Δείκτες εκτίμησης πρόγνωσης και βιολογικοί δείκτες στη ΧΑΠ

Δείκτες εκτίμησης πρόγνωσης και βιολογικοί δείκτες στη ΧΑΠ Δείκτες εκτίμησης πρόγνωσης και βιολογικοί δείκτες στη ΧΑΠ Ροβίνα Νικολέττα Επίκουρη καθηγήτρια Πνευμονολογίας - Εντατικής Θεραπείας Α Πανεπιστημιακή Πνευμονολογική Κλινική ΝΝΘΑ «η Σωτηρία»

Η ΧΑΠ είναι μια νόσος με αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα Η ΧΑΠ ευθύνεται για το 5% των θανάτων παγκοσμίως 1 Η συχνότητα θανάτων από ΧΑΠ αναμένεται να αυξηθεί >30% την επόμενη δεκαετία 1 Η ΧΑΠ επηρεάζει σε παρόμοιο βαθμό άντρες κι γυναίκες Το 50% των ασθενών με ΧΑΠ είναι > 60 ετών 2 Tο 20-40% αυτών συνταξιοδοτούνται πρόωρα λόγω της ΧΑΠ 5 1. World Health Organization. Chronic Obstructive Pulmonary Disease Factsheet No. 310, Available at: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/index.html. Last accessed 7 Aug 2013 2. Decramer M, Janssens W, Miravitlles M. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Lancet 2012; 379: 1341-51. 3.Fletcher MJ et al. COPD Uncovered: BMC Public Health 2011; 11: 612

ΕΤΕΡΟΓΕΝΕΙΑ ΤΗΣ ΧΑΠ Agusti et al. Lancet 2017; 390: 980 87

ΕΤΕΡΟΓΕΝΕΙΑ ΤΗΣ ΧΑΠ Φαινότυποι PT # 1 58 y FEV1: 32 % 1 2 3 4 PT # 3 69 y FEV1: 35% PT # 2 62 y FEV1: 33% PT # 4 72 y FEV1: 34% FEV1 < 35 αλλά BMI, 6MWD, CRP, συνοσηρότητες???

Συστηματικές επιπτώσεις της ΧΑΠ ΧΑΠ Αίτιο Συστηματικές επιπτώσεις Συννοσηρότητες Decramer et al, COPD 2008

Από τι καταλήγουν οι ασθενείς με ΧΑΠ? (ρυθμός ανά 1.000 άτομα-έτη) Normal Restricted GOLD 0 GOLD 1 GOLD 2 GOLD 3/4 0 10 20 30 40 50 COPD ASCVD Lung Cancer Other Mannino et al, Resp Med, 2006; 100: 115 122

Eur Respir J 2017; 50: 1701034

Εκτίμηση συμπτωμάτων και κινδύνου επόμενης παρόξυνσης 2 ή >1 παροξύνσεις που χρήζουν νοσηλείας 0 ή 1 (που δεν χρήζει νοσηλείας) 2017 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

Σπιρομέτρηση FEV1

FEV 1 και θνησιμότητα Sin et al. Chest 2005

Περιορισμοί Η μέτρησή του FEV 1 βασίζεται σε μια τεχνητή μανούβρα και δεν σχετίζεται με παραμέτρους όπως η δύσπνοια, η κατάσταση υγείας, η ικανότητα για άσκηση και οι παροξύνσεις. Ασθενείς με παρόμοιο FEV 1 μπορεί να παριστούν διαφορετικούς φαινότυπους. Δεν υπάρχει καθορισμένη MID (minimal important difference) 100-140 ml θεωρούνται κλινικά σημαντική διαφορά Cazzola et al, Eur Respir J 2008 Rabe et al, Lancet 2005

ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ Ο FEV 1 και η FVC είναι οι πλέον αναπαραγώγιμες μετρήσεις όγκου και είναι χρήσιμες για τη διάγνωση και τον καθορισμό της θεραπείας ασθενών με ΧΑΠ Αναγνώριση ασθενών σε πρώιμο στάδιο Η έκπτωση της αναπνευστικής λειτουργίας είναι παράγοντας κινδύνου για συνολική αλλά και καρδιαγγειακή θνησιμότητα

Πνευμονικοί όγκοι και χωρητικόητες Οι μεταβολές στους πνευμονικούς όγκους μπορεί να επισυμβούν και χωρίς ταυτόχρονες μεταβολές του FEV 1 και αυτές σχετίζονται καλύτερα με την ικανότητα για άσκηση.

