ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2013-2014 ΑΡΙΘΜ. 2386 Η ΧΡΗΣΗ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ ΑΠΟ ΥΠΟΒΛΕΝΝΟΓΟΝΙΟ ΧΙΤΩΝΑ ΛΕΠΤΟΥ ΕΝΤΕΡΟΥ ΧΟΙΡΟΥ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ ΒΡΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΣ ΤΟΜΕΑΣ A ΚΛΙΝΙΚΗ ΘΩΡΑΚΟΣ, ΚΑΡΔΙΑΣ ΚΑΙ ΜΕΓΑΛΩΝ ΑΓΓΕΙΩΝ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΥΡΙΑΚΟΣ ΑΝΑΣΤΑΣΙΑΔΗΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2013-2014 ΑΡΙΘΜ. 2386 Η ΧΡΗΣΗ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ ΑΠΟ ΥΠΟΒΛΕΝΝΟΓΟΝΙΟ ΧΙΤΩΝΑ ΛΕΠΤΟΥ ΕΝΤΕΡΟΥ ΧΟΙΡΟΥ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ ΒΡΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ ΑΔΑΜΟΥ Α. ΠΑΠΑΝΤΩΝΙΟΥ ΙΑΤΡΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2014

Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ: ΙΩΑΝΝΗΣ ΜΩΡΟΣ ΔΗΜΟΣΘΕΝΗΣ ΜΗΛΙΑΡΑΣ ΜΑΡΙΑ ΑΜΑΛΙΑ ΓΚΙΑΛΑ ΟΜ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΠΘ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΠΘ ΟΜ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΑΠΘ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ: ΙΩΑΝΝΗΣ ΜΩΡΟΣ ΔΗΜΟΣΘΕΝΗΣ ΜΗΛΙΑΡΑΣ ΜΑΡΙΑ ΑΜΑΛΙΑ ΓΚΙΑΛΑ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΜΠΑΣΔΑΝΗΣ ΣΠΥΡΙΔΩΝ ΜΗΛΙΑΡΑΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΚΑΝΕΛΛΟΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΜΑΡΑΚΗΣ ΟΜ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΠΘ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΠΘ ΟΜ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΑΠΘ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΠΘ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΠΘ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΠΘ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΠΘ «Η έγκριση της Διδακτορικής Διατριβής από την Ιατρική Σχολή του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλώνει αποδοχή των γνωμών του συγγραφέα» (Νόμος 5343/32, άρθρο 202 2 και Νόμος 1268/82, άρθρο 50 8) 2

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ ΓΑΡΥΦΑΛΛΟΣ 3

4

«Να είσαι ο εαυτός σου. Όλοι οι άλλοι ρόλοι, είναι πιασμένοι» Oscar Wilde «Ουκ ένι δυνατόν ιητρικήν ειδέναι όστις μη οίδεν ό τι εστιν άνθρωπος» Ιπποκράτης Στην Οικογένεια μου 5

6

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ.... 11 Α. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 o ΛΕΠΤΟ ΕΝΤΕΡΟ ΕΜΒΡΥΟΛΟΓΙΑ..... 17 ΑΝΑΤΟΜΙΑ...... 19 1. Μακροσκοπική ανατομία...... 19 1.1 Αγγείωση...... 21 1.2 Λεμφική αποχέτευση....... 22 1.3 Νεύρωση...... 23 2. Μικροσκοπική ανατομία... 23 ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ ΛΕΠΤΟΥ ΕΝΤΕΡΟΥ.... 26 1. Κινητικότητα.... 26 2. Φυσιολογία... 27 2.1 Ανοσολογικός ρόλος... 27 2.2 Ενδοκρινής ρόλος... 28 2.3 Πέψη και απορρόφηση..... 33 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ο ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΒΡΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ ΟΡΙΣΜΟΣ.. 39 ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ. 39 ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ.. 40 ΑΙΤΙΑ... 41 ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ.. 42 1. Διαταραχές ανάλογα με το τμήμα που αφαιρέθηκε. 43 2. Ειλεοκολική βαλβίδα και παχύ έντερο.... 44 3. Μεταβολές πεπτιδικών ορμονών. 45 ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ..... 46 ΘΕΡΑΠΕΙΑ..... 51 1. Γενικά..... 51 2. Προσαρμογή (Adaptation)..... 51 2.1 Γαστρεντερικές εκκρίσεις... 55 7

2.2 Διατροφικοί παράγοντες.... 55 2.3 Αυξητικοί παράγοντες.... 57 3. Συντηρητική θεραπεία... 63 3.1 Διατροφική αντιμετώπιση.. 63 3.1.1 Φάση Ι : Οξεία φάση... 63 3.1.2 Φάση ΙΙ : Φάση Προσαρμογής 66 3.1.3 Φάση ΙΙΙ : Φάση Συντήρησης.. 68 3.2 Φαρμακευτική αγωγή.... 71 3.2.1 Φάρμακα για την αντιμετώπιση των επιπλοκών. 71 3.2.2 Φάρμακα που αυξάνουν την προσαρμογή.. 72 4. Χειρουργική αντιμετώπιση. 75 4.1 Διατήρηση του εναπομείναντος εντέρου.... 75 4.2 Βελτίωση της λειτουργίας του εντέρου.. 76 4.2.1 Βελτίωση της εντερικής κινητικότητας... 76 4.2.2 Παράταση του χρόνου εντερικής διέλευσης... 76 4.3 Αύξηση της απορροφητικής επιφάνειας.. 77 4.3.1 Τεχνικές «εκλέπτυνσης» και επιμήκυνσης του εντέρου...... 78 4.3.2 Μεταμόσχευση λεπτού εντέρου. 81 ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ (FOLLOW-UP)... 85 ΠΡΟΓΝΩΣΗ. 85 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 ο ΑΝΑΓΕΝΝΗΤΙΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΙΣΤΟΜΗΧΑΝΙΚΗ ΟΡΙΣΜΟΣ - ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ 87 Β. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 ο ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 93 ΥΛΙΚΟ ΜΕΘΟΔΟΣ.... 95 1. Πειραματόζωα... 95 1.1 Χαρακτηριστικά επίμυος Wistar... 96 2. Υποβλεννογόνιος χιτώνας λεπτού εντέρου χοίρου... 99 2.1 Ανακάλυψη Παρασκευή... 99 2.2 Χαρακτηριστικά Ιδιότητες... 101 2.3 Εφαρμογές... 103 8

ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΤΟΥ ΠΕΙΡΑΜΑΤΟΣ.. 105 1. Ομάδα Α... 105 2. Ομάδα Β... 106 ΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΤΕΧΝΙΚΗ.. 109 1. Αναισθησία... 109 2. Χειρουργική αντισηψία 110 3. Χειρουργική επέμβαση... 110 3.1 Πειραματόζωα ομάδας Α.. 112 3.2 Πειραματόζωα ομάδας Β.. 114 4. Ευθανασία Νεκροτομή. 117 5. Ιστολογική εξέταση. 118 6. Τεχνικές δυσκολίες. 119 6.1 Πειραματόζωα ομάδας Γ.. 119 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ. 123 1. Πειραματόζωα ομάδας Α Αποκατάσταση με εμβάλωμα 123 1.1 Πειραματόζωα Α 1 -Α 6 (εμβάλωμα 8 εβδομάδων). 124 1.2 Πειραματόζωα Α 7 -Α 12 (εμβάλωμα 12 εβδομάδων). 126 1.3 Πειραματόζωα Α 13 -Α 18 (εμβάλωμα 16 εβδομάδων) 128 2. Πειραματόζωα ομάδας Β Αποκατάσταση με κύλινδρο 130 2.1 Πειραματόζωα Β 1 -Β 6 (κύλινδρος 8 εβδομάδων).. 132 2.2 Πειραματόζωα Β 7 -Β 12 (κύλινδρος 12 εβδομάδων)... 134 2.3 Πειραματόζωα Β 13 -Β 18 (κύλινδρος 16 εβδομάδων).. 138 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 ο ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΣΥΖΗΤΗΣΗ... 141 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6 ο ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ. 153 ΠΕΡΙΛΗΨΗ.... 155 ABSTRACT 157 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ. 159 9

10

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Ως σύνδρομο βραχέος εντέρου (ΣΒΕ) ορίζεται το σύνδρομο δυσαπορρόφησης που προκαλείται μετά από μείωση της ανατομικής ή/και λειτουργικής απορροφητικής επιφάνειας του λεπτού εντέρου. Στα παιδιά είναι αποτέλεσμα εντερικής ατρησίας, συστροφής, γαστρόσχισης και νεκρωτικής εντεροκολίτιδας, ενώ στους ενήλικες, οι συχνότερες κλινικές καταστάσεις που επιβάλλουν την αφαίρεση μεγάλου τμήματος του λεπτού εντέρου, είναι εκείνες που σχετίζονται με την αιμάτωση του (εμβολή άνω μεσεντερίου αρτηρίας, θρόμβωση άνω μεσεντερίου φλέβας, στραγγαλισμός και συστροφή λεπτού εντέρου). Λιγότερο συχνές αιτίες, είναι οι χειρουργικές επεμβάσεις για φλεγμονώδη νόσο (νόσος του Crohn) και κακοήθεια, οι δεσμοειδείς όγκοι, η ακτινική εντερίτιδα και το τραύμα. Η συχνότητα των ασθενών με σοβαρό ΣΒΕ, που απαιτούν μακροχρόνια παρεντερική διατροφή, υπολογίζεται σε 2 έως 4 περιπτώσεις ανά 1 εκατομμύριο άτομα, ανά έτος. Το σύμπτωμα που χαρακτηρίζει το σύνδρομο είναι η δυσαπορρόφηση. Η ελάττωση της απορρόφησης όλων σχεδόν των ουσιών (νερού, ηλεκτρολυτών, λιπών, πρωτεϊνών, υδατανθράκων, βιταμινών και ιχνοστοιχείων) μετά από μια εκτεταμένη εντερεκτομή, οδηγεί στην ανάπτυξη μιας σοβαρής και επικίνδυνης κατάστασης για τον ασθενή. Έτσι, επιπρόσθετα στα συμπτώματα του συνδρόμου περιλαμβάνονται ο υποσιτισμός, η αβιταμίνωση, η απώλεια βάρους καθώς και οι μεταβολικές και ηλεκτρολυτικές διαταραχές. Η αφαίρεση του περιφερικού τμήματος του ειλεού επίσης, έχει ως συνέπεια τη σοβαρή διάρροια και τη στεατόρροια. Οι παθοφυσιολογικές διαταραχές και η βαρύτητα της δυσαπορρόφησης και κατ επέκταση του συνδρόμου, είναι ανάλογες του τμήματος και του μήκους του εντέρου που αφαιρέθηκε, του μήκους και της προσαρμοστικής ικανότητας του εναπομείναντος λεπτού εντέρου και της διατήρησης της ειλεοτυφλικής βαλβίδας και του παχέος εντέρου. Η προσαρμογή του λεπτού εντέρου που αρχίζει αμέσως μετά από την εκτομή ενός τμήματος του και μπορεί να διαρκέσει για χρονικό διάστημα 1 έως 2 ετών, παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση και την έκβαση των ασθενών. Η θεραπεία του συνδρόμου είναι κυρίως συντηρητική, με αντιμετώπιση των απωλειών σε υγρά και ηλεκτρολύτες και ολική παρεντερική διατροφή (ΟΠΔ) που, παρά το γεγονός ότι έχει βελτιώσει αρκετά την επιβίωση των ασθενών, συνδέεται με υψηλό κόστος και νοσηρές επιπλοκές. Η εντερική διατροφή είναι από τους 11

