβαμάτων από τα στεφανιαία αγγεία, η ύπαρξη ΣΔ αποτέλεσε ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου ενώ η παρουσία του ΜΣ, παρά τη θετική συσχέτιση που εμφάνισε, δεν κρίθηκε στατιστικώς σημαντική. 51 Η «Strong Heart Study» αφορούσε 2283 αμερικανούς ινδιάνικης καταγωγής χωρίς ΣΔ ή καρδιαγγειακά προβλήματα κατά την είσοδό 30

τους στην μελέτη. Μετά από κατά μέσο όρο 7,6 έτη παρακολούθησης, στους πάσχοντες από ΜΣ παρατηρήθηκε αύξηση της επίπτωσης του ΣΔ όχι όμως και των καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Αντίθετα μεμονωμένοι παράγοντες κινδύνου (πχ Α/Υ, υπερλιπιδαιμία κτλ) ήταν προβλεπτικοί για μελλοντικά συμβάματα. 52 Η «The Casale Monferrato Study», με 1565 διαβητικούς ασθενείς και διάρκεια παρακολούθησης τα 11 έτη, κατέληξε στο ότι το ΜΣ δεν αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό δείκτη της καρδιαγγειακής και της ολικής θνησιμότητας. Περιέργως διαβητικοί ασθενείς με έναν από τους πέντε παράγοντες του ΜΣ συγκρινόμενοι με διαβητικούς χωρίς λοιπές μεταβολικές διαταραχές εμφάνισαν διπλάσιο καρδιοαγγειακό κίνδυνο. Οι συγγραφείς καταλήγουν στο ότι ο έλεγχος των διαβητικών για τυχόν συνύπαρξη ΜΣ δεν προσφέρει τίποτα περισσότερο από την καταγραφή και αντιμετώπιση των επιμέρους διαταραχών που το απαρτίζουν. 53 Σε μία μεγάλη προοπτική μελέτη με 3128 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε στεφανιογραφία, εξετάστηκε η σχέση του ΜΣ (NCEP- ATP III κριτήρια) με τον επιπολασμό της ΣΝ και την επίπτωση εμφράγματος ή καρδιακού θανάτου κατά τη διάρκεια 2,8±2,3 ετών. Η παρουσία του ΜΣ εμφάνισε σημαντική θετική συσχέτιση με τον επιπολασμό της ΣΝ (OR 1,30, 95% CI: 1,10-1,55). Από τις επιμέρους συνιστώσες του συνδρόμου, μόνο τα υψηλά επίπεδα γλυκόζης νηστείας και οι χαμηλές τιμές HDLc εμφάνισαν σημαντική συσχέτιση με τον επιπολασμό της ΣΝ. Στο διάστημα που ακολούθησε, προγνωστική αξία για την επίπτωση εμφράγματος ή καρδιακού θανάτου είχαν μόνο τα υψηλά επίπεδα γλυκόζης νηστείας (OR 1,46, 95% CI: 1,17-1,82) και όχι το ΜΣ, γεγονός που οφείλονταν κυρίως στην ύπαρξη του ΣΔ (OR 1,71, p<0,001). 54 Τα αντικρουόμενα αποτελέσματα της διεθνούς βιβλιογραφίας σχετικά με την ύπαρξη του ΜΣ αλλά και το ρόλο του σαν προγνωστικό εργαλείο καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας, οδήγησαν πρόσφατα την Αμερικανική και Ευρωπαϊκή διαβητολογική εταιρία στην εξής από κοινού δήλωση: μέχρι να ολοκληρωθεί η απαιτούμενη έρευνα, οι κλινικοί ιατροί θα πρέπει να εκτιμούν και να θεραπεύουν όλους τους γνωστούς καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου ξεχωριστά, ανεξαρτήτως εάν ο ασθενής τους ικανοποιεί τα κριτήρια ένταξης στο ΜΣ ή όχι. 55 31

