Νευρολογικές επιπλοκές παθήσεων του γαστρεντερικού συστήματος σε ενήλικες και παιδιά. Neurological complications of gastrointestinal disorders

20 REVIEW ARTICLE ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ Νευρολογικές επιπλοκές παθήσεων του γαστρεντερικού συστήματος σε ενήλικες και παιδιά Γκαμπέτα Αναστασία, Παύλου Ευάγγελος Β Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ, Νοσοκομείο «ΑΧΕΠΑ», Θεσσαλονίκη Περίληψη Το παρόν άρθρο αποτελεί μια σύντομη ανασκόπηση της βιβλιογραφίας όσον αφορά τις νευρολογικές επιπλοκές παθήσεων του γαστρεντερικού συστήματος. Στις παθήσεις αυτές συγκαταλέγονται οι εξής: φλεγμονώδεις νόσοι εντέρου (ελκώδης κολίτιδα, νόσος Crohn), κοιλιοκάκη, λοίμωξη με H. Pylori, ηπατίτιδα C, νόσος Wilson, ηπατική ανεπάρκεια-μεταμόσχευση ήπατος, γαστρεντερίτιδα. Από τις πιο συχνές νευρολογικές επιπλοκές είναι η περιφερική νευροπάθεια, οι διαταραχές της παρεγκεφαλιδικής λειτουργίας και τα θρομβοεμβολικά επεισόδια. Ο ακριβής παθογενετικός μηχανισμός παραμένει άγνωστος. Πολλές φορές οι νευρολογικές εκδηλώσεις προηγούνται των συμπτωμάτων από το γαστρεντερικό σύστημα. Λέξεις κλειδιά: νευρολογικές, επιπλοκές, γαστρεντερικό. Neurological complications of gastrointestinal disorders Gkampeta Anastasia, Pavlou Evangelos 2nd Department of Pediatrics, Aristotle University of Thessaloniki, AHEPA General Hospital, Thessaloniki, Greece Abstract This article presents a short review of the literature concerning neurological complications of gastrointestinal disorders. These disorders include the following: inflammatory bowel diseases (ulcerative colitis, Crohn s disease), celiac disease, H. Pylori infection, hepatitis C, Wilson s disease, hepatic failure-liver transplantation, gastroenteritis. The most frequent neurological complications are peripheral neuropathy, cerebellar dysfunction, thromboembolism. The exact pathophysiologic mechanism remains unclear. In most cases neurological manifestations precede the onset of neurological symptoms. Key words: neurological, complications, gastrointestinal. Εισαγωγή Οι επιπλοκές από το νευρικό σύστημα, τόσο το κεντρικό όσο και το περιφερικό, είναι αρκετά συχνές σε ασθενείς με πάθηση του γαστρεντερικού συστήματος. Πολλές φορές μάλιστα εμφανίζονται αρκετά νωρίς κατά την πορεία της νόσου και μπορεί να προηγούνται των συμπτωμάτων από το γαστρεντερικό. Η συχνότητα εμφάνισης των νευρολογικών επιπλοκών εξαρτάται από το υποκείμενο νόσημα. Από τις παθήσεις του γαστρεντερικού αυτές που εμφανίζουν συχνότερα επιπλοκές από το νευρικό σύστημα είναι οι φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου (ελκώδης κολίτιδα και νόσος crohn), η κοιλιοκάκη και η ηπατική ανεπάρκεια. Το παρόν άρθρο αποτελεί μια σύντομη ανασκόπηση της βιβλιογραφίας όσον αφορά τις παθήσεις από το γαστρεντερικό σύστημα που συνδέονται με επιπλοκές από το νευρικό σύστημα. Φλεγμονώδεις νόσοι του εντέρου (ελκώδης κολίτιδα και νόσος crohn) Στις φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου ανήκουν η ελκώδης κολίτιδα και η νόσος crohn, οι οποίες αποτελούν σημαντικό αίτιο νοσηρότητας στις χώρες του δυτικού κόσμου, με ποσοστό που ανέρχεται σε 400/100,000 1. Οι εξωεντερικές εκδηλώσεις των φλεγμονωδών νόσων του εντέρου είναι εξίσου σημαντικές και πολλές φορές αποτελούν τα πρώτα συμπτώματα της νόσου, καθώς μπορεί να προηγούνται των συμπτωμάτων από το γαστρεντερικό σύστημα. Η συχνότητα των επιπλοκών από το νευρικό σύστημα δεν έχει υπολογιστεί με ακρίβεια, ωστόσο σε διάφορες μελέτες η συχνότητα κυμαίνεται από 0,25 έως 35,7% 2-5. Οι επιπλοκές από το νευρικό σύστημα που έχουν περιγραφεί είναι οι εξής: περιφερική νευροπάθεια, νευροτοξικότητα οφειλόμενη σε φάρμακα, παραλύ-

Νευρολογικές επιπλοκές παθήσεων του γαστρεντερικού συστήματος σε ενήλικες και παιδιά 21 σεις κρανιακών νεύρων (κυρίως οπτικό, προσωπικό και απαγωγό νεύρο), αυξημένος κίνδυνος θρομβώσεων στα αγγεία του εγκεφάλου, πολλαπλή σκλήρυνση, μυοπάθειες. Πιο σπάνια αναφέρονται και οι εξής επιπλοκές: ημικρανία, κεφαλαλγία τάσης, παρεγκεφαλιδικό σύνδρομο, δυστονία, ακράτεια ούρων, τρόμος, οργανική εγκεφαλοπάθεια, σύνδρομο χρόνιας κόπωσης, χρόνια οσφυαλγία, ίλιγγος, ναυτία 2-5. Η περιφερική νευροπάθεια είναι από τις συχνότερα αναφερόμενες νευρολογικές επιπλοκές σε ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου και μπορεί να αφορά τη συμμετοχή μόνο του ελύτρου μυελίνης ή και τη συμμετοχή του νευράξονα 2,5. Το άρρεν φύλο είναι περισσότερο ευπαθές στην εμφάνιση περιφερικής νευροπάθειας, η οποία μάλιστα εμφανίζεται νωρίτερα στην πορεία της νόσου όσον αφορά τους ασθενείς με νόσο crohn συγκριτικά με αυτούς που έχουν ελκώδη κολίτιδα 6,7. Ο ακριβής παθογενετικός μηχανισμός δεν είναι γνωστός, ωστόσο το γεγονός ότι η έναρξη ανοσοτροποποιητικής θεραπείας βελτιώνει την κλινική εικόνα των ασθενών αυτών είναι υπέρ της συμμετοχής του ανοσιακού μηχανισμού, μέσω της ενεργοποίησης ειδικών αυτοαντισωμάτων 8. Από τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται ευρέως για τη θεραπεία των