σημαντικότερους παράγοντες για την επαγωγή της προσαρμοστικής ικανότητας του εντέρου και πρέπει να αρχίζει το συντομότερο δυνατό. Η χειρουργική αντιμετώπιση, είναι μια πιθανή λύση όταν έχει αποτύχει η επαρκής αντιμετώπιση της θρέψης και επιμένει η απειλητική για τη ζωή δυσαπορρόφηση, όπως και όταν συνεχίζεται η απώλεια βάρους αρκετούς μήνες μετά την έναρξη της διατροφής από το στόμα. Οι διάφορες χειρουργικές τεχνικές που χρησιμοποιούνται, στοχεύουν είτε στην επιβράδυνση του χρόνου εντερικής διέλευσης της τροφής είτε στην επιμήκυνση της απορροφητικής επιφάνειας του εναπομείναντος λεπτού εντέρου. Παρά το γεγονός ότι οι διαδικασίες αυτές εμφανίζονται ως επιτυχείς, περιορίζονται μόνο στα διατεταμένα τμήματα του εντέρου. Η μεταμόσχευση του λεπτού εντέρου έχει προταθεί σαν μια τελική επιλογή σε νέους ασθενείς, αν εμφανιστούν επιπλοκές λόγω της μακροχρόνιας παρεντερικής σίτισης, αλλά η χρήση της περιορίζεται λόγω ανοσολογικών προβλημάτων και την έλλειψη δωρητών οργάνων, ιδίως μεταξύ του παιδιατρικού πληθυσμού. Παρατηρούμε λοιπόν, ότι επιβάλλεται η εύρεση εναλλακτικών θεραπευτικών προσεγγίσεων, με τις ερευνητικές προσπάθειες να στρέφονται στην ανεύρεση ουσιών και τεχνικών που μπορούν να οδηγήσουν στην αύξηση της απορροφητικής επιφάνειας του εντέρου. Η δημιουργία «νεο-εντέρου» μέσω τεχνικών καλλιέργειας ιστών και κυττάρων ή με τη χρήση ικριωμάτων, μπορεί να προσφέρει σημαντικά πλεονεκτήματα έναντι των σημερινών θεραπευτικών μέσων. Αυτό ενέπνευσε και την παρούσα μελέτη, σκοπός της οποίας ήταν η αξιολόγηση της χρήσης του μοσχεύματος Surgisis, ενός βιοσυμβατού, ακυτταρικού υλικού που προέρχεται από τον υποβλεννογόνιο χιτώνα λεπτού εντέρου χοίρου, σαν ένα ικρίωμα για τη μορφολογική αναγέννηση του λεπτού εντέρου, σε ένα πειραματικό μοντέλο με επίμυες. Η διδακτορική αυτή διατριβή, χωρίζεται σε Γενικό και Ειδικό μέρος, που αποτελούνται από τρία κεφάλαια το κάθε ένα. Στο 1 ο κεφάλαιο του Γενικού μέρους, αναφέρονται στοιχεία εμβρυολογίας, ανατομίας και φυσιολογίας του λεπτού εντέρου. Στο 2 ο κεφάλαιο, περιγράφεται το σύνδρομο βραχέος εντέρου ως νοσολογική οντότητα, εξετάζεται η επίπτωση του στον πληθυσμό και γίνεται αναφορά στα αίτια του, την παθοφυσιολογία του, την κλινική του εικόνα και την κλασσική θεραπευτική του αντιμετώπιση, όπως επίσης και τις σύγχρονες τάσεις στη συντηρητική και χειρουργική θεραπεία του συνδρόμου. Στο 3 ο κεφάλαιο αναφέρονται οι βασικές αρχές που διέπουν την αναγεννητική ιατρική και ειδικότερα την ιστομηχανική του λεπτού εντέρου. 12

Στο ειδικό μέρος, το 4 ο κεφάλαιο αναφέρεται στο πειραματικό μέρος της διδακτορικής διατριβής και σ αυτό περιγράφεται ο σκοπός της πειραματικής αυτής εργασίας, το πειραματικό υλικό που χρησιμοποιήθηκε, η χειρουργική τεχνική που ακολουθήθηκε και τα αποτελέσματα της πειραματικής μελέτης. Σε ξεχωριστά κεφάλαια ακολουθούν η συζήτηση (5 ο κεφάλαιο) και τα συμπεράσματα που εξήχθησαν (6 ο κεφάλαιο). Το ειδικό μέρος ολοκληρώνεται με την περίληψη (στα ελληνικά και αγγλικά) και τη βιβλιογραφία που χρησιμοποιήθηκε. Στο σημείο αυτό, θα ήθελα να εκφράσω τις θερµές µου ευχαριστίες σε όλους εκείνους που συνέβαλαν ουσιαστικά, άµεσα ή έµµεσα, στην ολοκλήρωση της παρούσας διδακτορικής διατριβής. Αρχικά οφείλω να ευχαριστήσω τον επιβλέποντα μου, ομότιμο καθηγητή κ. Ιωάννη Μώρο, για την ευκαιρία που µου έδωσε να ασχοληθώ µε ένα τόσο ενδιαφέρον και πρωτότυπο θέµα, καθώς επίσης και για τη συνεχή υποστήριξη, γενικότερη συμπαράσταση, καθοδήγηση, επίβλεψη, επιµονή και υποµονή και την άψογη συνεργασία. Ιδιαίτερα, θα ήθελα να ευχαριστήσω τον αναπληρωτή καθηγητή κ. Δημοσθένη Μηλιαρά για τις πολύτιμες συμβουλές του ως μέλος της τριμελούς επιτροπής και το χρόνο που διέθεσε για την εξέταση των ιστολογικών παρασκευασμάτων. Θεωρώ επίσης υποχρέωση μου, να εκφράσω τις θερμές μου ευχαριστίες στην ομότιμη καθηγήτρια κα Μαρία-Αμαλία Γκιάλα για τις υποδείξεις και το ενδιαφέρον της, ως μέλος της τριμελούς επιτροπής. Ευχαριστώ επίσης θερμά τα μέλη της επταμελούς επιτροπής, καθηγητές κ. Γεώργιο Μπασδάνη, κ. Ιωάννη Κανέλλο, κ. Γεώργιο Μαράκη και αναπληρωτή καθηγητή κ. Σπυρίδωνα Μηλιαρά, για τις ουσιαστικές και εποικοδομητικές παρατηρήσεις και υποδείξεις τους. Θα ήταν παράλειψη μου, να μην εκφράσω τις ευχαριστίες μου στον αναπληρωτή καθηγητή κ. Κυριάκο Αναστασιάδη, διευθυντή της Καρδιοθωρακοχειρουργικής κλινικής ΑΠΘ, για την ανεμπόδιστη «φιλοξενία» της παρούσας διδακτορικής διατριβής τα τελευταία χρόνια, όπως επίσης και στην κα Νικολίνα Παπακωνσταντίνου, γραμματέα της Ελληνικής Εταιρείας Χειρουργών Θώρακος- Καρδίας-Αγγείων, για την πολύτιμη βοήθεια της. Αισθάνομαι επίσης την ανάγκη να ευχαριστήσω τους διευθυντές (πρώην και νυν αντίστοιχα) της Χειρουργικής Κλινικής του Γενικού Νοσοκομείου Λάρνακας, κ. Χάρη Χατζηχάρο και κ. Παναγιώτη Χατζηκώστα, για την κατανόηση και τις διευκολύνσεις που μου παρείχαν. Τέλος, θα ήθελα να εκφράσω την ευγνωμοσύνη μου στο συνάδελφο χειρουργό κ. Ελισσαίο Κόντη, για την ουσιαστική βοήθεια του στο πειραματικό χειρουργείο. 13

