ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΕΙΣ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ 2 Φωσφοροπενική ραχίτιδα περιγραφή περίπτωσης Αντιφάκου Ευδοξία Τριανταφύλλου Παναγιώτα Εισαγωγή Η ραχίτιδα χαρακτηρίζεται από ανεπαρκή εναπόθεση αλάτων ασβεστίου στο οστεοειδές και στην αυξητική πλάκα των επιφύσεων στον αυξανόμενο σκελετό και απαντάται μόνο στα παιδιά (1, 2). Η κύρια διάκριση των διαφόρων μορφών ραχίτιδας είναι σε ασβεστιοπενικές και φωσφοροπενικές. Επιπλέον, τόσο οι ασβεστιοπενικές όσο και οι φωσφοροπενικές ραχίτιδες μπορεί να οφείλονται σε αίτια διατροφικά, κληρονομικά ή άλλα. Η σιτιογενής ραχίτιδα είναι συνήθως ασβεστιοπενική, ενώ μια κληρονομική ραχίτιδα είναι συνήθως φωσφοροπενική. Το ιατρικό ιστορικό, η αντικειμενική εξέταση και ο παρακλινικός έλεγχος συμβάλλουν στη διάγνωση του κάθε τύπου ραχίτιδας. Η κλινική εικόνα ραχίτιδας θα πρέπει να διαφοροδιαγιγνώσκεται από καταστάσεις που μοιάζουν με ραχίτιδα όπως η υποφωσφατασία και άλλες σκελετικές διαταραχές. Περιγράφεται η περίπτωση ενός αγοριού 5,5 ετών με κοντό ανάστημα, παραμορφώσεις των κάτω άκρων και «ιδιάζον βάδισμα» στο οποίο τέθηκε η διάγνωση της φωσφοροπενικής ραχίτιδας. Περιγραφή περίπτωσης Αγόρι ηλικίας 5,5 ετών παραπέμφθηκε στην Κλινική από τον παιδίατρό του για διερεύνηση κοντού αναστήματος και πιθανής ραχίτιδας. Το ατομικό και οικογενειακό ιστορικό του παιδιού αναφέρονται ελεύθερα. Γεννήθηκε τελειόμηνο με φυσιολογικό τοκετό από φαινοτυπικά υγιείς γονείς, χωρίς συγγένεια μεταξύ τους. Τα σωματομετρικά του χαρακτηριστικά κατά τη γέννηση ήταν εντός
ΑΝΤΙΦΑΚΟΥ ΕΥΔΟΞΙΑ, ΤΡΙΑΝΤΑΦΥΛΛΟΥ ΠΑΝΑΓΙΩΤΑ των φυσιολογικών ορίων. Η ψυχοκινητική του ανάπτυξη ήταν φυσιολογική, αλλά από τη στιγμή που άρχισε να περπατάει οι γονείς παρατήρησαν πως το παιδί παρουσίαζε «ιδιάζον βάδισμα» Σταδιακά διαπιστώθηκε ραιβότητα των κάτω άκρων, καθηστέρηση της σωματικής αύξησης, ενώ επιπλέον στην κλινική εικόνα του παιδιού προστέθηκαν εύκολη κόπωση, μυαλγίες και δυσχέρεια στην ανάβαση και κατάβαση σκάλας. Το κοινωνικοοικονομικό επίπεδο της οικογένειας είναι καλό και η διατροφή του παιδιού αναφέρεται πλήρης. Δεν αναφέρονται γαστρεντερικές διαταραχές. Κατά την εισαγωγή και από την αντικειμενική εξέταση διαπιστώθηκε η παρουσία σκαφοκεφαλίας, διόγκωση των μεταφύσεων στους καρπούς (ραχιτικό βραχιόλι, Εικόνα 1) και ραιβότητα των κάτω άκρων. Ο μυϊκός τόνος ήταν φυσιολογικός με ελάττωση της μυϊκής ισχύς κυρίως των κεντρικών μυϊκών ομάδων. Το παιδί παρουσίαζε χαρακτηριστικό βάδισμα με ταλάντευση των γοφών (χήνειο βάδισμα). Το ύψος του παιδιού ήταν χαμηλό, 100 cm (<3η ΕΘ), ενώ το ύψος στόχος αντιστοιχεί στην 50η