ασθενών με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου, η κυκλοσπορίνη Α, η μετρονιδαζόλη και η σουλφασαλαζίνη έχουν ενοχοποιηθεί για την εμφάνιση νευροτοξικότητας (νευροτοξικότητα οφειλόμενη σε φάρμακα). Το 25% των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με κυκλοσπορίνη Α εμφανίζει νευροτοξικότητα η οποία εκδηλώνεται κλινικά με παραισθησίες, τρόμο, αταξία, κινητικό έλλειμμα, διαταραχές της οπτικής οξύτητας και της οφθαλμοκίνησης, καθώς και διαταραχές του επιπέδου συνείδησης. Η νευροτοξικότητα που εμφανίζουν οι ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με κυκλοσπορίνη Α οφείλεται είτε στην απευθείας τοξική δράση του φαρμάκου στα περιφερικά νεύρα είτε μέσω θρομβοεμβολικών φαινομένων τα οποία προκαλούν ισχαιμία των περιφερικών νεύρων. 9,10,11. Η μακροχρόνια θεραπεία με υψηλές δόσεις μετρονιδαζόλης (ημερήσια δόση >800 mg) έχει συσχετισθεί με την εμφάνιση περιφερικής νευροπάθειας η οποία όμως δεν υποχωρεί πάντα μετά τη διακοπή του φαρμάκου 7. Τέλος, ένα μικρό ποσοστό των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με σουλφασαλαζίνη (5%) εμφανίζουν νευροτοξικότητα και για το λόγο αυτό στους ασθενείς αυτούς συστήνεται η διακοπή του φαρμάκου. Επιπλοκές από τα αγγεία του εγκεφάλου αναφέρονται στο 0,12-4% των ασθενών με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Οι επιπλοκές αυτές αφορούν τόσο τις αρτηρίες όσο και τις φλέβες, μπορεί να εμφανιστούν σε οποιαδήποτε ηλικία, δεν εμφανίζουν υπεροχή σε κάποιο φύλο και σχετίζονται στενά με την ενεργότητα της νόσου. Κυρίως αφορούν θρομβοεμβολικά επεισόδια τα οποία οφείλονται σε αυξημένη γλοιότητα του αίματος, ενεργό αγγειίτιδα ή αυξημένη κατανάλωση των παραγόντων πήξης. Ενδεικτικά αναφέρεται ότι οι ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα έχουν 3-4 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης θρομβοεμβολικών επεισοδίων σε σχέση με το γενικό πληθυσμό 5,12. Στη διεθνή βιβλιογραφία υπάρχουν αρκετά μεμονωμένα περιστατικά ασθενών με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου οι οποίοι στην πορεία της νόσου εμφάνισαν απεικονιστικά βλάβες συμβατές με αυτές της πολλαπλής σκλήρυνσης. Επίσης αναφέρεται συχνά και το αντίστροφο, δηλαδή ασθενείς με επιβεβαιωμένη πολλαπλή σκλήρυνση να εμφανίσουν ελκώδη κολίτιδα ή νόσο του crohn 12,13,14,15. Ο συσχετισμός αυτός επιβεβαιώνεται και στη μελέτη των Beaugerie και συνεργατών στην οποία συμμετείχαν 832 ασθενείς με νόσο crohn από τους οποίους οι 4 εμφάνισαν πολλαπλή σκλήρυνση στην πορεία της νόσου 16. Πιο σπάνια οι ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου εμφανίζουν μυασθένεια Gravis, κυρίως αυτοί που πάσχουν από ελκώδη κολίτιδα. Μια πιθανή εξήγηση είναι η παραγωγή αυτοαντισωμάτων έναντι των υποδοχέων της ακετυλοχολίνης σε ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου 17. Τέλος, μια σπάνια αλλά σοβαρή επιπλοκή σε ασθενείς με νόσο του crohn είναι η εμφάνιση επισκληρίδιου αποστήματος του νωτιαίου μυελού. Προδιαθεσικοί παράγοντες στους ασθενείς αυτούς είναι η μακροχρόνια ανοσοκατασταλτική θεραπεία και η ανάπτυξη ενδοκοιλιακών και οπισθοπεριτοναϊκών συριγγίων 18. Κοιλιοκάκη Η πρώτη βιβλιογραφική αναφορά εξωεντερικών εκδηλώσεων σε ασθενείς με κοιλιοκάκη έγινε από τους Shuster, Marks, και Watson το 1963-65, όταν παρατήρησαν την εμφάνιση δερματίτιδας σε ασθενείς με κοιλιοκάκη 19. Ωστόσο, η πρώτη λεπτομερής μελέτη των επιπλοκών από το νευρικό σύστημα σε ασθενείς με επιβεβαιωμένη μετά από βιοψία κοιλιοκάκη δημοσιεύτηκε το 1966 από τους Cooke και Smith. Στη μελέτη αυτή η οποία περιελάμβανε 16 ασθενείς με κοιλιοκάκη οι οποίοι εμφάνισαν επιπλοκές από το νευρικό σύστημα, ως συχνότερη νευρολογική επιπλοκή της νόσου περιγράφεται η αισθητική αταξία (sensory ataxia) ενδεικτική βλάβης των οπίσθιων κεράτων του νωτιαίου μυελού, ακολουθούμενη από δυσλειτουργία της παρεγκεφαλίδας 20. Από τότε έχουν δημοσιευτεί πολλές μεμονωμένες περιγραφές ασθενών με κοιλιοκάκη και νευρολογικές επιπλοκές με κυρίαρχες την παρεγκεφαλιδική δυσλειτουργία, την περιφερική νευροπάθεια και την εμφάνιση επιληψίας. Αρχικά επικρατούσε η πεποίθηση ότι οι νευρολογικές επιπλοκές σε ασθενείς με κοιλιοκάκη ήταν συνέπεια της έλλειψης βιταμινών λόγω της δυσαπορρόφησης θρεπτικών συστατικών από το μη φυσιολογικό εντερικό επιθήλιο. Η κλινική εικόνα των ασθενών με τη συνεχή απώλεια βάρους, τα χαμηλά επίπεδα αλβουμίνης τον ορό και η ανεπάρκεια σε βιτα-