14

Α. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 15

16

ΛΕΠΤΟ ΕΝΤΕΡΟ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 Ο ΕΜΒΡΥΟΛΟΓΙΑ Το λεπτό έντερο - όπως και ο υπόλοιπος εντερικός σωλήνας - προέρχεται από το έσω βλαστικό δέρμα που καλύπτει την κοιλιακή επιφάνεια του εμβρυικού δίσκου. H κεφαλουραία και πλάγια κάμψη του εμβρύου κατά την 3 η εμβρυϊκή εβδομάδα, που οφείλονται στην ταχεία επιμήκη ανάπτυξη του κεντρικού νευρικού συστήματος και στο σχηματισμό των σωμιτών αντιστοίχως, προκαλεί σταδιακά το σχηματισμό μιας κοιλότητας που επενδύεται από το ενδόδερμα και αποτελεί το αρχέγονο έντερο. 1 Ο σχηματισμός της κοιλότητας του εντέρου αποτελεί παθητικό φαινόμενο και αρχίζει από το κεφαλικό και ουραίο άκρο με την ανάπτυξη του πρόσθιου και του οπίσθιου εντέρου. Στη συνέχεια αναπτύσσεται το μέσο έντερο το οποίο βρίσκεται συνδεδεμένο με το λεκιθικό ασκό. Στα πρώτα στάδια της ανάπτυξης του εντέρου, το μέσο έντερο επιμηκύνεται σημαντικά και σχηματίζει μία αγκύλη, την πρωτογενή εντερική αγκύλη, η κορυφή της οποίας αντιστοιχεί στο σημείο επικοινωνίας με το λεκιθικό ασκό. Από την ουραία μοίρα του πρόσθιου εντέρου, θα σχηματιστούν μεταξύ άλλων τα πρώτα δύο τρίτα του δωδεκαδακτύλου, ενώ από το μέσο έντερο, το τελευταίο ένα τρίτο του δωδεκαδακτύλου, η νήστιδα, ο ειλεός, το τυφλό με την σκωληκοειδή απόφυση, το ανιόν και τα πρώτα δύο τρίτα του εγκάρσιου κόλου. Κατά την 6 η εβδομάδα της εμβρυϊκής ζωής, το αρχέγονο έντερο αναπτύσσεται με γρηγορότερο ρυθμό σε σχέση με την κοιλιακή κοιλότητα, με αποτέλεσμα η πρωτογενής εντερική αγκύλη και οι αναπτυσσόμενες εντερικές έλικες του λεπτού εντέρου, να τοποθετούνται στο έξω εμβρυικό κοίλωμα του ομφάλιου λώρου σαν μια φυσιολογική ομφαλοκήλη. Προς το τέλος του 3 ου μήνα της διαπλάσεως (10 η με 12 η εβδομάδα), όταν θα έχει αναπτυχθεί επαρκώς η περιτοναϊκή κοιλότητα, αρχίζει η επιστροφή του εντέρου μέσα σ αυτή. Το πρώτο τμήμα που επιστρέφει, είναι το δωδεκαδακτυλονηστιδικό σκέλος. Κατά τη διαδικασία αυτή, το δωδεκαδάκτυλο μαζί με τη νήστιδα, περιστρέφονται συνολικά κατά 270 ο αντιωρολογιακά, γύρω από τον άξονα της άνω μεσεντερίου αρτηρίας και 17

έτσι σχηματίζεται η δωδεκαδάκτυλο-νηστιδική αγκύλη. (Εικ. 1-1) Η τελική διαμόρφωση, θα φέρει την τρίτη μοίρα του δωδεκαδακτύλου όπισθεν της άνω μεσεντερίου αρτηρίας και του συνδέσμου του Treitz στην περιοχή του αριστερού άνω τεταρτημορίου. Ακολουθεί η επιστροφή του άπω τυφλοκολικού σκέλους του μέσου εντέρου, το οποίο με την επάνοδο του στη περιτοναϊκή κοιλότητα, έχει πραγματοποιήσει στροφή 90 ο. Το τυφλό και ο τελικός ειλεός, είναι τα τελευταία μέρη του μέσου εντέρου που επιστρέφουν στην κοιλιακή χώρα. Ως αποτέλεσμα, το εγκάρσιο κόλον βρίσκεται μπροστά από την άνω μεσεντέριο αρτηρία και το τυφλό τοποθετείται στο δεξιό κάτω τεταρτημόριο, στο επίπεδο του δεξιού λαγονίου βόθρου. Το τελικό στάδιο της ανάπτυξης του μέσου εντέρου, είναι η καθήλωση της δωδεκαδακτυλονηστιδικής συμβολής στο αριστερό άνω τεταρτημόριο και της ειλεοτυφλικής συμβολής στο δεξιό κάτω τεταρτημόριο. Εικόνα 1-1 : Φυσιολογική περιστροφή του εντέρου 2 [a-b] : Η πρωτογενής εντερική αγκύλη, πριν από την περιστροφή. Η άνω μεσεντέριος αρτηρία, αποτελεί τον άξονα της έλικας και της περιστροφής που θα ακολουθήσει ( με πράσινο χρώμα, σκιαγραφείται ο ομφαλικός δακτύλιος ). [c-e] : Περιστροφή του εντέρου, αντιωρολογιακά 270, ενώ επιστρέφει στην περιτοναϊκή κοιλότητα, κατά τον 3 ο εμβρυϊκό μήνα. Η διαδικασία αυτή, ξεκινά κατά τη διάρκεια της 12 ης εβδομάδας της κύησης και συνεχίζεται και μετά τη γέννηση. Η φυσιολογική καθήλωση μπορεί να συμβεί μόνο εάν η στροφή του μέσου εντέρου έχει ολοκληρωθεί σωστά. Το μεγαλύτερο μέρος του δωδεκαδακτύλου, του ανιόντος και του κατιόντος κόλου, καθηλώνονται οπισθοπεριτοναϊκά. Η νήστιδα, ο ειλεός και το εγκάρσιο κόλον παραμένουν τα κινητά, ενδοπεριτοναϊκά τμήματα του μέσου εντέρου. Με τη φυσιολογική εντερική καθήλωση και στροφή, η ρίζα του μεσεντερίου του λεπτού εντέρου τεντώνει μεταξύ δύο καθηλωμένων οπισθοπεριτοναϊκών δομών, του συνδέσμου του Treitz στην 18

αριστερή άνω κοιλία και του τυφλού στο δεξιό κάτω τεταρτημόριο. Κάθε διαταραχή της φυσιολογικής στροφής και προσήλωσης του εντέρου σε οποιοδήποτε στάδιο, δημιουργεί παθολογικές ανατομικές καταστάσεις όπως η πλήρης ή ατελής έλλειψη στροφής (Νon Rotation) του εντέρου και συνηθέστερα η ατελής περιστροφή του εντέρου (Mal Rotation). Το επιθήλιο και οι αδένες του βλεννογόνου, σχηματίζονται από το έσω βλαστικό δέρμα του εντερικού σωλήνα. Ο μυϊκός χιτώνας του τοιχώματος σχηματίζεται από το γειτονικό μεσέγχυμα, ενώ ο ορογόνος από το περισπλάχνιο πέταλο του μέσου βλαστικού δέρματος. Ο σχηματισμός των εντερικών λαχνών αρχίζει την 8 η εμβρυϊκή εβδομάδα και κατόπιν ακολουθεί η ανάπτυξη των εντερικών κρυπτών την 12 η - 19 η εβδομάδα. 3,4 Από την 9 η εβδομάδα, τα κύτταρα του βλεννογόνου διαφοροποιούνται σε πρωτογενή εντερικά κύτταρα, εντεροχρωμαφινικά κύτταρα και κύτταρα Goblet. Την 10 η εμβρυϊκή εβδομάδα, εμφανίζονται οι σφιχτές μεσοκυττάριες συνδέσεις που σχηματίζουν την ανατομική βάση για τον επιθηλιακό φραγμό. 3 ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΛΕΠΤΟΥ ΕΝΤΕΡΟΥ 1. ΜΑΚΡΟΣΚΟΠΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΑ Το λεπτό έντερο, οι έλικες του οποίου καταλαμβάνουν το μεγαλύτερο μέρος της κοιλιακής κοιλότητας, αρχίζει από τον πυλωρικό σφιγκτήρα και καταλήγει στην ειλεοτυφλική συμβολή. Υποδιαιρείται σε τρία διαφορετικά ανατομικά και λειτουργικά τμήματα : το δωδεκαδάκτυλο, τη νήστιδα και τον ειλεό. Το δωδεκαδάκτυλο αποτελεί το πρώτο και βραχύτερο τμήμα του λεπτού εντέρου με μήκος περίπου 25 εκ. όσο είναι δηλαδή το πλάτος 12 δακτύλων («δώδεκα δακτύλους εγκαρσίους» κατά τον Ηρόφιλο 5 ) γεγονός που δικαιολογεί και το όνομά του. Βρίσκεται κυρίως δεξιά της σπονδυλικής στήλης και λαμβάνοντας ημικυκλικό σχήμα περιβάλλει την κεφαλή του παγκρέατος. Αρχίζει από τον πυλωρό (2-3 εκ. 19

δεξιά της μέσης γραμμής) και εκβάλλει στη νηστιδοδωδεκαδακτυλική συμβολή (2-3 εκ. αριστερά της μέσης γραμμής), η οποία υποστηρίζεται από μία ινωμυώδη ταινία, που ονομάζεται κρεμαστήρας μυς του δωδεκαδακτύλου ή σύνδεσμος του Treitz. Με εξαίρεση τα πρώτα 2-5 εκ. το δωδεκαδάκτυλο βρίσκεται σχεδόν εξ ολοκλήρου στον οπισθοπεριτοναϊκό χώρο και για περιγραφικούς λόγους διαιρείται σε τέσσερεις μοίρες: (α) η πρώτη ή άνω μοίρα (βολβός) έχει μήκος περίπου 5 εκ. Αρχίζει στον πυλωρό σχηματίζοντας σχεδόν ορθή γωνία και πορεύεται προς τα δεξιά και ελαφρώς προς τα επάνω, προς την κατεύθυνση του αυχένα της χοληδόχου κύστεως και του δεξιού νεφρού. Το αρχικό ήμισυ φέρει μεσεντέριο και είναι ευκίνητο. Σ αυτό προσφύονται τόσο το μείζον επίπλουν όσο και ο ηπατοδωδεκαδακτυλικός σύνδεσμος. (β) η δεύτερη ή κατιούσα μοίρα, έχει μήκος περίπου 7,5 εκ. και στερείται μεσεντερίου. Κατέρχεται οπισθοπεριτοναϊκά, κατά μήκος του πλάγιου τμήματος των σωμάτων των Ο1-Ο3 σπονδύλων και φέρεται προς τα δεξιά και παράλληλα προς την κάτω κοίλη φλέβα. Η δεύτερη μοίρα έχει εξαιρετική σημασία, διότι σ αυτήν εκβάλλουν ο χοληδόχος και ο παγκρεατικός πόρος. Επιπλέον, στο σημείο αυτό υπάρχει μετάπτωση της αιμάτωσης του πεπτικού συστήματος από τους κλάδους του αλληρείου τρίποδα, στους κλάδους της άνω μεσεντερίου (γ) η τρίτη ή οριζόντια (προαορτική) μοίρα παρουσιάζει επίσης οπισθοπεριτοναϊκή εντόπιση, έχει μήκος περίπου 10 εκ. και ακολουθεί οριζόντια πορεία από δεξιά προς τα αριστερά στο ύψος του Ο3 σπονδύλου, διερχόμενη μπροστά από την κάτω κοίλη φλέβα, την αορτή και την κάτω μεσεντέριο αρτηρία και (δ) η τέταρτη ή ανιούσα μοίρα, η οποία είναι η βραχύτερη μοίρα του, μήκους περίπου 2,5 εκ και καταλήγει στη νηστιδοδωδεκαδακτυλική καμπή κατά την οποία το δωδεκαδάκτυλο παύει να είναι οπισθοπεριτοναϊκό όργανο και μεταπίπτει στη νήστιδα. Η νήστιδα και ο ειλεός αποτελούν το ελικώδες έντερο, καλύπτονται πλήρως από περιτόναιο και παρόλο που δεν υπάρχει σαφές διαχωριστικό και ανατομικό όριο μεταξύ τους μακροσκοπικά, τα χαρακτηριστικά τους γνωρίσματα μεταβάλλονται σταδιακά. Έτσι, η νήστιδα η οποία πήρε το όνομά της από το γεγονός ότι είναι συχνά κενή περιεχομένου (νήστις), καθώς θεωρείται το ταχύτερο τμήμα του εντέρου, αποτελεί τα κεντρικά 2/5 του λεπτού εντέρου, είναι περισσότερο αγγειοβριθής και ερυθρωπή και εντοπίζεται συνήθως στην περιομφαλική χώρα, ενώ ο ειλεός καταλαμβάνει το μεγαλύτερο τμήμα της κάτω κοιλίας. 6 Οι δυο αυτές μοίρες του λεπτού εντέρου κρέμονται από το μεσεντέριο, που αποτελεί πτυχωτή και ριπιδωτή αναδίπλωση του οπίσθιου τοιχωματικού περιτοναίου και περιέχει αγγεία, λεμφαγγεία, 20