ΕΘ, το βάρος του ήταν 17,2 κιλά (3η 10η ΕΘ) και η ΠΚ 53 cm (70η - 95η ΕΘ). Εικόνα 1. Ραχιτικό βραχιόλι (δες έγχρωμη απεικόνιση, εικόνα 1, στη σελ. 109) Από τον εργαστηριακό έλεγχο η γενική αίματος, ο βασικός βιοχημικός έλεγχος και η οξεοβασική ισορροπία ήταν φυσιολογικά. Ο εργαστηριακός έλεγχος αναφορικά με τον μεταβολισμό ασβεστίου-φωσφόρου έδειξε την παρουσία υποφωσφοραιμίας (φώσφορος πλάσματος 2,8mg/dl, με εύρος φυσιολογικών τιμών για την ηλικία του 4 7 mg/dl ), αυξημένη τιμή αλκαλικής φωσφατάσης (ALP 736 IU/L με εύρος φυσιολογικών τιμών 93 309 IU/L), και φυσιολογικές τιμές PTH, 1,25(OH) 2 D3 και 25(OH)D3. Δεν δια- 12
ΦΩΣΦΟΡΟΠΕΝΙΚΗ ΡΑΧΙΤΙΔΑ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ πιστώθηκε γλυκοζουρία, ούτε ασβεστιουρία. Η κλασματική σωληναριακή επαναρρόφηση του φωσφόρου υπολογίστηκε στο 89% (φτ>85%), ενώ ο θεωρητικός νεφρικός ουδός του φωσφόρου ήταν χαμηλός (1,4mg/dl με φυσιολογικές τιμές 3,8-5,2 mg/dl). Από τον ακτινολογικό έλεγχο διαπιστώθηκε κυπελλοειδής παραμόρφωση των μεταφύσεων των μηριαίων οστών, της κερκίδας και της ωλένης, εικόνα συμβατή με ραχίτιδα, ανώμαλη παρυφή στην περιοχή του συζευτικού χόνδρου και ευρεία απόσταση μεταξύ μεταφύσεων και επιφύσεων (Εικόνα 2). Η οστική ηλικία του παιδιού ήταν καθυστερημένη και αντιστοιχούσε σε αγόρι ηλικίας 4,5 ετών. Με βάση την κλινική εικόνα και τον παρακλινικό και εργαστηριακό έλεγχο τέθηκε η διάγνωση της φωσφοροπενικής ραχίτιδας και το παιδί τέθηκε σε θεραπεία υποκατάστασης με φωσφορικά και καλσιτριόλη. Συζήτηση Η περίπτωση που περιγράφεται παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον όχι μόνο γιατί αφορά μία νοσολογική οντότητα που δεν είναι συχνή, αλλά επιπλέον γιατί ο καθορισμός του συγκεκριμένου τύπου ραχίτιδας δεν ήταν εύκολος. Τα τελευταία 50 χρόνια η ευρεία χρήση συμπληρωμάτων βιταμίνης D τόσο στο γάλα, όσο και σε άλλα τροφικά προϊόντα οδήγησε σε σημαντική μείωση της συχνότητας εμφάνισης επίκτητων μορφών ραχίτιδας. Αντίθετα, όλο και συχνότερα αναγνωρίζονται οι κληρονομικές μορφές ραχίτιδας που στην πλειοψηφία τους είναι φωσφοροπενικές (1). Στην περίπτωση που περιγράφεται ο ασθενής παρουσιάζει την κλασσική φαινοτυπική εικόνα ραχίτιδας με κοντό ανάστημα, παραμόρφωση των κάτω άκρων, χήνειο βάδισμα και ακτινολογικά ευρήματα συμβατά με ραχίτιδα. Ο βιοχημικός έλεγχος έδειξε την παρουσία υποφωσφοραιμίας με αυξημένη αλκαλική φωσφατάση. Στις καταστάσεις υποφωσφοραιμίας η ένδεια φωσφόρου μπορεί να οφείλεται σε αίτια επίκτητα ή κληρονομικά και αφορούν σε διαταραχές είτε της απορρόφησης του φωσφόρου από το έντερο, είτε της επαναρρόφησης από τους νεφρούς, είτε ακόμη σε διαταραχές της