Δευτεροπαθης λοίμωξη από CMV στην εγκυμοσύνη. Μπορούμε να τη διαγνώσουμε; Δρ Ανδρέας Μεντής, Ερευνητής Α Ιατρός Βιοπαθολόγος, Κλινικός Μικροβιολόγος Διαγνωστικό Τμήμα Εθνικό Εργαστήριο Αναφοράς Γρίπης Ν. Ελλάδος Εθνικό Εργαστήριο Αναφοράς Ερυθράς/Ιλαράς Εθνικό Εργαστήριο Αναφοράς Εντεροϊών/Πολιοϊών Εργαστήριο Ιατρικής Μικροβιολογίας
Ανθρώπινος ερπητοϊός 5 ή κυτταρομεγαλοϊός Πρωτοπαθής λοίμωξη Λανθάνουσα φάση Δευτεροπαθής λοίμωξη Αναζωπύρωση Μόλυνση με νέο στέλεχος
Πρωτοπαθής λοίμωξη CMV Ορομεταστροφή IgG Xαμηλή τιμή IgG avidity IgM (+) Ιαιμία IgG IgG IgM
Πρωτοπαθής λοίμωξη CMV Ορομεταστροφή IgG Xαμηλή τιμή IgG avidity IgM (+) Ιαιμία Δευτεροπαθής λοίμωξη CMV Σημαντική αύξηση τίτλου IgG abs IgM (+) ή (-) Ιαιμία (+) ή (-) IgG IgG IgM
Aίτια συγγενών λοιμώξεων Toxoplasma Other (syphilis, HBV, VZV, HIV, Parvo B19, enterovirus, LCMV, Zika, WNV) Rubella Cytomegalovirus Herpes simplex virus
Συγγενής λοίμωξη CMV (ccmv) Κάθετη μετάδοση (μητέρα-παιδί) CMV μπορεί να συμβεί κατά: την εγκυμοσύνη τον τοκετό τον θηλασμό 7 στα 1000 παιδιά που γεννιούνται 60.000 νεογνά με ccmv σε ΗΠΑ και Europe συνολικά! Συγγενείς λοιμώξεις CMV από ασυμπτωματικές μέχρι συμπτωματικές Η συχνότερη μη γενετική- αιτία απώλειας ακοής Τα περισσότερα παιδιά έχουν φυσιολογική ακοή στη γέννηση και αναπτύσσουν αργότερα SNHL Διαταραχές αναπτύξεως νευρικού συστήματος Xοριοαμφιβληστροειδίτις, καταρράκτης Eνδομήτριος θάνατος (Rawlinson et al, Lancet Infect Dis 2017)
Συγγενής λοίμωξη CMV (ccmv) Εβδομάδες! Κίνδυνος ccmv σε πρωτοπαθή 30-50% Λοίμωξη CMV εγκύου Επέκταση στον πλακούντα Ενδομήτρια μετάδοση και μόλυνση εμβρύου Συγγενείς ανωμαλίες Κίνδυνος ccmv σε δευτεροπαθή ~1-2% 85-90%: ασυμπτωματικά 10-15% συμπτωματικά 5-15%: συνέπειες 85-95%: φυσιολογικά 10% φυσιολογικά 90% συνέπειες
Πόσο συχνά ccmv από δευτεροπαθή λοίμωξη; Παραδόξως, ο μεγαλύτερος επιπολασμός ccmv σε πληθυσμούς 100% οροθετικών (π.χ. 0.3% σε οροεπιπολασμό 30% έως 2% σε 98%) Στις ΗΠΑ, το 25% σε πρωτοπαθή και 75% σε δευτεροπαθή Πάνω από τα μισά περιστατικά συμπτωματικής ccmv σε νεογνά οφείλονται σε δευτεροπαθή λοίμωξη μητέρας Δεν υπάρχει διαφορά στις απώτερες επιπλοκές ccmv μεταξύ πρωτοπαθούς και δευτεροπαθούς λοίμωξης