22 Γκαμπέτα Αναστασία μίνες ενίσχυαν την πεποίθηση αυτή. Σοβαρή έλλειψη βιταμινών που μπορεί να οδηγήσει στην εμφάνιση νευρολογικών επιπλοκών εμφανίζουν συνήθως οι ασθενείς με σοβαρού βαθμού δυσαπορρόφηση λόγω καταστροφής μεγάλου τμήματος του επιθηλίου του λεπτού εντέρου. Οι βιταμίνες που συνήθως ανεπαρκούν είναι η θειαμίνη, η βιταμίνη Β12, η βιταμίνη Ε και η νιασίνη 21. Ωστόσο, δεδομένα από νεκροτομικές μελέτες αναφέρουν την ύπαρξη στοιχείων φλεγμονής τα οποία επηρεάζουν κυρίως την παρεγκεφαλίδα αλλά και άλλα στοιχεία του κεντρικού και περιφερικού νευρικού συστήματος. Ιστολογικά, αναφέρεται διάχυτη διήθηση των νευρικών κυττάρων από Τ-λεμφοκύτταρα καθώς και απώλεια των κυττάρων του Purkinje. Τα ανωτέρω ευρήματα συνηγορούν υπέρ της συμμετοχής του ανοσιακού μηχανισμού στην παθογένεια των νευρολογικών επιπλοκών σε ασθενείς με κοιλιοκάκη 20. Πιο συγκεκριμένα έχουν περιγραφεί διαταραχές της χυμικής ανοσιακής απάντησης σε ασθενείς με κοιλιοκάκη οι οποίοι εμφάνισαν επιπλοκές από το νευρικό σύστημα, ενώ κυρίως έχουν ενοχοποιηθεί τα αντισώματα έναντι των τρανσγλουταμινασών στους ασθενείς αυτούς 22,23. Η συχνότητα εμφάνισης επιπλοκών από το νευρικό σύστημα σε ασθενείς με κοιλιοκάκη ανέρχεται στο 10% 24. Οι συχνότερες επιπλοκές είναι οι ακόλουθες: παρεγκεφαλιδική αταξία, περιφερική νευροπάθεια, επιληψία, επασβεστώσεις εγκεφαλικών ημισφαιρίων. Λιγότερο συχνά περιγράφονται και οι εξής επιπλοκές: πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια, άνοια, μυοπάθεια, μυόκλονος, μυελοπάθεια, σύνδρομο Stiff-man, πολλαπλή σκλήρυνση 25,26. Η παρεγκεφαλιδική αταξία είναι η συχνότερα περιγραφόμενη νευρολογική επιπλοκή σε ασθενείς με κοιλιοκάκη 24,27,28,29. Ο ακριβής παθογενετικός μηχανισμός δεν είναι γνωστός, ωστόσο έχουν ενοχοποιηθεί τα αυξημένα επίπεδα αντισωμάτων έναντι γλιαδίνης (AGA) και αντισωμάτων έναντι τρανσγλουταμινασών (TG2 και TG6) των ασθενών με κοιλιοκάκη 30,31. Η παρεγκεφαλιδική αταξία μπορεί να συνυπάρχει με μυόκλονο, τρόμο ή χορεία και συνήθως εκδηλώνεται μετά την ηλικία των 53 ετών. Περίπου το 60% των ασθενών με κοιλιοκάκη και παρεγκεφαλιδική αταξία εμφανίζουν σημεία παρεγκεφαλιδικής ατροφίας στη νευροαπεικόνιση με μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου, ενώ η μαγνητική φασματοσκοπία επιβεβαιώνει τη διαταραγμένη παρεγκεφαλιδική λειτουργία των ασθενών αυτών 32. Η δεύτερη σε συχνότητα εμφάνισης επιπλοκή από το νευρικό σύστημα είναι η περιφερική νευροπάθεια η οποία εμφανίζεται περίπου στο 23% των ασθενών με κοιλιοκάκη 33. Συνήθως πρόκειται για συμμετρική βραδέως εξελισσόμενη περιφερική νευροπάθεια αισθητικού-κινητικού τύπου με συμμετοχή του νευράξονα, η οποία στις περισσότερες περιπτώσεις εμφανίζεται στην ηλικία των 55 ετών. Ιστολογικά ευρήματα από βιοψίες νεύρων συνηγορούν υπέρ της συμμετοχής του ανοσιακού μηχανισμού στην παθογένεια της νευροπάθειας 34. Πολλές μελέτες ήδη από το 1978 αναφέρουν την επιληψία ως νευρολογική επιπλοκή σε ασθενείς με κοιλιοκάκη, σε ποσοστό που αγγίζει το 1-5% 35-40. Συνήθως πρόκειται για εστιακές κρίσεις οι οποίες συνυπάρχουν με ινιακές βλάβες (επασβεστώσεις) στη νευροαπεικόνιση, είναι ανθεκτικές στη φαρμακευτική αγωγή με αντιεπιληπτικά και επηρεάζουν νεαρούς κυρίως ασθενείς με μέσο όρο ηλικίας τα 16 έτη 40. Πιο πρόσφατες μελέτες αναφέρουν ισχυρή συσχέτιση μεταξύ κοιλιοκάκης και κροταφικής επιληψίας με συνοδό σκλήρυνση του ιπποκάμπου 41. Επιπλέον, είναι αξιοσημείωτο το γεγονός ότι στους περισσότερους ασθενείς με κοιλιοκάκη και επιληψία, η συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων μειώνεται μετά την έναρξη δίαιτας ελεύθερης γλουτένης 42,43. Από το 2001 και μετά υπάρχουν πολλές μελέτες στη διεθνή βιβλιογραφία ασθενών με κοιλιοκάκη οι οποίοι εμφάνισαν κεφαλαλγία με στοιχεία ημικρανίας σε συνδυασμό ή όχι με εστιακή νευρολογική σημειολογία και ανωμαλίες της λευκής ουσίας του εγκεφάλου στη νευροαπεικόνιση 44-50. Χαρακτηριστική είναι η βελτίωση των ημικρανικών κρίσεων στους ασθενείς αυτούς μετά την έναρξη δίαιτας ελεύθερης γλουτένης, σε αντίθεση με τις βλάβες στη νευροαπεικόνιση οι οποίες δεν υποχωρούν αλλά μένουν στάσιμες μετά την έναρξη ειδικής δίαιτας. Η κατανομή των βλαβών αυτών είναι περισσότερο αγγειακή και δεν συνηγορεί υπέρ κάποιας απομυελινωτικής διεργασίας. Συνήθως η εγκεφαλοπάθεια στους ασθενείς με κοιλιοκάκη συνδυάζεται με αταξία, νευροπάθεια ή διαταραχές του επιπέδου συνείδησης 44. Τέλος, έχουν περιγραφεί και περιπτώσεις ασθενών με κοιλιοκάκη οι οποίοι εμφάνισαν άνοια, κυρίως με διαταραχές της μνήμης, η οποία δεν βελτιώθηκε μετά την εισαγωγή των ασθενών σε ειδική δίαιτα ελεύθερης γλουτένης 51. Σε παρόμοια μελέτη περιγράφονται ως επιπλοκές της νόσου η εμφάνιση αμνησίας, ακαλκουλίας και γνωσιακών διαταραχών σε ασθενείς με κοιλιοκάκη και συνοδό έλλειψη βιταμίνης Β12, φυλλικού οξέος και βιταμίνης Ε. Η κλινική εικόνα των ασθενών όσον αφορά τη νευρολογική σημειολογία δεν βελτιώθηκε μετά τη χορήγηση συμπληρωμάτων των βιταμινών σε έλλειψη, ωστόσο οι ασθενείς εμφάνισαν κάποιου βαθμού βελτίωση μετά την εισαγωγή τους σε ειδική δίαιτα ελεύθερη γλουτένης 52. Λοίμωξη με H. Pylori Η λοίμωξη με το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού (H. Pylori) έχει συσχετισθεί με την εμφάνιση διάφορων εξωγαστρικών επιπλοκών, κυρίως αιματολογικών, καρδιαγγειακών, μεταβολικών, δερματολογικών και νευρολογικών. Οι επιπλοκές από το νευρικό σύστημα που έχουν αναφερθεί κατά καιρούς σε διάφορες μελέτες ασθενών με λοίμωξη από H. Pylori είναι η εμφάνιση αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων, ιδι-