μετακίνησης του φωσφόρου από τον ενδοκυττάριο στον εξωκυττάριο χώρο (1-4). Αναφορικά με την απορρόφηση του φωσφόρου από το έντερο, η υποφωσφοραιμία μπορεί να προκύψει από κατάχρηση αντιόξινων, σε περιπτώσεις συνδρόμων δυσαπορρόφησης ή σε ανεπάρκεια της βιταμίνης D (2-5). Η σιτιογενής ανεπάρκεια είναι εξαιρετικά σπάνια, καθώς ο φώσφορος βρίσκεται σε αφθονία στις τροφές. Μετακίνηση φωσφόρου από τον εξωκυττάριο στον ενδοκυττάριο χώρο 13
ΑΝΤΙΦΑΚΟΥ ΕΥΔΟΞΙΑ, ΤΡΙΑΝΤΑΦΥΛΛΟΥ ΠΑΝΑΓΙΩΤΑ συμβαίνει σε περιπτώσεις σακχαρώδη διαβήτη, αναπνευστικής αλκάλωσης ή λευχαιμίας (1-5). Οι παραπάνω καταστάσεις αποκλείστηκαν στον συγκεκριμένο ασθενή. Κατά συνέπεια αναζητήθηκε ως παθογενετικός μηχανισμός υποφωσφοραιμίας η αυξημένη απώλεια από τους νεφρούς, που αποτελούν και το πρωταρχικό ρυθμιστικό όργανο της ομοιόστασης του φωσφόρου. α β γ Εικόνα 2. Ακτινολογικά ευρήματα ραχίτιδας. Κυπελοειδής παραμόρφωση των μεταφύσεων, ανώμαλη παρυφή στην περιοχή του συζευτικού χόνδρου και ευρεία απόσταση μεταξύ μεταφύσεων και επιφύσεων (α), (β). Ραιβότητα μηριαίων οστών (γ). 14
ΦΩΣΦΟΡΟΠΕΝΙΚΗ ΡΑΧΙΤΙΔΑ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ Ο ευρύτερα γνωστός δείκτης για τον προσδιορισμό της νεφρικής διακίνησης του φωσφόρου είναι η κλασματική σωληναριακή επαναρρόφηση ή TRP (Fractional Tubular Reabsorption of Phosphate) που στον συγκεκριμένο ασθενή ήταν φυσιολογικός (89%). Ωστόσο, η κλασματική σωληναριακή επαναρρόφηση δεν αποτελεί αξιόπιστο δείκτη γιατί εξαρτάται από το ρυθμό μετακίνησης του φωσφόρου προς τον εξωκυττάριο χώρο και από τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR). H πιο ακριβής μέθοδος εκτίμησης της νεφρικής σωληναριακής επαναρρόφησης είναι ο θεωρητικός νεφρικός ουδός του φωσφόρου (TmPO 4 /GFR), που εκφράζει την μέγιστη σωληναριακή επαναρρόφηση ανά όγκο σπειραματικής διήθησης (2-7). Για τον υπολογισμό του χρησιμοποιείται το νομόγραμμα των Walton and Bijvoet (6). Στην παρούσα περίπτωση ο TmPO 4 /GFR ήταν χαμηλός για την ηλικία του παιδιού (1,4mg/dl με φυσιολογικές τιμές 3,8-5,2 mg/dl) (6). Συμπερασματικά, με βάση την κλινική εικόνα, τον παρακλινικό και εργαστηριακό έλεγχο ο συγκεκριμένος ασθενής παρουσιάζει φωσφοροπενική ραχίτιδα λόγω αυξημένης νεφρικής απώλειας φωσφόρου που δεν οφείλεται σε υπερπαραθυρεοειδισμό, διαταραχές του μεταβολισμού της βιταμίνης D, διαταραχές της οξεοβασικής ισορροπίας ή τη λήψη φαρμάκων. Δεν έχει ελεχθεί η πιθανότητα αμινοξυουρίας και κατά συνέπεια το σύνδρομο Fanconi δεν έχει αποκλεισθεί, ωστόσο δεν φαίνεται να αποτελεί πιθανή διάγνωση, λόγω μη γλυκοζουρίας και φυσιολογικής οξεοβασικής ισορροπίας. Η πιθανότερη διάγνωση στο συγκεκριμένο