νεύρα και λιπώδη ιστό και αυτό τους επιτρέπει μεγάλη κινητικότητα. Η καταβολή του μεσεντερίου, εκτείνεται από τα αριστερά του Ο2 σπονδύλου, προς τα κάτω και δεξιά, επί της αορτής και της κάτω κοίλης φλέβας, έως τη δεξιά ιερολαγόνιο διάρθρωση (μια απόσταση 15 εκ. περίπου στον ενήλικα) και διασταυρώνεται με την κοιλιακή επιφάνεια της οριζόντιας μοίρας του δωδεκαδακτύλου, όπου και βρίσκονται τα άνω μεσεντέρια αγγεία, λεμφαγγεία και νεύρα. Το μεσεντέριο της νήστιδας περιέχει λιγότερο λίπος από εκείνο του ειλεού και γι αυτό το λόγο είναι ευκολότερη η παρατήρηση των αρτηριακών τόξων της νήστιδας απ ότι εκείνων του ειλεού. Αυτό το χαρακτηριστικό γνώρισμα αποτελεί ένα ακόμη κριτήριο, βάσει του οποίου οι χειρουργοί διακρίνουν τη νήστιδα από τον ειλεό. Το τελικό τμήμα του ειλεού εντοπίζεται συνήθως στη πύελο και περνάει πάνω από τον μείζονα ψοΐτη μυ και τα δεξιά λαγόνια αγγεία, για να εκβάλλει στην ειλεοτυφλική βαλβίδα, στο τυφλό. Η ειλεοτυφλική βαλβίδα βρίσκεται στην οπίσθια έσω πλευρά του τυφλού, στο όριο της μετάπτωσης του τυφλού στο ανιόν κόλον, μοιάζει με ωοειδές έπαρμα που προβάλλει σαν θηλή στον αυλό και ρόλος της είναι να περιορίζει την παλινδρόμηση του περιεχομένου του παχέος εντέρου στο λεπτό. 1.1 Αγγείωση Οι κύριες αρτηρίες του δωδεκαδακτύλου, είναι η άνω και η κάτω παγκρεατοδωδεκαδακτυλικές αρτηρίες. Η άνω παγκρεατοδωδεκαδακτυλική αρτηρία, αποτελεί κλάδο της γαστροδωδεκαδακτυλικής αρτηρίας (κλάδος της κοινής ηπατικής αρτηρίας που εκφύεται από τον αλλήρειο τρίποδα), διαιρείται σε πρόσθιο κι οπίσθιο κλάδο και αιματώνει το εγγύς τμήμα του δωδεκαδακτύλου, κεντρικότερα του φύματος του Vater. Το περιφερικό του τμήμα, αιματώνεται από την κάτω παγκρεατοδωδεκαδακτυλική αρτηρία, η οποία αποτελεί τον πρώτο κλάδο της άνω μεσεντερίου αρτηρίας και διαιρείται επίσης, σε πρόσθιο και οπίσθιο κλάδο. Τα αγγεία αυτά αναστομώνονται στο ύψος περίπου της εισόδου του χοληδόχου πόρου στο δωδεκαδάκτυλο και σχηματίζουν το πρόσθιο και το οπίσθιο αρτηριακό τόξο. Το αναστομωτικό αυτό δίκτυο, καθώς και η αρτηρία του Buhler που αναστομώνει απευθείας το στέλεχος της άνω μεσεντερίου αρτηρίας με την κοινή ηπατική αρτηρία, αποτελούν τα γνωστά αναστομωτικά δίκτυα της κοιλιακής αρτηρίας με την άνω μεσεντέριο αρτηρία. Οι φλέβες του δωδεκαδακτύλου, ακολουθούν τις αρτηρίες και εκβάλλουν μέσω της άνω μεσεντερίου φλέβας, στην πυλαία. 21

Η αιμάτωση της νήστιδας και του ειλεού, προέρχεται από την άνω μεσεντέριο αρτηρία που αποτελεί τον δεύτερο μεγαλύτερο (μετά την κοιλιακή αρτηρία) μονήρη κλάδο της κοιλιακής αορτής και εκφύεται υπό οξεία γωνία στο ύψος περίπου του Ο1 οσφυϊκού σπονδύλου, 1,5-2 εκ. κάτω από την έκφυση της κοιλιακής αρτηρίας και πίσω από το σώμα του παγκρέατος. 7 Η άνω μεσεντέριος αρτηρία εισέρχεται στη ρίζα του μεσεντερίου και πορεύεται λοξά προς το δεξιό λαγόνιο βόθρο χορηγώντας 4-6 νηστιδικές και 9-13 ειλεϊκές αρτηρίες, οι οποίες πορεύονται μεταξύ των δύο πετάλων του μεσεντερίου, ενώνονται και σχηματίζουν αγκύλες ή τόξα που λέγονται αρτηριακά τόξα. Η αγγειοβρίθεια είναι μεγαλύτερη στη νήστιδα απ ό,τι στον ειλεό, αλλά τα αρτηριακά τόξα είναι βραχύτερα και περισσότερο πολύπλοκα στον ειλεό. Οι φλέβες της νήστιδας και του ειλεού διατάσσονται όπως και οι κλάδοι της άνω μεσεντερίου αρτηρίας και απάγουν το αίμα των ιδίων περιοχών, που αρδεύονται από αυτές. Κεντρικότερα η άνω μεσεντέριος φλέβα πορεύεται μπροστά και δεξιά της άνω μεσεντερίου αρτηρίας, στη ρίζα του μεσεντερίου και καταλήγει πίσω από τον αυχένα του παγκρέατος, όπου συνενώνεται με τη σπληνική φλέβα για να σχηματίσουν την πυλαία φλέβα. 1.2 Λεμφική αποχέτευση Το δωδεκαδάκτυλο έχει πλούσιο λεμφαγγειακό δίκτυο καθώς τα λεμφαγγεία της πρόσθιας και της οπίσθιας επιφάνειας του αναστομώνονται ευρέως μεταξύ τους στο τοίχωμα του δωδεκαδακτύλου. Τα πρόσθια λεμφαγγεία ακολουθούν τις αρτηρίες και εκβάλλουν προς τα πάνω στους παγκρεατοδωδεκαδακτυλικούς λεμφαδένες κατά μήκος της σπληνικής αρτηρίας και στους πυλωρικούς λεμφαδένες κατά μήκος της γαστροδωδεκαδακτυλικής αρτηρίας. Τα απαγωγά λεμφαγγεία, εκβάλλουν στους κοιλιακούς λεμφαδένες. Τα οπίσθια λεμφαγγεία διέρχονται πίσω από την κεφαλή του παγκρέατος και εκβάλλουν στους άνω μεσεντέριους λεμφαδένες, που εντοπίζονται γύρω από την έκφυση της άνω μεσεντέριας αρτηρίας. Από τη νήστιδα και τον ειλεό, τα λεμφαγγεία των εντερικών λαχνών (χυλοφόρα), μεταφέρουν τη λέμφο σε πλέγμα λεμφαγγείων που βρίσκονται στο τοίχωμα τους και σχηματίζονται από την αναστόμωση τριών λεμφαγγειακών τριχοειδικών δικτύων (υποβλεννογόνιο, μυϊκό και υπορογόνιο) και στη συνέχεια εκβάλλουν στους μεσεντέριους λεμφαδένες, μεταξύ των δύο πετάλων του μεσεντερίου. Τα λεμφαγγεία του τελικού ειλεού ακολουθούν τους ειλεϊκούς κλάδους 22