Νευρολογικές επιπλοκές παθήσεων του γαστρεντερικού συστήματος σε ενήλικες και παιδιά 23 οπαθούς παρκινσονισμού, άνοιας, νόσου Alzheimer και επιληψίας 53. Πολλές μελέτες αναφέρουν υψηλή συσχέτιση μεταξύ λοίμωξης με H. Pylori (κυρίως του H. Pylori CagA+ σε σχέση με το H. Pylori CagA- ) και εμφάνισης ισχαιμικών εμφράκτων του εγκεφάλου με συνοδό λέπτυνση του έσω και μέσου χιτώνα των αγγείων 54-58. Πιθανή εξήγηση στα ανωτέρω αποτελέσματα αποτελεί η θεωρία ότι η λοίμωξη με H. Pylori διαταράσσει τη σταθερότητα των αθηρωματικών πλακών στις καρωτίδες αρτηρίες και επιπλέον προκαλεί αύξηση των επιπέδων της ομοκυστεΐνης στον ορό 59,60. Τέλος, όσον αφορά την εμφάνιση επιληψίας με κακή πρόγνωση σε ασθενείς με λοίμωξη από H. Pylori, τα βιβλιογραφικά δεδομένα είναι ελάχιστα και αφορούν μικρό μόνο δείγμα ασθενών 61. Ηπατίτιδα C Η συχνότητα λοίμωξης με τον ιό της ηπατίτιδας C αυξάνει συνεχώς τα τελευταία χρόνια. Η χρόνια λοίμωξη με τον ίο οδηγεί σε διαταραχές του ανοσολογικού μηχανισμού και εκδήλωση διάφορων εξωηπατικών επιπλοκών. Οι νευρολογικές επιπλοκές της νόσου αφορούν κυρίως το περιφερικό νευρικό σύστημα με την εκδήλωση περιφερικής νευροπάθειας, αισθητικής ή κινητικής 62-67. Λιγότερες είναι οι αναφορές στη διεθνή βιβλιογραφία οι οποίες αφορούν την εμφάνιση επιπλοκών από το κεντρικό νευρικό σύστημα. Οι συχνότερα αναφερόμενες επιπλοκές είναι κατάθλιψη, γνωσιακές διαταραχές, αγγειίτιδα των εγκεφαλικών αγγείων, παροδικά ισχαιμικά αγγειακά επεισόδια 68-71. Επιπλέον, η θεραπεία με ιντερφερόνη-α των ασθενών με χρόνια λοίμωξη έχει συσχετισθεί με νευρολογικές επιπλοκές τόσο από το περιφερικό όσος και από το κεντρικό νευρικό σύστημα. Πιο συγκεκριμένα ένα ποσοστό της τάξης του 1% των ασθενών που λαμβάνουν αγωγή με ιντερφερόνη-α σε θεραπευτικές δόσεις εμφανίζουν επιληπτικές κρίσεις. Πιο σπάνιες επιπλοκές είναι η απομυελινωτική πολυνευροπάθεια, παρέσεις κρανιακών νεύρων, μυοπάθειες, μυασθένεια Gravis. Σε υψηλότερες δόσεις ιντερφερόνης-α περιγράφονται και νευροψυχιατρικές διαταραχές όπως αποπροσανατολισμός, λήθαργος, διαταραχές προφορικού και γραπτού λόγου, ψευδαισθήσεις, κατάθλιψη. Τέλος, πιο σπάνια η θεραπεία με ιντερφερόνη-α συσχετίζεται με επεισόδια οπτικής νευρίτιδας ή με επιδείνωση των συμπτωμάτων σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκα 72. Νόσος Wilson Η νόσος Wilson είναι μια σπάνια διαταραχή της απέκκρισης του χαλκού μέσω της χολής με αποτέλεσμα τη συσσώρευση χαλκού σε διάφορα όργανα. Ως κύρια επιπλοκή της νόσου από το νευρικό σύστημα περιγράφεται η περιφερική αισθητικοκινητική πολυνευροπάθεια απομυελινωτικού τύπου ή με συμμετοχή και του νευράξονα 73. Ηπατική ανεπάρκεια και μεταμόσχευση ήπατος Η διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας λόγω οξείας ή χρόνιας νόσου του ήπατος συνοδεύεται από ένα σύνολο νευροψυχιατρικών συμπτωμάτων που ορίζονται ως ηπατική εγκεφαλοπάθεια και περιγράφηκαν για πρώτη φορά από τους Adams και Foley το 1952 74. Συνήθως η εγκεφαλοπάθεια ξεκινά με διαταραχές του επιπέδου συνείδησης με προοδευτική επιδείνωση οι οποίες μπορεί να καταλήξουν σε κώμα. Η νευρολογική σημειολογία της ηπατικής εγκεφαλοπάθειας οφείλεται σε διαταραχές που εμφανίζονται δευτεροπαθώς λόγω της διαταραγμένης ηπατικής λειτουργίας, όπως είναι η υπογλυκαιμία, σήψη, διαταραχές πήξης, διαταραχές ηλεκτρολυτών (υπονατριαιμία, υποκαλιαιμία, υπασβεστιαιμία), νεφρική ανεπάρκεια, εγκεφαλικό οίδημα. Το 1/3 των ασθενών μετά τη μεταμόσχευση ήπατος εμφανίζει επιπλοκές από το νευρικό σύστημα, η πλειονότητα των οποίων εμφανίζεται μέσα στον πρώτο μήνα μετά τη μεταμόσχευση. Γενικά, οι επιπλοκές αυτές μπορεί να οφείλονται στην υποκείμενη νόσο, σε μετεγχειρητικές επιπλοκές της μεταμόσχευσης ή στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Η εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων είναι η συχνότερα αναφερόμενη επιπλοκή σε μεταμοσχευθέντες ασθενείς. Περιγράφονται επίσης και οι εξής επιπλοκές οι οποίες αφορούν μελέτες σε ενήλικες: εγκεφαλοπάθεια, σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES), αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, μηνιγγίτιδα, παρεγκεφαλιδικά σύνδρομα, κεφαλαλγίες, νευροψυχιατρικές εκδηλώσεις, γνωσιακές διαταραχές, διαταραχές ύπνου, τρόμος και περιφερική νευροπάθεια 75-84. Η ακριβής αιτία των επιπλοκών από το νευρικό σύστημα δεν είναι γνωστή, ωστόσο πιθανολογείται ότι οφείλονται στις μεταβολικές διαταραχές που έπονται της μεταμόσχευσης καθώς και στη διαταραχή της λειτουργίας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, κυρίως τους πρώτους 6 μήνες μετά τη μεταμόσχευση ήπατος 79. Το σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας περιλαμβάνει την εμφάνιση οξείας νευρολογικής σημειολογίας (οξεία έναρξη επιληπτικών κρίσεων σε συνδυασμό με κεφαλαλγία και διαταραχές όρασης) με χαρακτηριστικά απεικονιστικά ευρήματα που αποδίδονται σε αγγειογενές οίδημα, συχνά αναστρέψιμο, με συνήθη εντόπιση στη φλοιο-υποφλοιώδη περιοχή των οπισθίων δομών του εγκεφάλου (κροταφικοί, βρεγματικοί, ινιακοί λοβοί). Συνήθεις εκλυτικοί παράγοντες είναι η υπέρταση, διάφορα φάρμακα (συνήθως κυκλοσπορίνη όταν αυτή χορηγείται σε υψηλές δόσεις) και υποκείμενες λοιμώξεις. Περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1996 από τους J. Hinchey και συνεργάτες 85. Για τον παιδιατρικό πληθυσμό τα διεθνή βιβλιογραφικά δεδομένα είναι ανεπαρκή, ωστόσο τα ποσοστό των νευρολογικών επιπλοκών σε παιδιατρικούς ασθενείς μετά από μεταμόσχευση ήπατος κυμαίνεται