Πόσο συχνά ccmv από δευτεροπαθή λοίμωξη; Η συχνότητα δευτεροπαθούς ccmv ανάλογη της IgG οροθετικότητας στις έγκυες γυναίκες! (Rev Med. Virol 2013;23:241-9) Rhea study 75% επιπολασμός CMV (Am J Epidemiol 2016)
ccmv Δεδομένα από την Ελλάδα Κάρτες Guthrie από 2149 νεογνά CMV-IgG σε 1287 μητέρες (76% θετικές) 10 παιδιά με ccmv (επίπτωση): 0.47% (~450 παιδιά στην Ελλάδα/έτος) 9/10 παιδιά από μητέρες με δευτεροπαθή λοίμωξη
Force of infection Αναζωπύρωση λανθάνουσας λοιμώξεως CMV (Davis N, Birth Defects Research, 2017:109:336-46) Είναι συχνή η περιοδική αναζωπύρωση λανθάνοντος ιού CMV και η απέκκρισή του. Σε 9 μελέτες έγκυων γυναικών η απέκκριση ιού CMV από τον τράχηλο αυξανόταν με την ηλικία κυήσεως: από 5% στο 1 ο τρίμηνο και 6-10% στο δεύτερο, μέχρι 11-30% στο 3 ο Το ποσοστό ευθύνης της αναζωπύρωσης στην ccmv δεν έχει προσδιορισθεί Επαναμόλυνση με νέο στέλεχος φαίνεται ότι είναι η κύρια αιτία ccmv σε οροθετικές εγκύους Επαφή με μικρά παιδιά (AJOG, 2010; 202:297-8)
Βαρύτερη η κλινική εικόνα ccmv μετά πρωτο- ή δευτερο-παθή? Τι γνωρίζαμε παλαιότερα: H βαρύτητα των συμπτωμάτων στη γέννηση και οι απώτερες συνέπειες πιο συχνά σε πρωτοπαθή λοίμωξη μητέρας. (NEJM 1992;326:663-7)
Βαρύτερη η κλινική εικόνα ccmv μετά πρωτο- ή δευτερο-παθή? Puhakka et al, Infect Dis, 2017 26 νεογνά με συμπτωματική ccmv (2002-2012) 14 από δευτεροπαθή λοίμωξη 12 από πρωτοπαθή (27% 1 ο και 19% 2 ο και 3 ο τρίμηνο) Απώτερες επιπλοκές: 15 παιδιά 6 μετά πρωτοπαθή 9 μετά δευτεροπαθή Πάνω από τα μισά περιστατικά οφείλονται σε δευτεροπαθή λοίμωξη μητέρας Για πρόληψη ccmv, δεν πρέπει να εστιάζουμε μόνο σε οροαρνητικές εγκύους
Επομένως Για τις συγγενείς λοιμώξεις CMV ευθύνονται τόσο πρωτοπαθείς όσο και δευτεροπαθείς (επαναμολύνσεις και αναζωπυρώσεις CMV σε λανθάνουσα κατάσταση) λοιμώξεις της εγκύου σε πληθυσμούς με μέτριο ή υψηλό επιπολασμό CMV. H συχνότητα και βαρύτητα συγγενών βλαβών στη ccmv δεν φαίνεται να διαφέρει σημαντικά μεταξύ πρωτοπαθούς και δευτεροπαθoύς λοιμώξεως CMV.