ΥΠΕΡΔΙΑΤΑΣΗ ΣΤΗ ΧΑΠ Normal Hyperinflation Hyperinflation: air trapping TLC Residual volume FRC Inspiratory capacity Exertional dyspnoea Exercise tolerance

ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΟΙ ΟΓΚΟΙ ΚΑΙ ΧΩΡΗΤΙΚΟΤΗΤΕΣ Τεχνικά πιο απαιτητική Συσχετίζονται καλύτερα με τον περιορισμό δραστηριοτήτων και τη δύσπνοια στην άσκηση Πρόγνωση θνησιμότητας ΑΛΛΑ Λιγότερο αναπαραγώγιμες (σε απόλυτες τιμές) Δεν υπάρχει καθορισμένη MID (minimal important difference τιμές > 120-130% θεωρούνται κλινικά σημαντικές

ΥΠΕΡΔΙΑΤΑΣΗ Ο λόγος IC/TLC προβλέπει την αναπνευστική και τη συνολική θνησιμότητα πολύ καλύτερα από τον FEV 1 Casanova C, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005

Συμπτώματα Οι περισσότεροι ασθενείς με ΧΑΠ υπό θεραπεία παρουσιάζουν συμπτώματα 56% των ασθενών εμφανίζουν συμπτώματα την ημέρα και την νύχτα 39.8% εμφανίζουν πρωινά συμπτώματα Χρόνος στη διάρκεια της ημέρας που εμφανίζονται τα συμπτώματα* Πρωί 31% Πρωινά συμπτώματα (αναφερόμενα από τον ιατρό) Οποιοδήποτε πρωινό σύμπτωμα Βήχας 10% 28% 28% Στο πρωινό ξύπνημα 1% 0% Βράδυ 2% Υπερβολική παραγωγή βλέννης Συριγμός Δύσπνοια ηρεμίας Σφίξιμο στο στήθος Βρογχόσπασμος Δύσπνοια κατά την άσκηση Δύσπνοια μετά από έκθεση σε ερέθισμα *% of patients experiencing symptoms ΧΑΠ = Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια Ασθενείς(%) Roche et al. COPD 2013

ΔΥΣΠΝΟΙΑ Συχνό αλλά υποκειμενικό σύμπτωμα BDI/TDI (Baseline and Transition dyspnoea index) Χρησιμοποιούνται συχνά σε κλινικές μελέτες Συνέντευξη συζήτηση για δύσπνοια στις καθημερινές δραστηριότητες μετατροπή σε αριθμητικές τιμές (not standardized) Πολυδιάστατη MID 1 unit

ΔΥΣΠΝΟΙΑ Medical Research Council (MRC) scale 5-point Δεν υπάρχει MID Ευρέως χρησιμοποιημένη Σχετικά λιγότερο ευαίσθητη σε μεταβολές (π.χ από θεραπευτικές παρεμβάσεις) Borg-Scale 10-point Εύκολη στη χρήση MID of 1 unit Ποιά η επίδραση συνυπαρχόντων νοσημάτων (κατάθλιψη, άγχος)??

Modified MRC (mmrc) Questionnaire

Am J Respir Crit Care Med 2014; 189:1022 1030

Τα συμπτώματα σχετίζονται με τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα Τα συμπτώματα είναι συχνά και επηρεάζουν την ποιότητα ζωής Σχετίζονται με Νοσηρότητα και θνησιμότητα/ Νοσηλείες / Παροξύνσεις /Έκπτωση πνευμονικής λειτουργίας Prediction of the Clinical Course of Chronic ObstructivePulmonary Disease, Using the New GOLD Classification A Study of the General Population, Lange et al, AJRCCM Vol 186, Iss. 10, pp 975 981, Nov 15, 2012