24 Γκαμπέτα Αναστασία από 8-46% 75. Σε πρόσφατη αναδρομική μελέτη 65 ασθενών ηλικίας <21 έτη οι οποίοι υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση ήπατος οι Ghosh και συνεργάτες αναφέρουν ότι το 30,7% των ασθενών εμφάνισαν επιπλοκές από το νευρικό σύστημα. Ως συχνότερη επιπλοκή αναφέρουν την εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων, ενώ μικρότερο ποσοστό ασθενών εμφάνισε PRES, εγκεφαλοπάθεια, κεφαλαλγίες, περιφερική νευροπάθεια, διαταραχές ύπνου και παρεγκεφαλιδικά σύνδρομα 86. Οι επιληπτικές κρίσεις, σύμφωνα με την μελέτη των Ghosh και συνεργατών, είναι συνήθως τονικοκλονικού τύπου, εστιακές ή γενικευμένες, οφειλόμενες κυρίως σε διαταραχές ηλεκτρολυτών, διαταραχές ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας, ανοσοκατασταλτική θεραπεία, λοιμώξεις και υποξική-ανοξική βλάβη του εγκεφαλικού παρεγχύματος. Γαστρεντερίτιδα Ήδη από το 1995 έχουν περιγραφεί πολλά περιστατικά παιδιών ηλικίας έως 6 ετών συνήθως τα οποία κατά τη διάρκεια ιογενούς γαστρεντερίτιδας εμφάνισαν επεισόδια σπασμών, με συνοδό πυρετό ή και χωρίς πυρετό. Τα επεισόδια σπασμών είναι πολλαπλά σε αριθμό (clusters), έχουν διάρκεια μικρότερη των 5 λεπτών, μπορεί να συνοδεύονται από λήθαργο ή αταξία και συνήθως υποχωρούν αυτόματα εντός 48 ωρών από την εμφάνιση των συμπτωμάτων από το γαστρτεντερικό. Πρόκειται για καλοήθεις σπασμούς καθώς σε όλες τις μελέτες αναφέρεται ότι κανένα από τα παιδιά δεν εμφάνισε νέο επεισόδιο σπασμών μετά το τέλος της γαστρεντερίτιδας. Στις περισσότερες περιπτώσεις ο υπεύθυνος μικροοργανισμός είναι ο ροταϊός 87-90. Σύνοψη-συμπεράσματα Οι επιπλοκές από το νευρικό σύστημα είναι αρκετά συχνές σε ασθενείς με παθήσεις του γαστρεντερικού συστήματος. Οι περισσότερες μελέτες στη διεθνή βιβλιογραφία αφορούν ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου και κοιλιοκάκη. Οι συχνότερα αναφερόμενες νευρολογικές επιπλοκές είναι η περιφερική νευροπάθεια, οι διαταραχές της παρεγκεφαλιδικής λειτουργίας και θρομβοεμβολικά επεισόδια. Ο ακριβής παθογενετικός μηχανισμός των επιπλοκών από το νευρικό σύστημα σε ασθενείς με παθήσεις του γαστρεντερικού συστήματος δεν είναι γνωστός. Ωστόσο, έχουν περιγραφεί οι εξής μηχανισμοί οι οποίοι είτε ξεχωριστά είτε σε συνδυασμούς και ανάλογα πάντα με την υποκείμενη νόσο ενέχονται στην εμφάνιση επιπλοκών από το νευρικό σύστημα: α) ανεπάρκεια βιταμινών όπως Β1, Β12, D, E, φυλλικού οξέος και νικοτιναμίδης, β) λοιμώξεις ως συνέπεια ανοσοκαταστολής, γ) ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμακευτικής αγωγής (στεροειδή, κυκλοσπορίνη, σουλφασαλαζίνη, μετρονιδαζόλη), δ) ιατρογενείς επιπλοκές, ε) θρομβοεμβολικά επεισόδια, στ) αυτοάνοσοι μηχανισμοί. Είναι σημαντικό οι νευρολογικές επιπλοκές να αναγνωρίζονται έγκαιρα, καθώς πολλές φορές εμφανίζονται νωρίς στην πορεία της νόσου και προηγούνται των συμπτωμάτων από το γαστρεντερικό σύστημα. Ειδικότερα, την πιθανότητα συμμετοχής του ανοσολογικού μηχανισμού στην παθογένεια των επιληπτικών σπασμών μελέτησε πρώτος ο Walker το 1969 91. Αργότερα, το 1976 οι Ettlinger και Lowrie πρότειναν την υπόθεση ότι οι διαταραχές στη διεγερσιμότητα των νευρώνων σε ασθενείς με επιληψία ίσως είναι το αποτέλεσμα της απάντησης του ανοσολογικού μηχανισμού είτε σε κάποιον λοιμογόνο παράγοντα είτε σε αυτοαντιγόνα τα οποία προέρχονται από καταστροφή ιστών του ίδιου του οργανισμού 92. Ακολούθησαν πολλές μελέτες τόσο σε ανθρώπους όσο και σε πειραματόζωα οι οποίες συνδέουν διάφορα επιληπτικά σύνδρομα με διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος, χωρίς ωστόσο να έχει βρεθεί ο ακριβής παθοφυσιολογικός μηχανισμός. Βιβλιογραφία 1. Watts DA, Satsangi J. The genetic jigsaw of inflammatory bowel disease. Gut 2002;50(suppl 3):31 6 III. 2. Elsehety A, Bertorini TE. Neurologic and neuropsychiatric complications of Crohn s disease. South Med J 1997;90: 606 10. 3. Greenstein AJ, Janowitz HD, Sachar DB. The extra-intestinal complications of Crohn s disease and ulcerative colitis: a study of 700 patients. Medicine (Baltimore) 1976;55:401 12. 4. Rankin GB, Watts HD, Melnyk CS, Kelley ML Jr. National Cooperative Crohn s Disease Study: extraintestinal manifestations and perianal complications. Gastroenterology 1979;77:914 20. 5. Lossos A, River Y, Eliakim A, Steiner I. Neurologic aspects in inflammatory bowel disease. Neurology 1995;45:416 21. 6. Ståhlberg D, Bárány F, Einarsson K, Ursing B, Elmqvist D, Persson A. Neurophysiologic studies of patients with Crohn s disease on long-term treatment with metronidazole. Scand J Gastroenterol 1991;26:219 24. 7. Gondim FA, Brannagan TH 3rd, Sander HW, Chin RL, Latov N. Peripheral neuropathy in patients with inflammatory bowel disease. Brain 2005;128:867 79. 8. Ye ilova Z, Naharci I, Uygun A, Ula HU, Da alp K. Motor axonal polyneuropathy in the course of ulcerative colitis: a case report. Turk J Gastroenterol 2006;17:58 61. 9. Berden JH, Hoitsma AJ, Merx JL, Keyser A. Severe central nervous system toxicity associated with cyclosporine. Lancet 1985;1: 219 20. 10. Porges Y, Blumen S, Fireman Z, Sternberg A, Zamir D. Cyclosporine-induced optic neuropathy, ophthalmoplegia and nystagmus in a patient with Crohn s disease. Am J Ophthalmol 1998;126:607 9.