της ειλεοκολικής αρτηρίας για να εκβάλουν στους ειλεοκολικούς λεμφαδένες. Τα απαγωγά λεμφαγγεία όλων των μεσεντέριων λεμφαδένων (περισσότεροι από 200 και μικρού μεγέθους), εκβάλλουν στους μεγαλύτερους, άνω μεσεντέριους λεμφαδένες (στη ρίζα του μεσεντερίου). Απαγωγά λεμφαγγεία από τους λεμφαδένες αυτούς, όπως και από τους λεμφαδένες της κοιλιακής αρτηρίας, σχηματίζουν το εντερικό λεμφαγγειακό στέλεχος, το οποίο καταλήγει στο αριστερό οσφυϊκό στέλεχος (70%) ή στη χυλοφόρο δεξαμενή. 8 1.3 Νεύρωση Η νεύρωση είναι παρασυμπαθητική και συμπαθητική και προέρχεται, για το δωδεκαδάκτυλο διαμέσου των πλεγμάτων των παγκρεατοδωδεκαδακτυλικών αρτηριών και για τη νήστιδα και τον ειλεό διαμέσου των πλεγμάτων της άνω μεσεντερίου αρτηρίας. Οι συμπαθητικές (αδρενεργικές) ίνες, προέρχονται από τα σπλαχνικά νεύρα μέσω του κοιλιακού πλέγματος, ενώ οι παρασυμπαθητικές (χολινεργικές), από το δεξιό πνευμονογαστρικό νεύρο. Οι νευρικές ίνες, κινητικές και αισθητικές, φτάνουν στο εντερικό τοίχωμα και διανέμονται στο μυεντρικό πλέγμα του Auerbach, το οποίο βρίσκεται μεταξύ επιμήκους και κυκλοτερούς μυϊκής στιβάδας και στο υποβλεννογόνιο πλέγμα του Meissner. Από εκεί αναπτύσσεται ένα πολύπλοκο ενδογενές νευρικό σύστημα, το λεγόμενο εντερικό νευρικό σύστημα (ΕΝΣ), που αποτελείται από ένα δίκτυο 10-100 εκατομμυρίων νευρώνων, με κυτταρικά σώματα στο εντερικό τοίχωμα. Τα εντερικά νευρικά κύτταρα έχουν εκτεταμένες συνδέσεις μεταξύ των εντερικών λείων μυϊκών ινών, τα επιθηλιακά και ενδοκρινή κύτταρα, τα εξωγενή νεύρα και τα αγγεία, ελέγχοντας με αυτόν τον τρόπο όλες τις λειτουργίες του πεπτικού όπως η κινητικότητα, η αιματική ροή, η έκκριση και η απορρόφηση. 2. ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΑ Το λεπτό έντερο ανατομικά αποτελεί έναν απλό σωλήνα, το μήκος και η διάμετρος του οποίου θα έδιναν συνολικά, μια επιφάνεια γύρω στο 0.5 m². Η μορφολογική πολυπλοκότητα του βλεννογόνου του όμως, αυξάνει κατά 500 φορές το 23

εμβαδό της επιφάνειάς του, δηλαδή γύρω στα 250m², όσο περίπου και ένα γήπεδο του τέννις. 9 Εικ. 1-2 : Γενική οργάνωση των χιτώνων του λεπτού εντέρου 10 Το τοίχωμα του αποτελείται από τέσσερεις χιτώνες (Εικ. 1-2), που από έξω προς τα μέσα, είναι : (α) Ο ορογόνος χιτώνας που είναι το σπλαχνικό περιτόναιο, περιβάλλει το έντερο και αποτελείται από λεπτή στιβάδα χαλαρού συνδετικού ιστού. (β) Ο μυϊκός χιτώνας (ή έξω μυϊκή στιβάδα) που αποτελείται από μια εξωτερική επιμήκη και μια εσωτερική κυκλοτερή στιβάδα λείων μυϊκών ινών. Ανάμεσα στις 2 αυτές στιβάδες βρίσκεται το μυεντερικό πλέγμα του Auerbach. Ο μυϊκός χιτώνας είναι παχύτερος στη νήστιδα, ενώ λεπτύνεται βαθμιαία προς τον ειλεό και συντονίζει τις περισταλτικές κινήσεις. (γ) Ο υποβλεννογόνιος χιτώνας που αποτελείται από ινοελαστικό συνδετικό ιστό και περιέχει αγγεία και νεύρα (πλέγμα του Meissner). Πρόκειται για τον ισχυρότερο χιτώνα του εντέρου με σημαντική συμμετοχή στην ισχυροποίηση των εντερικών αναστομώσεων. (δ) Ο βλεννογόνος αποτελείται από καλυπτήριο επιθήλιο και χόριο με αδένες (κρύπτες), αγγεία και νεύρα. Το επιθήλιο είναι μονόστιβο κυλινδρικό και αποτελείται από : (i) τα κυλινδρικά επιθηλιακά ή απορροφητικά κύτταρα, που αποτελούν το 90-95% του 24

κυτταρικού πληθυσμού του εντέρου και παρουσιάζουν πολυάριθμες μικρολάχνες (3000 ανά κύτταρο, κατά μέσο όρο) στην ελεύθερη ενδοαυλική τους επιφάνεια, σχηματίζοντας την ψηκτροειδή παρυφή. Με τις μικρολάχνες επιτυγχάνεται αύξηση της επιφάνειας επαφής του εντέρου με το περιεχόμενο του, ενώ περιέχουν ακόμα διάφορα ένζυμα. Η κύρια λειτουργία των κυττάρων αυτών είναι να απορροφούν τους μεταβολίτες που προκύπτουν από την διεργασία της πέψης 11. (ii) τα καλυκοειδή ή βλεννώδη κύτταρα (Goblet) τα οποία παράγουν βλέννη για την προστασία της επιφάνειας του επιθηλίου. (iii) τα κύτταρα Paneth εκκρίνουν τη λυσοζύμη, τον παράγοντα νέκρωσης των όγκων (TNF) και τις κρυπτιδίνες, οι οποίες είναι ομόλογες των αμυντινών (defensins) των λευκοκυττάρων, που πιστεύεται ότι συνδέονται με το αμυντικό σύστημα του βλεννογόνου και του ελέγχου της εντερικής χλωρίδας. (iv) τα εντεροενδοκρινικά ή αργυρόφιλα κύτταρα (κύτταρα APUD) με πολλά εκκριτικά κοκκία (20 περίπου είδη), τα οποία παράγουν 5-υδροξυτρυπταμίνη, η οποία αυξάνει την κινητικότητα του εντέρου διεγείροντας το λείο μυϊκό ιστό και εκκρίνουν διάφορα πεπτίδια και ορμόνες όπως : σεκρετίνη (κύτταρα S), χολοκυστοκινίνη (κύτταρα Ι), το προσομοιάζον με τη γλυκαγόνη πεπτίδιο GLP-1 (κύτταρα L), νευροτενσίνη (κύτταρα Ν), το γαστρικό ανασταλτικό πεπτίδιο GIP (κύτταρα Κ), το αγγειοδραστικό πεπτίδιο VIP, τον παράγοντα απελευθέρωσης της αυξητικής ορμόνης GRF, βομβεσίνη, σωματοστατίνη, ενδορφίνες κ.α. Τα κύτταρα Μ, βρίσκονται στις πλάκες του Payer και έχουν την ικανότητα να συλλέγουν ενδοαυλικά αντιγόνα, πρωτεΐνες και μικροοργανισμούς 12 και (v) τα αρχέγονααδιαφοροποίητα κύτταρα, που αποτελούν τον πρόδρομο των ώριμων κυττάρων στη βάση των κρυπτών. Εικόνα 1-3 : Οργάνωση εντερικής λάχνης και κρύπτης 13 Από τα βλαστικά κύτταρα, παράγονται τα προγονικά κύτταρα που στη συνέχεια, μεταναστεύοντας κατά μήκος του άξονα κρύπτη - λάχνη, διαφοροποιούνται στους υπόλοιπους τύπους κυττάρων. 25

Το εντερικό επιθήλιο ανανεώνεται με μεγάλη συχνότητα, περίπου κάθε 4-7 ημέρες, διαδικασία που επιτυγχάνεται με τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των εντερικών αρχέγονων βλαστικών κυττάρων, στη βάση της κρύπτης, σε ενδιάμεσα-προγονικά. Καθώς τα προγονικά κύτταρα μεταναστεύουν κατά μήκος του άξονα κρύπτη - λάχνη, διαφοροποιούνται στους υπόλοιπους, εξειδικευμένους τύπους κυττάρων. Αφού φτάσουν στην κορυφή της λάχνης, αποπίπτουν, μέσα στον αυλό του εντέρου (Εικ. 1-3). Επίσης το χόριο περιλαμβάνει φυσιολογικά αρκετά λεμφοκύτταρα και πλασματοκύτταρα, καθώς και λεμφοζίδια, που ενίοτε σχηματίζουν αθροίσεις (πλάκες του Payer) ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ ΛΕΠΤΟΥ ΕΝΤΕΡΟΥ 1. ΚΙΝΗΤΙΚΟΤΗΤΑ Ο βασικός ρόλος της λειτουργίας του λεπτού εντέρου είναι να αναμιγνύει τις τροφές με τα διάφορα πεπτικά υγρά και ένζυμα, να διευκολύνει την επαφή του εντερικού χυμού με την απορροφητική επιφάνεια του βλεννογόνου σε ικανό χρόνο και επαρκές μήκος και τέλος να προωθεί προς το παχύ έντερο τα υπολείμματα της πέψης και απορρόφησης. Αυτό επιτυγχάνεται με τις κινήσεις του εντέρου, που είναι κινήσεις κατάτμησης ή κατακερματισμού και κινήσεις προώθησης. (α) Οι κινήσεις κατάτμησης, είναι συγκεντρικές δακτυλιοειδείς συσπάσεις της κυκλοτερούς μυϊκής στιβάδας, σε μήκος 1εκ. περίπου. Με αυτές τις κινήσεις ο αυλός διαιρείται σε τμήματα και η εναλλαγή μεταξύ των τμημάτων προκαλεί αμφίδρομη κίνηση του εντερικού χυμού και ταυτόχρονα αυξάνει το χρόνο έκθεσης του στην επιφάνεια του απορροφητικού επιθηλίου. Ο ρυθμός εμφάνισης των κινήσεων κατάτμησης είναι 11-12/min στη νήστιδα μειούμενος σε 8-9/min στον ειλεό. (β) Οι κινήσεις προώθησης οφείλονται στη σύσπαση της επιμήκους μυϊκής στιβάδας και κινούν το χυμό 1-2 εκ/sec κατά μήκος του λεπτού εντέρου προς το παχύ έντερο. 26