ΔΥΣΠΝΟΙΑ ΚΑΙ ΕΠΙΒΙΩΣΗ ΣΤΗ ΧΑΠ Nishimura K et al, Chest 2002

Δύσπνοια και θνητότητα Figarska SM et al. Eur J Epidemiol 2012

Eur Respir J 2017; 50: 1701034

Ικανότητα για άσκηση και φυσική δραστηριότητα Pitta et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 972-977

minutes Φυσική Δραστηριότητα 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Healthy Stable COPD Walking Οι ασθενείς με ΧΑΠ έχουν σημαντικά μειωμένη φυσική δραστηριότητα ως αποτέλεσμα του περιορισμού της ροής κυρίως εξαιτίας της δυναμικής υπερδιάτασης Pitta et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 972-977

minutes Φυσική Δραστηριότητα Healthy GOLD I & II GOLD III GOLD IV 100 90 80 70 60 50 40 30 FEV 1 65% FEV 1 38% FEV 1 25% Και αυτή η χαμηλή δραστηριότητα είναι παρούσα σε όλα τα στάδια της ΧΑΠ 20 10 0 Walking Pitta et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 972-977

Ικανότητα για άσκηση 6-minute Walk Test (6MWT) Απλό, καλά ανεκτό, αντανακλά την καθημερινή δραστηριότητα, προτυποποιημένο και επικυρωμένο ΑΛΛΑ Επηρεάζεται από ύψος, βάρος, συννοσηρότητες, καθημερινή διακύμανση κυρίως σε ΧΑΠ σταδίου ΙΙΙ και ΙV Απαιτεί προσωπικό και χρόνο Learning effect (ATS statement, AJRCCM 2002)

Am J Respir Crit Care Med 2014; 189:1022 1030

Η της ικανότητας για άσκηση είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης επιβίωσης Pinto-Plata VM, et al. Eur Respir J 2004

Κατάσταση υγείας (Health status) Ποσοτικοποίηση της επίδρασης της νόσου SGRQ (COPD specific version) Συμπτώματα, δραστηριότητα, ψυχοκοινωνική επίπτωση 100 βαθμοί 4 μονάδες η σημαντική διαφορά Ευρέως χρησιμοποιούμενο (ως δευτερεύουσα παράμετρος) Απαιτεί χρόνο μη απάντηση λογίζεται ως «όχι» - 4 μονάδες σε κάθε βαρύτητα?

ΠΑΡΟΞΥΝΣΕΙΣ ΧΑΠ

Am J Respir Crit Care Med 2014; 189:1022 1030

N/year 2,5 2 ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΠΑΡΟΞΥΝΣΕΩΝ 1,5 1 0,5 FEV 1 0 >60% 40-60% <40% Miravitlles et al. Respir Med 1999; 93: 173-179

FEV 1 (L) Οι παροξύνσεις επιταχύνουν την πρόοδο της νόσου 0.95 0.90 0.85 0.80 0.75 0 1 2 3 4 Years Donaldson GC et al. Thorax 2002;57:847 852

HRQL ΚΑΙ ΠΑΡΟΞΥΝΣΕΙΣ 60 SGRQ 60 50 40 30 n=757 42.8 n=300 59.7 50 40 30 n=713 43.1 n=344 57.5 20 20 10 10 0 <3 Ex. 3 or more 0 No admission Admission OR: 1.04; CI95%: 1.03-1.05. P<0.0001 OR: 1.01; CI95%: 1.00-1.02. P=0.0008 Miravitlles et al. Qual Life Res 2006; 15: 471-480

ΠΑΡΟΞΥΝΣΕΙΣ ΧΑΠ Decline in time spent outdoors (hours/year) 0-0,05 Infrequent Frequent -0,1 P<0.01-0,15-0,2 Donaldson et al. AJRCCM 2005; 171: 446-452

Probability of surviving Συχνές παροξύνσεις και θνητότητα 1.0 0.8 0.6 p<0.001 No exacerbation 1 2 exacerbations 0.4 p=0.07 3 4 exacerbations 0.2 0 0 10 20 30 40 50 60 Time (months) Soler-Cataluña JJ, et al. Thorax 2005 Hillas et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016

ΠΑΡΟΞΥΝΣΕΙΣ Συχνότητα παροξύνσεων, χρόνος μέχρι την 1 η παρόξυνση, βαρύτητα και διάρκεια παροξύνσεων Event-based (ανάγκη για συστηματικά κορτικοειδή ή/και αντιβιοτικά ή νοσηλεία) / symptom-based (αντίληψη ασθενούς) ΑΛΛΑ Δεν υπάρχει καθιερωμένος ορισμός Υποκειμενικότητα, υποεκτίμηση, επίδραση συννοσηροτήτων Εποχική κατανομή, άλλες διαγνώσεις (πνευμονία, καρδιακή ανεπάρκεια, πνευμονική εμβολή)