Νευρολογικές επιπλοκές παθήσεων του γαστρεντερικού συστήματος σε ενήλικες και παιδιά 25 11. Watkinson G. Sulfasalazine: a review of 40 years experience. Drugs 1986;32(Suppl 1):1 11. 12. Scheid R, Teich N. Neurologic manifestations of ulcerative colitis. Eur J Neurol 2007;14:483 93. 13. Purrmann J, Arendt G, Cleveland S, Borchard F, Fürst W, Gemsa R, et al. Association of Crohn s disease and multiple sclerosis. Is there a common background? J Clin Gastroenterol 1992;14:43 6. 14. Buccino GP, Corrente G, Visintini D. Crohn s disease and multiple sclerosis:a single case report. Ital J Neurol Sci 1994;15:303 6. 15. Kitchin LI, Knobler RL, Friedman LS. Crohn s disease in a patient with multiple sclerosis. J Clin Gastroenterol 1991;13: 331 4. 16. Beaugerie L, Lamy P, Ganne N, Carbonnel F, Le Quintrec Y, Cosnes J, et al. Morbid associations in Crohn s disease. Study of a series of 832 patients. Presse Med 1997;26:892 4. 17. Martin RW, Shah A. Myasthenia Gravis coexistent with Crohn s disease. J Clin Gastroenterol 1991;13:112 3. 18. Gelfenbeyn M, Goodkin R, Kliot M. Sterile recurrent spinal epidural abscess in a patient with Crohn s disease: a case report. Surg Neurol 2006;65:178 84. 19. Marks J, Shuster S, Watson AJ. Small bowel changes in dermatitis herpetiformis. Lancet 1966; 1280 82. 20. Cooke WT, Smith WT. Neurological disorders associated with adult coeliac disease. Brain 1966;89:683 722. 21. Cooke WT. The neurological manifestations of malabsorption. Postgrad Med J. 1978 Nov;54(637):760-2. 22. Hadjivassiliou M, Boscolo S, Davies-Jones GA, Grünewald RA, Not T, Sanders DS, et al. The humoral response in the pathogenesis of gluten ataxia. Neurology. 2002 Apr 23;58(8):1221-6. 23. Hadjivassiliou M, Mäki M, Sanders DS, Williamson CA, Grünewald RA, Woodroofe NM, et al. Autoantibody targeting of brain and intestinal transglutaminase in gluten ataxia. Neurology. 2006 Feb 14;66(3):373-7. 24. Finelli PF, McEntee WJ, Ambler M, Kestenbaum D. Adult celiac disease presenting as cerebellar syndrome. Neurology 1980;30:245 9. 25. Hadjivassiliou M, Sanders DS, Grünewald RA, Woodroofe N, Boscolo S, Aeschlimann D. The neurology of gluten sensitivity. Lancet Neurol 2010; 9: 330 42. 26. Gobbi G, Bouquet F, Greco L, Lambertini A, Tassinari CA, Ventura A, et al. Coeliac disease, epilepsy and cerebral calcifi cations. Lancet 1992; 340: 439 43. 27. Ghezzi A, Filippi M, Falini A, Zaffaroni M. Cerebral involvement in celiac disease: a serial MRI study in a patient with brainstem and cerebellar symptoms. Neurology 1997;49:1447 50. 28. Ward ME, Murphy JT, Greenberg GR. Celiac disease and spinocerebellar degeneration with normal vitamin E status. Neurology 1985;35:1199 201. 29. Beversdorf D, Moses P, Reeves A, Dunn J. A man with weight loss, ataxia, and confusion for 3 months. Lancet 1996;347:446. 30. Hadjivassiliou M, Aeschlimann P, Strigun A, Sanders DS, Woodroofe N, Aeschlimann D. Autoantibodies in gluten ataxia recognise a novel neuronal transglutaminase. Ann Neurol 2008; 64: 332 43. 31. Hadjivassiliou M, Aeschlimann P, Sanders DS, et al. Antibodies against TG6 as the only serological marker of gluten ataxia. Proceedings of the 13th nternational Coeliac Disease Symposium. Amsterdam; April 6 8, 2009. 09.1. 32. Wilkinson ID, Hadjivassiliou M, Dickson JM, Wallis L, Grünewald RA, Coley SC, et al. Cerebellar abnormalities on proton MR spectroscopy in gluten ataxia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 1011 13. 33. Luostarinen L, Himanen SL, Luostarinen M, Collin P, Pirttila T. Neuromuscular and sensory disturbances in patients with well treated celiac disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74: 490 94. 34. Hadjivassiliou M, Grünewald RA, Kandler RH, Chattopadhyay AK, Jarratt JA, Sanders DS, et al. Neuropathy associated with gluten sensitivity. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77: 1262 66. 35. Chapman RWG, Laidlow JM, Colin-Jones D, Eade OE, Smith CL. Increased prevalence of epilepsy in coeliac disease. BMJ 1978; 2: 250 51. 36. Fois A, Vascotto M, Di Bartolo RM, Di Marco V. Celiac disease and epilepsy in pediatric patients. Childs Nerv Syst 1994; 10: 450 54. 37. Cronin CC, Jackson LM, Feighery C, Shanahan F, Abuzakouk M, Ryder DQ, et al. Coeliac disease and epilepsy. Q JM 1998; 91: 303 08. 38. Gobbi G, Bouquet F, Greco L, Lambertini A, Tassinari CA, Ventura A, et al. Coeliac disease, epilepsy and cerebral calcifi cations. Lancet 1992; 340: 439 43. 39. Magaudda A, Dalla Bernardina B, De Marco P, Sfaello Z, Longo M, Colamaria V, et al. Bilateral occipital calcifi cation, epilepsy and celiac disease: clinical and neuroimaging features of a new syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993; 56: 885 89. 40. Toti P, Balestri P, Cano M, et al. Celiac disease with cerebral calcium and silica deposits: X-ray spectroscopic fi ndings, an autopsy study. Neurology 1996; 46: 1088 92. 41. Toti P, Balestri P, Cano M, Galluzzi P, Megha T, Farnetani MA, et al. Hippocampal sclerosis in re-