Μεταναστεύον Μυοηλεκτρικό Σύμπλεγμα (ΜΜΣ) Εκτός από τις προαναφερθείσες κινήσεις, σε άτομο που βρίσκεται σε νηστεία ή μερικές ώρες μετά την επεξεργασία του προηγούμενου γεύματος, η κινητικότητα του λεπτού εντέρου ακολουθεί διαφορετικό σχήμα, που χαρακτηρίζεται από ριπές έντονης ηλεκτρικής και συσταλτικής δραστηριότητας, η οποία διακόπτεται από μεγαλύτερες περιόδους ηρεμίας. Το σχήμα αυτό διαδίδεται από τον στόμαχο προς τον τελικό ειλεό και είναι γνωστό ως μεταναστεύον μυοηλεκτρικό σύμπλεγμα (MMΣ) (migrating myoelectric complex - MMC). Στον άνθρωπο, το MMΣ επαναλαμβάνεται κάθε 75 έως 90 λεπτά. Τη στιγμή που ένα MMΣ φτάνει στον απώτερο ειλεό, αρχίζει το επόμενο στον στόμαχο. Οι ισχυρότερες συσπάσεις του MMΣ τόσο στον στόμαχο όσο και στο λεπτό έντερο είναι πιο έντονες και πιο προωθητικές από τις συσπάσεις οι οποίες συντελούνται σε ένα άτομο που έχει σιτισθεί. Αυτές οι έντονες συσπάσεις διατρέχουν το λεπτό έντερο, καθαρίζουν και κενώνουν το περιεχόμενό του στο παχύ έντερο. Γι αυτόν το λόγο, το MMΣ έχει ορισθεί ως «ο οικονόμος του λεπτού εντέρου». 10 2. ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΛΕΠΤΟΥ ΕΝΤΕΡΟΥ Αν και η κύρια λειτουργία του γαστρεντερικού σωλήνα είναι η πέψη και η απορρόφηση των τροφών, το έντερο έχει ακόμα σημαντικές ανοσολογικές και ενδοκρινικές λειτουργίες. 2.1 Ανοσολογικός ρόλος Ποσοστό περίπου της τάξης του 70% του ανοσοποιητικού μας συστήματος, σχετίζεται με το λεμφικό ιστό του πεπτικού συστήματος, που αναφέρεται ως gutassociated lymphoid tissue (Galt) και αποτελεί μέρος του λεμφικού συστήματος των βλεννογόνων. Το ανοσοποιητικό σύστημα του πεπτικού, λειτουργεί προστατευτικά στον οργανισμό από την εισβολή αντιγόνων από το εξωτερικό περιβάλλον και περιλαμβάνει κύτταρα όπως μακροφάγα, μαστοκύτταρα, δενδριτικά κύτταρα, Τ- και κυρίως, στους ενήλικες, Β-λεμφοκύτταρα. Στο λεπτό έντερο τα κύτταρα αυτά παρουσιάζονται διάσπαρτα ή σε μικρές ομάδες στο βλεννογόνο και στον 27

υποβλεννογόνιο χιτώνα, ενώ προς τον ειλεό οργανώνονται σε ομάδες οβάλ ή στρογγυλών οζιδίων, τις λεγόμενες Παϋέρειες πλάκες (πλάκες Payer). Τέλος, η ανοσοσφαιρίνη Α (IgA), αποτελεί την πρώτη γραμμή άμυνας του εντερικού βλεννογόνου έναντι της μικροβιακής μετατόπισης ή αλλόθεσης (bacterial translocation), της μετακίνησης δηλαδή βακτηριδίων ή τοξινών, από τον εντερικό αυλό προς τους μεσεντέριους λεμφαδένες και τη συστηματική κυκλοφορία μετά τη διάσπαση του βλεννογόνιου φραγμού. 2.2 Ενδοκρινής ρόλος Στην πραγματικότητα, το λεπτό έντερο είναι ο μεγαλύτερος ενδοκρινής αδένας του σώματος, εκκρίνοντας νευροενδοκρινικά πεπτίδια (Πίν. 1-1), παράγοντες οι οποίοι ταξινομούνται ως ορμόνες παρά το γεγονός ότι δεν λειτουργούν πάντα με αμιγώς ενδοκρινικό τρόπο (να απεκκρίνονται δηλαδή, στην αιματική κυκλοφορία και η δράση τους να παράγεται σε κάποιο μακρινό σημείο 14 ) Πίνακας 1-1 : Πεπτίδια που παράγονται στο λεπτό έντερο 15 ΟΡΜΟΝΗ ΠΗΓΗ* ΔΡΑΣΕΙΣ Σωματοστατίνη Κύτταρα D Αναστέλλει την γαστρεντερική έκκριση, την κινητικότητα και την σπλαχνική αιμάτωση. Εκκριματίνη Κύτταρα S Διεγείρει την εξωκρινή μοίρα του παγκρέατος και την εντερική έκκριση. Χολοκυστοκινίνη Κύτταρα I Διεγείρει την εξωκρινή μοίρα του παγκρέατος και τη σύσπαση της χοληδόχου κύστης, ενώ αναστέλλει τη συστολή του σφιγκτήρα του Oddi. Μοτιλίνη Κύτταρα M Διεγείρει την εντερική κινητικότητα. Πεπτίδιο YY Κύτταρα L Αναστέλλει την εντερική κινητικότητα και έκκριση. GLP-2 Κύτταρα L Διεγείρει τον πολλαπλασιασμό του εντερικού επιθηλίου. Νευροτενσίνη Κύτταρα Ν Διεγείρει την παγκρεατική και χολική έκκριση, αναστέλλει την κινητικότητα του λεπτού εντέρου και διεγείρει την ανάπτυξη του εντερικού βλεννογόνου. *Σημείωση : Ο πίνακας δείχνει από ποιά είδη εντεροενδοκρινικών κυττάρων του εντερικού επιθηλίου παράγονται τα πεπτίδια αυτά. Τα πεπτίδια εκφράζονται επίσης και σε άλλους (μη εντερικούς) ιστούς. 28

Ορισμένες φορές εκκρίνονται και δρουν τοπικά με παρακρινή ή αυτοκρινή τρόπο. Η παραγωγή των νευροενδοκρινών πεπτιδίων γίνεται από τα εντεροενδοκρινή κύτταρα του πεπτικού που περιέχουν αμίνες και συνδυάζονται με τη νορεπινεφρίνη ή τη σεροτονίνη, προερχόμενα από τον αρχέγονο νευρικό ιστό (κύτταρα APUD). Οι γαστρεντερικές ορμόνες παίζουν ρόλο όχι μόνο στην έκκριση αλλά και στην κινητικότητα του εντέρου, στις εκκρίσεις και την κινητικότητα του παγκρέατος και της χοληδόχου κύστης, ενώ κάποιες ασκούν τροφική δράση τόσο στο φυσιολογικό όσο και στο νεοπλασματικό εντερικό βλεννογόνο και το πάγκρεας. Η γαστρίνη παράγεται από τα κύτταρα G στο άντρο του στομάχου και στο δωδεκαδάκτυλο και δρα διεγείροντας την έκκριση γαστρικού οξέος, πεψινογόνου και την αύξηση του γαστρικού βλεννογόνου. Η χολοκυστοκινίνη (CCK) εκκρίνεται από το δωδεκαδάκτυλο και τη νήστιδα, μετά από την επίδραση των λιπιδίων και των αμινοξέων και δρα διεγείροντας την έκκριση των παγκρεατικών ενζύμων, τη σύσπαση της χοληδόχου κύστης, ενώ προκαλεί χάλαση του σφιγκτήρα του Oddi και αναστέλλει την κένωση του στομάχου. Είναι επίσης, ένας νευροδιαβιβαστής με πολύ ευρεία κατανομή, αποτελώντας το αφθονότερο νευροπεπτίδιο στο ΚΝΣ. 16 Η σεκρετίνη (εκκριματίνη) αποτελείται από 27 αμινοξέα και παράγεται από τα κύτταρα S, στο δωδεκαδάκτυλο και τη νήστιδα, υπό την επίδραση των λιπαρών οξέων και χολικών αλάτων. Διεγείρει την έκκριση ύδατος και διττανθρακικών από το πάγκρεας, ρυθμίζει την αλκαλικότητα και τη ροή της χολής, ενώ αναστέλλει την έκκριση γαστρικού οξέος και την απελευθέρωση γαστρίνης. Η μοτιλίνη είναι ένα πεπτίδιο 22 αμινοξέων, παράγεται στο δωδεκαδάκτυλο και τη νήστιδα από τα κύτταρα Μ, υπό την επίδραση της γαστρικής διάτασης και των λιπαρών οξέων και διεγείρει την κινητικότητα του ανώτερου γαστρεντερικού, προκαλώντας ακόμα, την έναρξη του μεταναστευτικού κινητικού συμπλέγματος. Η σωματοστατίνη παράγεται στα νησίδια του παγκρέατος, το άντρο και το δωδεκαδάκτυλο, υπό την επίδραση των προϊόντων της πέψης στο βλεννογόνο του εντέρου, των προϊόντων του παγκρέατος και διάφορων ορμονών όπως η γαστρίνη και η χολοκυστοκινίνη. Θεωρείται η ειρηνοποιός ορμόνη (peacemaker hormone) του ανθρωπίνου σώματος και έχει τη δυνατότητα να ασκήσει ανασταλτική δράση σε μια πληθώρα κυττάρων. Δρα αναστέλλοντας την έκκριση ύδατος και ηλεκτρολυτών από το λεπτό έντερο, την απελευθέρωση γαστρεντερικών και παγκρεατικών ορμονών και την έκκριση της ινσουλίνης και της γλυκαγόνης. 29