Η γλυκαιμία ως παράγοντας κινδύνου για αθηρωμάτωση σε διαβητικούς και μη Η υπεργλυκαιμία στους διαβητικούς ευθύνεται για την εμφάνιση των μικροαγγειακών επιπλοκών της νόσου. Όσο αφορά τα συμβάματα από τα μεγάλα αγγεία (ΑΕΕ, ΣΝ, περιφερική αρτηριακή νόσος) ο ρόλος της δεν έχει ξεκαθαριστεί. Ακόμα διαφωνίες υπάρχουν γύρω από το όριο πάνω από το οποίο η γλυκόζη του αίματος συνδυάζεται με αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα. Προοπτικές μελέτες σε διαβητικούς και μη Στα πλαίσια της «Atherosclerosis Risk in Communities Study» (ARIC) στρατολογήθηκαν 10886 άτομα χωρίς ΣΔ και 1635 διαβητικοί, χωρίς ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου, με σκοπό την καταγραφή της επίπτωσης των ΑΕΕ στα επόμενα 8-10 έτη. Στο διάστημα παρακολούθησης εκδηλώθηκαν συνολικά 167 ΑΕΕ, εκ των οποίων τα 89 σημειώθηκαν μεταξύ των διαβητικών. Ακολούθησε διερεύνηση της σχέσης των τιμών της HbA1c του συνόλου των περιστατικών με ΑΕΕ, των διαβητικών και μιας υποομάδας 680 ατόμων χωρίς ΣΔ και ΑΕΕ, με την επίπτωση του καταληκτικού σημείου της μελέτης. Τόσο οι νορμογλυκαιμικοί όσο και διαβητικοί χωρίστηκαν αντίστοιχα σε 3 ομάδες βάσει τιμών HbA1c, ενώ ως ομάδα αναφοράς για όλες τις συγκρίσεις που ακολούθησαν θεωρήθηκε η κατηγορία των μη διαβητικών με τις χαμηλότερες τιμές HbA1c. Ο σχετικός κίνδυνος για την εκδήλωση ΑΕΕ, τροποποιημένος για τους άλλους παράγοντες κινδύνου, σημείωσε αύξηση από την κατηγορία με τις χαμηλότερες προς εκείνη με τις υψηλότερες τιμές HbA1c, τόσο μεταξύ των νορμογλυκαιμικών (p=0,02) όσο και ανάμεσα στους διαβητικούς (p<0,0001). Σε σχέση με την ομάδα αναφοράς, ο σχετικός κίνδυνος ΑΕΕ, διορθωμένος για την επίδραση άλλων παραγόντων κινδύνου, ήταν 1,18 (95% CI: 0,70-2,00) και 1,58 (95% CI: 0,94-2,66) αντίστοιχα για τις άλλες δύο κατηγορίες των νορμογλυκαιμικών και 1,75 (95% CI: 0,90-3,42), 2,29 (95% CI: 1,24-4,21) και 4,71 (95% CI: 2,69-8,25) για τις αντίστοιχες ομάδες των διαβητικών. 56 32

Σε μία προοπτική μελέτη ασθενών-μαρτύρων με 1321 ενήλικες χωρίς ΣΔ και 1626 διαβητικούς, προερχόμενους από τον πληθυσμό της μελέτης ARIC, εξετάστηκε η επίδραση της γλυκαιμίας, όπως αυτή αντικατοπτρίζεται από τις τιμές της HbA1c, στην επίπτωση της ΣΝ μετά από 8-10 έτη παρακολούθησης. Μεταξύ των διαβητικών, ο σχετικός κίνδυνος για ΣΝ, διορθωμένος για την επίδραση άλλων παραγόντων κινδύνου, των ασθενών που είχαν τις υψηλότερες τιμές HbA1c έναντι αυτών με τις χαμηλότερες, ήταν 2,37 (95% CI: 1,50-3,72). Το αντίστοιχο μέγεθος για τους μη διαβητικούς ήταν μόλις 1,41 (95% CI: 0,90-2,30) και η υπεροχή δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Οι ερευνητές παρατήρησαν ότι στους νορμογλυκαιμικούς η HbA1c δεν σχετίζονταν με αυξημένο καρδιοαγγειακό κίνδυνο, όταν ήταν <4,6%, ενώ εμφάνιζε σημαντική θετική συσχέτιση, όταν έπαιρνε μεγαλύτερες τιμές (p<0,001). Αντίθετα στους ασθενείς με ΣΔ ο κίνδυνος εκδήλωσης ΣΝ αυξανόταν σε όλο το φάσμα των τιμών της HbA1c. Αναλυτικά, στο μη διαβητικό πληθυσμό και με τιμές HbA1c>4,6%, ο σχετικός κίνδυνος για ΣΝ εμφάνιζε αύξηση κατά 2,36 φορές (95% CI: 1,43-3,90) για κάθε μία ποσοστιαία μονάδα αύξηση των τιμών της HbA1c. Αντίστοιχα στους διαβητικούς, κάθε αύξηση κατά 1% της HbA1c οδηγούσε σε αύξηση του σχετικού κινδύνου για ΣΝ κατά 1,14 φορές (95% CI: 1,07-1,21) και η παρατήρηση αυτή ίσχυε για όλο το φάσμα των τιμών της τελευταίας. 57 Η «European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition- Norfolk» (EPIC-Norfolk) συμπεριέλαβε 4662 άνδρες και 5570 γυναίκες, ηλικίας 45-79 ετών, όλοι κάτοικοι του Norfolk της Μ. Βρετανίας και κατέγραψε την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και την ολική θνησιμότητα σε διάστημα μιας οκταετίας. Η HbA1c συσχετίστηκε σημαντικά και με τα δύο τελικά σημεία της μελέτης, σε αμφότερα τα φύλα και σε ασθενείς χωρίς γνωστό ΣΔ. Άνοδος των επιπέδων HbA1c κατά 1% οδηγούσε σε αύξηση του σχετικού κινδύνου της ολικής θνησιμότητας κατά 24% στους άνδρες και 28% στις γυναίκες. Τα αποτελέσματα αυτά ήταν ανεξάρτητα από την επίδραση της ηλικίας, του ΔΜΣ, του λόγου μέσης-ισχίου, της συστολικής αρτηριακής πίεσης, της ολικής χοληστερόλης, του καπνίσματος και του ιστορικού προηγηθέντος καρδιαγγειακού νοσήματος. Ακόμα και όταν εξαιρέθηκαν της ανάλυσης οι διαβητικοί, όσοι είχαν HbA1c >7% και εκείνοι με ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου, τα παραπάνω ποσοστά παρέμειναν ανεπηρέαστα. Οι ερευνητές 33