26 Γκαμπέτα Αναστασία fractory temporal lobe epilepsy is associated with gluten sensitivity. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80: 626 30. 42. Mavroudi A, Karatza E, Papastavrou T, Panteliadis C, Spiroglou K. Succesful treatment of epilepsy and celiac disease with a gluten-free diet. Pediatr Neurol 2005; 33: 292 95. 43. Harper E, Moses H, Lagrange A. Occult celiac disease presenting as epilepsy and MRI changes that responded to gluten-free diet. Neurology 2007; 68: 533. 44. Hadjivassiliou M, Grünewald RAG, Lawden M, Davies-Jones GAB, Powell T, Smith CML. Headache and CNS white matter abnormalities associated with gluten sensitivity. Neurology 2001; 56: 385 88. 45. Gabrielli M, Cremonini F, Fiore G, Addolorato G, Padalino C, Candelli M, et al. Association between migraine and celiac disease: results from a preliminary casecontrol and therapeutic study. Am J Gastroenterol 2003; 98: 625 29. 46. Addolorato G, Di Giuda D, De Rossi G, Valenza V, Domenicali M, Caputo F, et al. Regional cerebral hypoperfusion in patients with celiac disease. Am J Med 2004; 116: 312 17. 47. Kieslich M, Errazuriz G, Rosselt HG, Moeller-Hartmann W, Zanell BH. Brain white matter lesions in celiac disease: a prospective study in diet treated patients. Paediatrics 2001; 108: E21. 48. Paul F, Pfueller CF, Wuerfel JT, Egerer K, Tanczos B, Baumgart DC, et al. Celiac antibodies in the diagnostic workup of white matter lesions. Neurology 2008; 71: 223 25. 49. Hu WT, Murray JA, Greenway MC, Parisi JE, Josephs KA. Cognitive impairment and celiac disease. Arch Neurol 2006; 63: 1440 46. 50. Frisoni GB, Carabellese N, Longhi M, Geroldi C, Bianchetti A, Govoni S, et al. Is celiac disease associated with Alzheimer s disease. Acta Neurol Scand 1997; 95: 147 51. 51. Collin P, Pirttilä T, Nurmikko T, Somer H, Erilä T, Keyriläinen O. Celiac disease, brain atrophy, and dementia. Neurology. 1991;41(3):372-5. 52. Hu WT, Murray JA, Greenaway MC, Parisi JE, Josephs KA. Cognitive impairment and celiac disease. Arch Neurol. 2006;63(10):1440-6. 53. Tan HJ, Goh KL. Extragastrointestinal manifestations of Helicobacter pylori infection: facts or myth? A critical review. J Dig Dis. 2012;13(7):342-9. 54. De Bastiani R, Gabrielli M, Ubaldi E, Benedetto E, Sanna G, Cottone C, et al. High prevalence of Cag-A positive H. pylori strains in ischemic stroke: a primary care multicenter study. Helicobacter 2008; 13: 274 7. 55. Pietroiusti A, Diomedi M, Silvestrini M, Cupini LM, Luzzi I, Gomez-Miguel MJ, et al. Cytotoxinassociated gene-a-positive Helicobacter pylori strains are associated with atherosclerotic stroke. Circulation 2002; 106: 580 4. 56. Diomedi M, Pietroiusti A, Silvestrini M, Rizzato B, Cupini LM, Ferrante F, et al. CagA-positive Helicobacter pylori strains may influence the natural history of atherosclerotic stroke. Neurology 2004; 63: 800 4. 57. Zhang S, Guo Y, Ma Y, Teng Y. Relationship between the cytotoxin-associated gene-a status of H pylori strains and cerebral infarction in European Caucasians and Chinese Han: a meta-analysis. World J Gastroenterol 2008; 14: 1286 92. 58. Pasceri V, Patti G, Cammarota G, Pristipino C, Richichi G, Di Sciascio G. Virulent strains of Helicobacter pylori and vascular diseases: a metaanalysis. Am Heart J 2006; 151: 1215 22. 59. Gabrielli M, Santoliquido A, Cremonini F, Cicconi V, Candelli M, Serricchio M, et al. CagA-positive cytotoxic H. pylori strains as a link between plaque instability and atherosclerotic stroke. Eur Heart J 2004; 25: 64 8. 60. Sung JJ, Sanderson JE. Hyperhomocysteinaemia, Helicobacter pylori, and coronary artery disease. Heart 1996; 76: 305 7. 61. Ozturk A, Ozturk CE, Ozdemirli B, Yucel M, Bahçeba i T. Helicobacter pylori infection in epileptic patients. Seizure 2007; 16: 147 52. 62. Cacoub P, Saadoun D, Limal N, Léger JM, Maisonobe T. Hepatitis C virus infection and mixed cryoglobulinaemia vasculitis: a review of neurological complications. AIDS 2005; 19 Suppl 3: S128-S134. 63. Cacoub P, Renou C, Rosenthal E, Cohen P, Loury I, Loustaud-Ratti V, et al. Extrahepatic manifestations associated with hepatitis C virus infection. A prospective multicenter study of 321 patients. The GERMIVIC. Groupe d Etude et de Recherche en Medecine Interne et Maladies Infectieuses sur le Virus de l Hepatite C. Medicine (Baltimore) 2000; 79: 47-56. 64. Lidove O, Cacoub P, Maisonobe T, Servan J, Thibault V, Piette JC, et al. Hepatitis C virus infection with peripheral neuropathy is not always associated with cryoglobulinaemia. Ann Rheum Dis 2001; 60: 290-292. 65. Paoletti V, Donnarumma L, De Matteis A, Mammarella A, Labbadia G, Musca A, et al. Peripheral neuropathy without cryoglobulinemia in patients with hepatitis C virus infection. Panminerva Med 2000; 42: 175-178. 66. Nemni R, Sanvito L, Quattrini A, Santuccio G, Camerlingo M, Canal N. Peripheral neuropathy in hepatitis C virus infection with and without cryoglobulinaemia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74: 1267-1271. 67. Bonetti B, Scardoni M, Monaco S, Rizzuto N,