Το αγγειοδραστικό εντερικό πεπτίδιο (Vasoactive intestinal peptide - VIP) λειτουργεί σαν ισχυρό αγγειοδιασταλτικό νευροπεπτίδιο, διεγείροντας την εντερική και παγκρεατική έκκριση. Το πεπτίδιο ΥΥ (ΡΥΥ) είναι ένα μικρό, ευθείας αλύσου πολυπεπτίδιο, που αποτελείται από 36 αμινοξέα και εκκρίνεται μεταγευματικά από τα κύτταρα L που βρίσκονται στον ειλεό και το παχύ έντερο. Η έκκριση του αναστέλλει την κινητικότητα του στομάχου και προκαλεί αίσθημα κορεσμού και τερματισμό του γεύματος. 17 Σε ασθενείς με εντερεκτομή λεπτού εντέρου, μπορεί να συμβάλει στη μείωση της γαστρικής έκκρισης και της γαστρεντερικής διέλευσης. 18 Η νευροτενσίνη διεγείρει την αύξηση του βλεννογόνου του λεπτού και του παχέος εντέρου, ενώ αναστέλλει την γαστρική έκκριση. Ινκρετίνες : Από τον εντερικό βλεννογόνο παράγονται το προσομοιάζον με τη γλυκαγόνη πεπτίδιο-1 (GLP-1) και το εξαρτώμενο από τη γλυκόζη πολυπεπτίδιο απελευθέρωσης ινσουλίνης ή γαστρικό ανασταλτικό πεπτίδιο (GIP) που αποτελούν τις ινκρετίνες ή ινκρετινικές ορμόνες, με σημαντικό ρόλο στην παθογένεια και την θεραπεία του σακχαρώδους διαβήτη, επάγοντας την απελευθέρωση ινσουλίνης και καταστέλλοντας την έκκριση γλυκαγόνης από το πάγκρεας. 19 Τα δύο αυτά γλυκορρυθμιστικά πεπτίδια, αποτελούν τους βασικούς διαμεσολαβητές του «φαινομένου της ινκρετίνης» που αφορά στη λειτουργική σύνδεση του γαστρεντερικού σωλήνα με την ενδοκρινή μοίρα του παγκρέατος, στην ενεργοποίηση του οποίου αποδίδεται η μεγαλύτερη ινσουλινική έκκριση μετά από χορήγηση γλυκόζης από το στόμα, σε σχέση με αυτή που ακολουθεί την ενδοφλέβια, ισογλυκαιμική χορήγηση γλυκόζης. 20 Το εξαρτώμενο από τη γλυκόζη πολυπεπτίδιο απελευθέρωσης ινσουλίνης ή γαστρικό ανασταλτικό πεπτίδιο (GIP) αποτελείται από 42 αμινοξέα και κωδικοποιείται από γονίδια που βρίσκονται στο χρωμόσωμα 17. Εκκρίνεται από τα κύτταρα Κ που εντοπίζονται στο δωδεκαδάκτυλο και την εγγύς νήστιδα ως απάντηση στην από του στόματος πρόσληψη υδατανθράκων και λιπιδίων. Το προσομοιάζον με τη γλυκαγόνη πεπτίδιο-1 (GLP-1) που ανακαλύφθηκε το 1985, αποτελείται από 30 αμινοξέα και είναι προϊόν της μετατροπής της προγλυκαγόνης σε γλυκαγόνη. Τα γονίδια που κωδικοποιούν το GLP-1, εντοπίζονται στο χρωμόσωμα 2 και εκκρίνεται από τα εντεροενδοκρινή L-κύτταρα του λεπτού εντέρου και κυρίως του τελικού ειλεού, ως απάντηση στην είσοδο της τροφής στον πεπτικό σωλήνα. Και τα δύο πεπτίδια, με την είσοδό τους στην κυκλοφορία, διασπούνται πολύ γρήγορα από το 30

ένζυμο διπεπτιδυλ-πεπτιδάση 4 (dipeptidylpeptidase 4-DPP4), που εντοπίζεται στην ψηκτροειδή παρυφή του εντερικού βλεννογόνου, στο νεφρικό επιθήλιο, στο ενδοθήλιο των τριχοειδών, καθώς και σε διαλυτή μορφή στην κυκλοφορία. Η δράση των GIP και GLP-1 εκδηλώνεται μέσω της σύνδεσης τους με ειδικούς υποδοχείς, που όσον αφορά στο GIP εκφράζονται στα κύτταρα του παγκρέατος, του εντέρου, του λιπώδους ιστού, της καρδιάς και σε περιοχές του εγκεφάλου, ενώ για το GLP-1 εκφράζονται στα κύτταρα του γαστρεντερικού συστήματος, του παγκρέατος (α- και β-κύτταρα), των πνευμόνων, της καρδιάς και περιοχών του εγκεφάλου. 21 Μελέτες τόσο σε ανθρώπους όσο και σε πειραματόζωα, έδειξαν ότι το GIP προκαλεί την έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος όταν τα επίπεδα της γλυκόζης του πλάσματος είναι υψηλά, ρυθμίζει το μεταβολισμό των λιπιδίων, προάγει τη μετατροπή των ελεύθερων λιπαρών οξέων σε τριγλυκερίδια, ενεργοποιεί τη λιποπρωτεϊνική λιπάση και επάγει τον πολλαπλασιασμό των β-κυττάρων του παγκρέατος. Οσον αφορά στο GLP-1, προκαλεί την εξαρτωμένη από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος, δράση που καταργείται σε επίπεδα γλυκόζης πλάσματος <80 mg/dl, φαινόμενο που παρέχει προστασία έναντι της εμφάνισης υπογλυκαιμιών. Επάγει επίσης, την έκφραση γονιδίων που κωδικοποιούν την ινσουλίνη και την έκκριση σωματοστατίνης, ανεξάρτητα από τα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος. 22 Προκαλεί ακόμα, μείωση της κινητικότητας του στομάχου και καταστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα του παγκρέατος κατά τρόπο που εξαρτάται από τα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος και συνεπώς δεν επηρεάζει τον προστατευτικό ρόλο της γλυκαγόνης στην υπογλυκαιμία. 23 Μια άλλη σημαντική δράση του GLP-1, είναι η αύξηση της μάζας των β-κυττάρων του παγκρέατος, ελέγχοντας μέσω της μεταγραφής συγκεκριμένων γονιδίων, τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση τους και καταστέλλοντας την απόπτωσή τους. 24 Το GLP-1 μειώνει ακόμα τη θερμιδική πρόσληψη και προκαλεί γρήγορο κορεσμό 25, ενώ αποτελέσματα μελετών έδειξαν αυξημένη μεταγευματική απόκριση του GLP-1 μετά από επεμβάσεις γαστρικής παράκαμψης (π.χ. τύπου Rouxen-Y), η οποία συνοδευόταν από ενίσχυση του αισθήματος κορεσμού, δείχνοντας τη συμμετοχή των χαμηλών επιπέδων GLP-1 στην παθογένεια της παχυσαρκίας. 26 Στους ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2, τα επίπεδα του GIP είναι φυσιολογικά ή οριακά αυξημένα, τόσο στη φάση νηστείας όσο και μεταγευματικά, αλλά έχει χάσει την ικανότητά του να προκαλεί αύξηση της έκκρισης ινσουλίνης μετά από τα γεύματα. 27 Αντιθέτως, τα επίπεδα του GLP-1, στους ασθενείς με Σακχαρώδη 31

Διαβήτη Τύπου 2, σε άτομα με διαταραχή της ανοχής γλυκόζης, καθώς και στην κακοήθη παχυσαρκία, είναι μειωμένα. 28 Επίσης, σε αντίθεση με το GIP, το GLP-1 διατηρεί την ικανότητά του να ενισχύει την έκκριση ινσουλίνης και να αναστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης από το πάγκρεας. 29 Μετά την αναγνώριση της λειτουργίας των ινκρετινικών ορμονών και της σημασίας της στο σακχαρώδη διαβήτη, δίνεται έμφαση τελευταία στην φαρμακευτική αντιμετώπιση του ΣΔ τύπου 2, με «ινκρετινικές» αγωγές και συγκεκριμένα με αναστολείς DPP-4 και ινκρετινομιμητικά (αγωνιστές των GLP-1 υποδοχέων) φάρμακα. Το προσομοιάζον με τη γλυκαγόνη πεπτίδιο-2 (GLP-2) αποτελείται από 33 αμινοξέα, είναι προϊόν της μετατροπής της προγλυκαγόνης σε γλυκαγόνη και εκκρίνεται μαζί με το GLP-1 σε αναλογία 1:1, από τα εντεροενδοκρινή L-κύτταρα του τελικού ειλεού και του παχέος εντέρου. 30 Έχει χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα περίπου 5-7 λεπτά, διασπάται από το ένζυμο DPP4 και η δράση του εκδηλώνεται μέσω της σύνδεσης του με ειδικούς υποδοχείς (GLP-2R) που παρατηρούνται κυρίως στην γαστρεντερική οδό και στον εγκέφαλο. 31 Σε αντίθεση με το GLP-1, το GLP-2 δεν αποτελεί ινκρετίνη, εξαιτίας της περιορισμένη του δράσης στην ινσουλίνη και στην ομοιόσταση της γλυκόζης και του γλυκογόνου. Το GLP-2 είναι ένα τροφικό εντερικό πεπτίδιο που διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων στις εντερικές κρύπτες και αναστέλλει την απόπτωση τους. Προκαλεί ακόμα, αύξηση της απορροφητικότητας του εντέρου, αυξάνοντας τη ροή του αίματος προς και από το έντερο. 32 Ρυθμίζει επίσης τη εντερική μεταφορά γλυκόζης, την πρόσληψη τροφής, τη γαστρική κένωση και την έκκριση γαστρικού οξέος, ενώ βελτιώνει τη λειτουργία του εντερικού φραγμού. 33 Εξωγενής χορήγηση GLP-2 σε επίμυες μετά από εκτεταμένη εκτομή λεπτού εντέρου, προκάλεσε αυξημένη ενδογενή εντερική προσαρμογή, με σημαντική αύξηση στο βάρος του βλεννογόνου, στο ύψος των λαχνών, στη δραστηριότητα της σακχαράσης και την απορρόφηση της d-ξυλόζης. 34 Ομοίως, μετά από υποδόρια χορήγηση GLP-2 για 35 ημέρες σε ανθρώπους με εκτομή του τελικού ειλεού και του παχέος εντέρου, παρατηρήθηκε αύξηση στα κύτταρα του εντέρου, στο βάθος των κρυπτών και ύψος των λαχνών, αύξηση του σωματικού βάρους και μυϊκής μάζας σώματος και αύξηση της απορρόφησης ενέργειας. 35 Το γεγονός ότι το GLP-2 διεγείρει αποτελεσματικά την εντερική ανάπτυξη, το καθιστά - όπως επίσης και τα συνθετικώς παρασκευασμένα ανάλογα του - μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική επιλογή για τους ασθενείς με σύνδρομα εντερικής ανεπάρκειας, όπως το σύνδρομο βραχέος εντέρου. 32