Ορολογικός έλεγχος για ccmv στην εγκυμοσύνη IgG (-), IgM (-) τακτικός επανέλεγχος IgG (+), IgM (+) IgG avidity, U/S? IgG (+), IgM (-)? Μπορούμε να διαγνώσουμε δευτεροπαθή λοίμωξη στην έγκυο γυναίκα;
Oρολογικές εξετάσεις για διάγνωση δευτεροπαθούς Έλεγχος δευτεροπαθών λοιμώξεων σε κάθε έγκυο με IgG(+) και IgM (-): EΞΕΤΑΣΗ ΣΧΟΛΙΑ Αυξανόμενος τίτλος IgG Έλεγχος IgM IgG avidity; Αναζωπύρωση: μπορεί να μην παρατηρηθεί αύξηση των IgG και των IgM, καθόσον το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να μην ενεργοποιείται διότι ο ιός είναι ενδογενής. Mόλυνση με νέο στέλεχος: σημαντική αύξηση των IgG, + IgM, διακύμανση CMV-IgG avidity
Η τιμή IgG avidity αυξάνεται με τον χρόνο H κύρια χρήση στο ερώτημα: Η πρωτοπαθής λοίμωξη έγινε προ της συλλήψεως ή όχι; Στη δευτεροπαθή λοίμωξη πάντα υψηλή τιμή IgG avidity Avidity index (%) Ημέρες από την έναρξη της λοιμώξεως EΞΕΤΑΣΗ Αυξανόμενος τίτλος IgG Έλεγχος IgM IgG avidity; ΣΧΟΛΙΑ Όχι πάντα - μικρή ΑΠΑ κάθε πότε; Όχι πάντα μικρή ΑΠΑ Λάθος αν χρησιμοποιηθεί
CMV DNA στο αίμα και τα ούρα Προοπτική δευτεροπαθούς σε 205 οροθετικές Μελέτη DNAαιμίας σε έγκυες γυναίκες CMV DNA στο αίμα και τα ούρα είναι συχνό εύρημα και φαίνεται ότι η ανοσία δεν αποτρέπει αναζωπυρώσεις DNAαιμία: μη ανιχνεύσιμη μερικούς μήνες μετά την πρωτοπαθή λοίμωξη CMV DNA στα ούρα > 6 μήνες, μετά κατά διαστήματα
(IU CMV DNA) CMV DNA στο αίμα σε σχέση με τιμές IgG avidity Δεδομένα Ελληνικού Ινστιτούτου Παστέρ CMV DNA (+) 100000 10000 1000 100 10 1 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 CMV IgG avidity (%)
Διάγνωση δευτεροπαθούς λοιμώξεως CMV Οι ορολογικές εξετάσεις έχουν περιορισμένη δυνατότητα Η ανίχνευση CMV-DNA στο αίμα ενδείκνυται αλλά απαιτεί συχνή εξέταση Ακόμα και σε διάγνωση ποια η συμβουλευτική στην έγκυο;
Συμβουλευτική σε δευτεροπαθή ccmv λοίμωξη εγκύου Ο κίνδυνος ccmv 1-2% 10% νεογνό με βλάβες Πρόληψη για επαναλοίμωξη (αποφυγή παιδιών) αλλά όχι για αναζωπύρωση Χορήγηση υπερανόσου σφαιρίνης και αντι-cmv αντιικών για πρόληψη ccmv σε στάδιο κλινικών μελετών
Διάγνωση δευτεροπαθούς λοιμώξεως CMV
Screening νεογνών Εργαστηριακός έλεγχος το δυνατόν νωρίτερα εντός 3 εβδομάδων μετά γέννηση Κηλίδα αίματος + rpcr: ευαισθησία μόλις 30% σε screening Σίελος: ευαισθησία 100% sensitivity ξήρανση στον αέρα δεν απαιτεί εκχύλιση DNA Ούρα
Συμπεράσματα Η δευτεροπαθής λοίμωξη CMV της εγκύου ενέχει κίνδυνο συγγενών λοιμώξεων και βλαβών στο έμβρυο. Δεν είναι γνωστό πόσες γυναίκες έχουν δευτεροπαθή κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και πόσες ccmv οφείλονται σε αυτές και ποιος είναι ο ακριβής κλινικός κίνδυνος. Για την μελέτη και διαφοροποίηση των λοιμώξεων CMV που οφείλονται σε αναζωπύρωση ή επαναμόλυνση απαιτείται βελτίωση και προτυποποίηση των διαγνωστικών μεθόδων Δεν είναι γνωστοί οι παράγοντες που προδιαθέτουν σε δευτεροπαθή λοίμωξη και ως εκ τούτου δεν υπάρχει τεκμηριωμένη πρόληψη Ο προγεννητικός έλεγχος εγκύων γυναικών για ccmv στην Ελλάδα πρέπει να επανεκτιμηθεί σύμφωνα με τα νεότερα δεδομένα.
Ευχαριστίες Δρ Α. Βούλγαρη-Κόκοτα Δρ Μ. Εμμανουήλ Δρ Ε. Χορευτή Δρ Α. Κοσσυβάκης Δρ Ι. Καραγιώργου κ. Β. Λαμπροπούλου