Νευρολογικές επιπλοκές παθήσεων του γαστρεντερικού συστήματος σε ενήλικες και παιδιά 27 Scarpa A. Hepatitis C virus infection of peripheral nerves in type II cryoglobulinaemia. Virchows Arch 1999; 434: 533-535. 68. Origgi L, Vanoli M, Carbone A, Grasso M, Scorza R. Central nervous system involvement in patients with HCV-related cryoglobulinemia. Am J Med Sci 1998; 315: 208-210. 69. Petty GW, Duffy J, Houston J. Cerebral ischemia in patients with hepatitis C virus infection and mixed cryoglobulinemia. Mayo Clin Proc 1996; 71: 671-678. 70. Heckmann JG, Kayser C, Heuss D, Manger B, Blum HE, Neundörfer B. Neurological manifestations of chronic hepatitis C. J Neurol 1999; 246: 486-491. 71. Tembl JI, Ferrer JM, Sevilla MT, Lago A, Mayordomo F, Vilchez JJ. Neurologic complications associated with hepatitis C virus infection. Neurology 1999; 53: 861-864. 72. McCarthy M, Ortega MR. Neurological complications of hepatitis C infection. Curr Neurol Neurosci Rep 2012;12:642-654. 73. Jung KH, Ahn TB, Jeon BS. Wilson disease with an initial manifestation of polyneuropathy. Arch Neurol. 2005;62(10):1628-31. 74. Αdams RD, Foley JM. The neurological disorder associated with liver disease. Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis. 1953;32:198-237. 75. Menegaux F, Keeffe EB, Andrews BT, Egawa H, Monge H, Concepcion W, et al. Neurological complications of liver transplantation in adult versus pediatric patients. Transplantation 1994;58:447 50. 76. Lewis MB, Howdle PD. Neurologic complications of liver transplantation in adults. Neurology 2003;61:1174 8. 77. Bronster DJ, Emre S, Boccagni P, Sheiner PA, Schwartz ME, Miller CM. Central nervous system complications in liver transplant recipientsincidence, timing, and long-term follow-up. Clin Transplant 2000;14:1 7. 78. Ghaus N, Bohlega S, Rezeig M. Neurological complications in liver transplantation. J Neurol 2001;248:1042 8. 79. Vogt DP, Lederman RJ, Carey WD, Broughan TA. Neurologic complications of liver transplantation. Transplantation 1988;45:1057 61. 80. Stein DP, Lederman RJ, Vogt DP, Carey WD, Broughan TA. Neurological complications following liver transplantation. Ann Neurol 1992;31:644 9. 81. Moreno E, Gómez SR, Gonzalez I, Loinaz C, Garcia I, Perez A, et al. Neurologic complications in liver transplantation. Acta Neurol Scand 1993;87:25 31. 82. Boin IF, Falcão AE, Luzo AC, Cardoso AR, Caruy CA, Leonardi LS. Analysis of neurologic complications within the first 30 days after orthotopic liver transplantation. Transplant Proc 2001;33:3695 6. 83. Vecino MC, Cantisani G, Zanotelli ML, Marrone CA, Brandão AB, Cassal AP, et al. Neurological complications in liver transplantation. Transplant Proc 1999;31:3048 9. 84. Shibolet O, Galun E, Bishara A, Eid A, Birmanns B, Ilan Y, et al. Major neurological complications following liver transplantation. Transplant Proc. 2001;33(6):2959. 85. Cosottini M, Lazzarotti G, Ceravolo R, Michelassi MC, Canapicchi R, Murri L. Cyclosporine-related posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) in non-transplant patient: a case report and literature review. Eur J Neurol. 2003;10(4):461-2. 86. Ghosh PS, Hupertz V, Ghosh D. Neurological complications following pediatric liver transplant. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012;54(4):540-6. 87. Komori H, Wada M, Eto M, Oki H, Aida K, Fujimoto T. Benign convulsions with mild gastroenteritis: a report of 10 recent cases detailing clinical varieties. Brain Dev. 1995;17(5):334-7. 88. Narchi H. Benign afebrile cluster convulsions with gastroenteritis: an observational study. BMC Pediatr. 2004 5;4:2. 89. Hung JJ, Wen HY, Yen MH, Chen HW, Yan DC, Lin KL, et al. Rotavirus gastroenteritis associated with afebrile convulsion in children: clinical analysis of 40 cases. Chang Gung Med J. 2003;26(9):654-9. 90. Goldwater PN, Rowland K, Thesinger M, Abbott K, Grieve A, Palombo EA, et al. Rotavirus encephalopathy: pathogenesis reviewed. J Paediatr Child Health. 2001;37(2):206-9. 91. Walker ARE. Allergic phenomena as basic mechanism in epilepsy. In: Jasper HH, Ward Jr AA, Pope A, editors. Basic mechanisms of the epilepsies, London: Churchill, 1969. p. 812. 92. Ettlinger G, Lowrie MB. An immunological factor in epilepsy. Lancet. 1976 26; 1:1386.