Σύνθετοι δείκτες The Body-Mass Index, Airflow Obstruction, Dyspnea, and Exercise Capacity (BODE) Index Variable Points on BODE Index 0 1 2 3 Body Mass Index (kg/m 2 ) >21 21 Obstruction (FEV 1 % pred.) 65 50-64 36-49 35 Dyspnea (MMRC Scale) 0-1 2 3 4 Exercise - 6MWD (m) 350 250-349 150-249 149 Celli B, N Engl J Med 2004

BODE INDEX ως δείκτης υπερδιάτασης Casanova C et al, Am J Respir Crit Care Med 2005

BODE Celli, B. R. et al. N Engl J Med 2004;350:1005-1012

BODE index BODEx index Exacerbation frequency αντί 6MWD Διατηρεί την προβλεπτική αξία για τη θνητότητα e-bode index (+ exacerbations) BOD index Soler-Cataluna JJ et al, Respir Med 2009

BODE index Έχει χρησιμοποιηθεί σε μελέτες για LVRS, πνευμονική αποκατάσταση αλλά όχι σε φαρμακολογικές παρεμβάσεις FEV 1 ταξινόμηση διαφορετική από αυτή της GOLD 1-year mortality vs. long-term mortality σε ηπιότερους ασθενείς έλλειψη εμπειρίας σε μελέτες φαρμακολογικής παρέμβασης

BODE index Υποεκτίμηση θνησιμότητας σε σοβαρή ΧΑΠ και υπερεκτίμηση σε ήπια ΧΑΠ Απουσιάζουν από το δείκτη σημαντικοί προβλεπτικοί παράγοντες Updated BODE index (0-15) ADO index Παρόμοια αξία στην πρόβλεψη της θνησιμότητας σε 3 χρόνια Puhan MA et al, Lancet 2009

ADO index

DOSE index

DOSE index 375 ασθενείς με ΧΑΠ στην πρωτοβάθμια περίθαλψη CCQ (Clinical COPD Questionnaire) Δύσπνοια (D) Απόφραξη αεραγωγών (O) Καπνιστική συνήθεια (S) Συχνότητα παροξύνσεων (E)

DOSE index

DOSE index Ισχυρή αρνητική συσχέτιση με 6MWT (r = -0.54), με BMI (r = - 0.30) και θετική με BODE index (r = 0.78) Συσχέτιση με αριθμό νοσηλειών το τρέχον έτος και με αριθμό ημερών νοσηλείας (ισχυρότερη από αυτή του FEV 1 )

DOSE index Συσχέτιση με ετήσιο αριθμό παροξύνσεων και με αριθμό παροξύνσεων που έλαβαν αντιβιοτικά ή κορτικοειδή p.o

HADO score Health Activity (self-reported) Dyspnoea Obstruction HRQL (SF-36, SGRQ, CRQ) 3year mortality Σε σύγκριση με τον BODE καλύτερος για FEV 1 > 50% και χειρότερος για FEV 1 < 50% Esteban C et al, QJM 2006 Esteban C et al, BMC Med 2010

HADO-AH HADO + Age Hospitalization for COPD exacerbations in the previous 2 years Προβλέπει τη θνησιμότητα (συνολική και αναπνευστική) καλύτερα από τον HADO και τον BODE Εύκολος στη χρήση του Esteban C et al, Respir Med 2011

ΔΕΙΚΤΕΣ ΣΤΗΝ ΠΑΡΟΞΥΝΣΗ?