2.3 Πέψη και Απορρόφηση Στο λεπτό έντερο γίνεται η απορρόφηση όλων σχεδόν των θρεπτικών ουσιών. Ένζυμα από το λεπτό έντερο και το πάγκρεας αναμιγνύονται με το χυμό και διασπούν και τις τέσσερις ομάδες μορίων που βρίσκονται στα τρόφιμα (πολυσακχαρίτες, πρωτεΐνες, λίπη και νουκλεϊνικά οξέα). Σε γενικές γραμμές, στην αρχική μοίρα του λεπτού εντέρου απορροφούνται τα περισσότερα αμινοξέα, οι υδατάνθρακες, οι υδατοδιαλυτές βιταμίνες, το Ca, το Mg και ο Fe. Στο μεσαίο τμήμα του λεπτού εντέρου γίνεται η απορρόφηση των λιπών, ενώ στον τελικό ειλεό υπάρχουν οι ειδικοί υποδοχείς για την απορρόφηση της βιταμίνης B 12 και των χολικών αλάτων. 36 Οι μηχανισμοί απορρόφησης είναι πρακτικά τρείς : (α) η διάχυση, που δεν απαιτεί κατανάλωση ενέργειας σε αντίθεση με την (β) ενεργητική μεταφορά, που απαιτεί κατανάλωση ενέργειας και Ο 2, καθώς και συμμετοχή διαφόρων ενζύμων και καταλλήλων πρωτεϊνών-μεταφορέων και (γ) η πινοκύττωση, που έχει πρακτικά μικρή ποσοτική σημασία και αφορά σε ουσίες πολύ μικρού μεγέθους που περνάνε αναλλοίωτες δια των επιθηλιακών κυττάρων «εγκυστωμένες» σε λεπτές φυσαλλίδες. Νερό και Ηλεκτρολύτες : Μεγάλες ποσότητες υγρών (7-10 λίτρα) διέρχονται καθημερινά από τον εντερικό σωλήνα προερχόμενες τόσο από τα προσλαμβανόμενα όσο και από τα εκκρινόμενα από το πεπτικό σύστημα υγρά (σίελος, χολή, γαστρικές και εντερικές εκκρίσεις). Απ αυτά μόνο το 1-1,5 λίτρο περνούν στο παχύ έντερο και τα υπόλοιπα απορροφούνται στο λεπτό έντερο και κυρίως στη νήστιδα. Η απορρόφηση του νερού είναι παθητική και ακολουθεί τη μετακίνηση του νατρίου ή άλλων ωσμωτικά δραστικών ουσιών. Αυτή η παθητική μετακίνηση, είναι υπεύθυνη για την ωσμωτική εξισορρόπηση μεταξύ του εντερικού αυλού και του πλάσματος και γίνεται είτε μέσω των παρακυττάριων χώρων, οι οποίοι είναι μεγαλύτεροι στο ανώτερο τμήμα του λεπτού εντέρου, είτε μέσω των εντεροκυττάρων. Η απορρόφηση των ηλεκτρολυτών ελαττώνεται προοδευτικά από τη νήστιδα προς τον ειλεό και γίνεται τόσο με παθητική, όσο και με ενεργητική μεταφορά. Γενικότερα, παθητικά γίνεται η απορρόφηση κυρίως στη νήστιδα και ενεργητικά κυρίως στον ειλεό. 37 Η απορρόφηση του νατρίου (Νa + ) γίνεται με διάφορους μηχανισμούς, ο κυριότερος των οποίων είναι με ενεργητική διευκολυνόμενη συμμεταφορά είτε με τη γλυκόζη, 33

είτε με τα αμινοξέα ή ακόμα το χλώριο. Έτσι η απορρόφηση του νατρίου επηρεάζει τη σωστή απορρόφηση του χλωρίου, των αμινοξέων, της γλυκόζης, ακόμα και του νερού. Άλλοι μηχανισμοί απορρόφησης του νατρίου είναι είτε παθητικά μέσω της παρακυττάριας οδού και της διαφοράς της ωσμωτικής πίεσης, είτε ενεργητικά μέσω της κυτταρικής οδού και της διαφοράς φορτίων μεταξύ ενδοκυττάριου και εξωκυττάριου χώρου. Το κάλιο (Κ + ) απορροφάται (α) παθητικά, όταν η συγκέντρωσή του στον αυλό της νήστιδας και του ειλεού είναι μεγαλύτερη από 6 meq/l και 12 meq/l αντίστοιχα και (β) ενεργητικά μέσω της αντλίας Na ή με συμμεταφορά νατρίου και χλωρίου. Το χλώριο (Cl - ), όπως αναφέρθηκε πιο πάνω, συμμεταφέρεται με το νάτριο με ενεργητικό τρόπο, με τη βοήθεια του συστήματος μεταφορέων της κυτταρικής μεμβράνης. Το ασβέστιο (Ca 2+ ) απορροφάται με προτεραιότητα σε σχέση με άλλα δισθενή ιόντα, μέσω ενεργητικής μεταφοράς, κυρίως στο δωδεκαδάκτυλο και τη νήστιδα, βάσει των επιπέδων του ασβεστίου του πλάσματος και υπό την επίδραση της παραθορμόνης (PTH) και της βιταμίνης D. Η απορρόφηση του αναστέλλεται από τα φωσφορικά και οξαλικά ανιόντα, καθώς σχηματίζουν αδιάλυτα άλατα με το ασβέστιο μέσα στον εντερικό αυλό. Ο σίδηρος (Fe 2+ ) απορροφάται κυρίως στο δωδεκαδάκτυλο και στη νήστιδα. Η είσοδος του στα επιθηλιακά κύτταρα γίνεται ενεργητικά και η παραπέρα απορρόφηση του ρυθμίζεται από τα αποθέματα σιδήρου στον οργανισμό και την ερυθροποίηση. Ειδικότερα, ο σίδηρος που προσλαμβάνεται και είναι διαθέσιμος για απορρόφηση από το έντερο ανήκει βασικά σε δύο κατηγορίες : τον οργανικό σίδηρο που είναι συνδεδεμένος με την αίμη και προέρχεται από ζωικής προέλευσης τρόφιμα και τον ανόργανο που προέρχεται κυρίως από τα φυτά. Η οδός απορρόφησης του οργανικού σιδήρου είναι διαφορετική από εκείνη του μη αιμικού και απορροφάται μέχρι πέντε φορές περισσότερο, πράγμα που έχει αποδοθεί στην πρόσφατα ανακαλυφθείσα πρωτεΐνη κλειδί (Heme Carrier Protein 1, HCP1) που εντοπίζεται στο δωδεκαδάκτυλο και επιτρέπει την καλύτερη απορρόφηση του οργανικού σιδήρου από το έντερο. 38 Ανάλογα με τις αλλαγές της κατάστασης των αποθηκών του οργανισμού σε σίδηρο, η πρωτεΐνη αυτή αλλάζει θέση για να επιτρέψει, λιγότερη ή περισσότερη απορρόφηση οργανικού σιδήρου. Το μαγνήσιο (Mg 2+ ) απορροφάται παθητικά σε όλο το λεπτό έντερο, κυρίως όμως στη νήστιδα και στον ειλεό. Επίσης το παχύ έντερο μπορεί να συμμετέχει στην 34

απορρόφηση του μαγνησίου εάν κάποια νόσος εμποδίζει την ομαλή απορρόφηση του από το λεπτό έντερο. Ο ψευδάργυρος (Zn 2+ ) απορροφάται στη νήστιδα με άγνωστο ακόμα μηχανισμό (ίσως ενεργητικά). Ο ψευδάργυρος που προσλαμβάνεται από τις ζωικές τροφές, απορροφάται καλύτερα απ αυτόν που βρίσκεται στις φυτικές τροφές και αυτό πιστεύεται ότι οφείλεται στην αλληλεπίδρασή του με διάφορα αμινοξέα (κυρίως μεθειονίνη και κυστεΐνη), τα οποία δημιουργούν ενώσεις που απορροφούνται καλύτερα. Επίσης, οι παγκρεατικές εκκρίσεις φαίνεται ότι παράγουν ένα άγνωστο προϊόν το οποίο βοηθά την απορρόφησή του. Πρόσφατα στην ψηκτροειδή παρυφή, εντοπίστηκε ένας μεταφορέας δισθενών μετάλλων, ικανός να μεταφέρει Fe 2+, Zn 2+, Mn 2+, Co 2+, Cd 2+, Cu 2+, Ni 2+, και Pb 2+ που πιθανόν ευθύνεται και για ένα τουλάχιστον τμήμα της διακυτταρικής απορρόφησης του σιδήρου και του μαγνησίου. 39 Πέψη και απορρόφηση λιπών : Η διάσπαση των λιπών αρχίζει στο στόμαχο με τη δράση των φαρυγγικών λιπασών, οι οποίες διασπούν το 10% έως 30% των λιπών της τροφής. Το υπόλοιπο 70% έως 90%, διασπάται στο δωδεκαδάκτυλο και στο ανώτερο τμήμα της νήστιδας, ενώ στο υπόλοιπο τµήµα του λεπτού εντέρου συντελείται η απορρόφηση των θρεπτικών ουσιών. Τα τριγλυκερίδια, το κύριο συστατικό του λίπους, είναι αδιάλυτα στο νερό και δεν μπορούν να απορροφηθούν από τον εντερικό βλεννογόνο. Γι αυτό πρώτα, υπό την επίδραση της χολής υφίστανται «γαλακτωματοποίηση», μετατρέπονται δηλαδή σε µικρά σφαιρίδια που αδυνατούν να συνενωθούν, προκαλώντας µε αυτό τον τρόπο αύξηση της επιφάνειας του λίπους που εκτίθεται στο ένζυµο παγκρεατική λιπάση που στη συνέχεια, υδρολύει τα λίπη σε μονογλυκερίδια, λιπαρά οξέα και γλυκερόλη. Για να δράσει η παγκρεατική λιπάση απαιτείται κατάλληλο pη που διατηρείται με τα διττανθρακικά που εκκρίνονται από το πάγκρεας. Στη συνέχεια, τα λιπαρά οξέα και τα μονογλυκερίδια συνδέονται με τα χολικά άλατα, σχηματίζοντας τα μηκύλλια και εισέρχονται με παθητική διάχυση στα επιθηλιακά κύτταρα. Εκεί διασπούνται σε χολικά άλατα που απελευθερώνονται εκ νέου στον εντερικό αυλό, για να επαναπορροφηθούν στην εντεροηπατική κυκλοφορία στον τελικό ειλεό και μονογλυκερίδια εντός των κυττάρων. Ο τρόπος της παραπέρα μεταφοράς των λιπών, εξαρτάται από τον αριθμό των ατόμων άνθρακα στο μόριο των λιπαρών οξέων. Έτσι, λιπαρά οξέα με αριθμό ατόμων άνθρακα C 10 (μέσης αλύσου τριγλυκερίδια, medium chain triglycerides - MCT) μεταφέρονται στην 35