ασθενή είναι κάποια από τις κληρονομικές μορφές φωσφοροπενικής ραχίτιδας, όπως η φυλοσύνδετη υποφωσφοραιμική (που είναι και η συχνότερη), η κληρονομική υποφωσφοραιμική ραχίτιδα με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα ή τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα ή η σπάνια επίκτητη διαταραχή της ογκογενούς υποφωσφοροπενικής ραχίτιδας. Η ογκογενής υποφωσφοραιμική ραχίτιδα αποτελεί σπάνια μορφή παρανεοπλασματικού συνδρόμου με κλινικά σημεία και συμπτώματα ανάλογα των γενετικών μορφών υποφωσφοραιμικής ραχίτιδας. Αν και στη συντριπτική πλειοψηφία αφορά ενήλικες μπορεί να εμφανιστεί και σε παιδιά (1, 2). Xαρακτηριστικό βιοχημικό εύρημα είναι η παράδοξα χαμηλή συγκέντρωση 1,25(ΟΗ) 2 D3 (1, 2) που δεν είχε ο συγκεκριμένος ασθενής. Η διάκριση μεταξύ των κληρονομικών μορφών απαιτεί γενετικό έλεγχο και η αντιμετώπιση σε κάθε περίπτωση αφορά τη χορήγηση φωσφορικών σε 3-4 διαιρημένες δόσεις και καλσιτριόλης. Οι ασθενείς παρακολουθούνται κλινικά και εργαστηριακά κάθε 4-6 μήνες. Παράλληλα θα πρέπει να παρακολουθούνται οι νεφροί με υπερηχογράφημα κάθε 2-3 χρόνια για τον κίνδυνο εμφάνισης νεφρασβέστωσης (1, 8). 15
ΑΝΤΙΦΑΚΟΥ ΕΥΔΟΞΙΑ, ΤΡΙΑΝΤΑΦΥΛΛΟΥ ΠΑΝΑΓΙΩΤΑ Η παρούσα περίπτωση υποδεικνύει το πόσο σημαντική και απαραίτητη είναι η προσεκτική διερεύνηση περιπτώσεων κοντού αναστήματος σε συνδυασμό με παραμορφώσεις των άκρων, καθώς η σωστή προσέγγιση και διάγνωση δίνει τη δυνατότητα σωστής αντιμετώπισης, με απώτερο στόχο την φυσιολογική αύξηση και ανάπτυξη. Βιβλιογραφία 1. Levine BS, Carpenter TO. Rickets. In: Radovick S, MacGillivray M eds. Pediatric endocrinology. A practical clinical guide. Totowa: Humana Press, 2003: 365-379. 2. Γιώβος Ι, Τσιλχοροζίδου Τ. Φώσφορος, μια κλινική θεώρηση, 1 εκδ. Θεσσαλονίκη: University studio press, 2007. 3. Bastepe M, Juppner H. Inherited hypophosphatemic disorders in children and the evolving mechanisms of phosphate regulation. Rev Endocr Metab Disord 2008, 9: 171-180. 4. Pettifor J. What s new in hypophotphataemic rickets. Eur J Pediatr 2007, 167: 493-499. 5. Carabedian M. Regulation phosphate homeostasis in infants, children and adolescents and the role of phosphatonins in this process. Curr Opin Pediatr 2007, 19: 488-491. 6. Brodehl J. Assessment and interpretation of the tubular threshold for phosphate in infants and children. Pediatr Nephrol. 1994, 8: 645 7. Carpenter TO. New perspectives on the biology and treatment of X- linked hypophosphatemic rickets. Pediat Clin N Amer 1997, 44: 443-446 8. Vaibich MH, Koch VH. Hypophosphatemic rickets: results of a long term follow-up. Pediatr Nephrol 2006, 21: 230-234 16