Καλή συσχέτιση με την in hospital mortality DECAF Score 0-1 low risk (in hospital mortality 1.4%) DECAF Score 2 moderate risk (in hospital mortality 8.4%) DECAF Score 3-6 high risk (in hospital mortality 34.6%)

Καλή συσχέτιση με την in hospital mortality

DECAF Score Tο DECAF Score είναι ένα απλό αλλά αποτελεσματικό προγνωστικό εργαλείο θνητότητας σε ασθενείς που νοσηλεύονται με παρόξυνση ΧΑΠ. Μπορεί να βοηθήσει τους κλινικούς γιατρούς στην ακριβέστερη εκτίμηση της πρόγνωσης και στην επιλογή του πού και πόσο έντονη παρέμβαση απαιτείται για την καλύτερη έκβαση

Βιοδείκτες Am J Respir Crit Care Med 2014; 189:1022 1030

Lancet 2017; 390: 980 87

Φλεγμονώδεις βιοδείκτες και κίνδυνος συχνών παροξύνσεων Thomsen et al JAMA. 2013;309(22):2353-2361

Φλεγμονώδεις βιοδείκτες και έκβαση Am J Respir Crit Care Med 2015;192:1162 1170

Βιοδείκτες και επιβίωση Am J Respir Crit Care Med 2014; 189:1022 1030

BLOOD EOSINOPHILS AS A BIOMARKER OF EXACERBATIONS AND ICS EFFECT IN COPD ICS+LABA LABA Higher rate of exacerbations with higher blood eosinophils (no ICS) No relationship between blood eosinophils and exacerbations (with ICS treatment) Pascoe et al Lancet Respir Med 2015; 3: 435-442

Eosinophil associated exacerbations Exacerbation virus TNF-a - TNF-a - 17 sputum eosinophilia >3% 3 6 1 10 12 37 TNF-a +++ bacteria/cfu Bafadhel et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:662-71

Severe exacerbations 7225 subjects meeting spirometry criteria for COPD 7% on ICS Moderate exacerbations Vedel-Krough et.al. AJRCCM 2015;193:965-74

Moderate/severe exacerbation rates (9 month assessment) Αυξημένος κίνδυνος για παρόξυνση επί eos >2% στο περιφερικό αίμα με την απόσυρση των ICS από την τριπλή θεραπεία: post-hoc analysis WISDOM Rate Increase 2% (95% CI, -17, 25%) Rate Increase 63% (95% CI, 19, 124%) p=0.0025 n=511 n=528 n=604 n=528 n=222 n=214 Blood eosinophil level at baseline on Triple Adapted from Watz et al. Lancet Respir Med 2016;4:390 398

Πρόβλεψη της ανταπόκρισης στη θεραπεία με ICS: Post-hoc analysis ISOLDE Number on graphis are adjusted rate of decline in FEV 1. Data are from a random coefficients model adjusted for age, sex, baseline FEV 1, and time on treatment (days) and random patient effects. A separate analysis was performed for each level of the subgroup. FEV 1 =forced expiratory volume in one second; FP=fluticasone propionate Barnes et al. ERJ 2016; 47:1374-82

Ηωσινόφιλα στο αίμα ως πιθανός βιοδείκτης παροξύνσεων και αποτελεσματικότητας των ICS στη ΧΑΠ Adjusted exacerbation rate per year Blood eosinophils Siddiqui et al AJRCCM epub June-2015 as 10.1164/rccm.201502-0235LE

Ολοκληρώνοντας.. International Journal of COPD 2016;11:3 12

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ Αντίθετα με τις μετρήσεις της αναπνευστικής λειτουργίας, δεν υπάρχει gold standard για τη μέτρηση της δύσπνοιας, της κατάστασης υγείας, της ικανότητας για άσκηση, της φυσικής δραστηριότητας και των παροξύνσεων και εν γένει της βαρύτητας της ΧΑΠ Επομένως, καμία παράμετρος από μόνη της δεν συνιστάται για την αξιολόγηση της βαρύτητας στη ΧΑΠ Η αξιολόγηση συννοσηροτήτων και χορηγούμενων για άλλα νοσήματα θεραπειών πρέπει να αποτελεί αναπόσπαστο κομμάτι του χειρισμού της ΧΑΠ Πώς να εξατομικεύεται ο χειρισμός της ΧΑΠ ανάλογα με την βαρύτητα και τον κίνδυνο θανάτου με τη χρήση των δεικτών? 10-40% των ασθενών με σταθερή ΧΑΠ άχουν αυξημένα ηωσινόφιλα στο περιφερικό αίμα. Τα κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών αυτών δεν έχουν αποσαφηνιστεί πλήρως. Απαιτούνται περισσότερες μελέτες για τον καθορισμό του ρόλου τους στη σταθερή νόσο και στις παροξύνσεις.