Sažetak opisa svojstava lijeka. Roferon-A 3 milijuna internacionalnih jedinica (IU) otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Transcript

1 Sažetak opisa svojstava lijeka 1. NAZIV LIJEKA Roferon-A 3 milijuna internacionalnih jedinica (IU) otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna napunjena štrcaljka sadržava 3 milijuna internacionalnih jedinica interferona alfa-2a * u 0,5 mililitara ** (3 milijuna IU/0,5 ml). * proizveden rekombinantnom DNK tehnologijom iz Escherichie coli ** sadržava višak volumena Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1. Pomoćne tvari s poznatim učinkom: benzilni alkohol (10mg/1ml) 3. FARMACEUTSKI OBLIK Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki. Otopina je bistra i bezbojna do svijetlo žuta. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Roferon-A indiciran je za liječenje: - leukemije vlasastih stanica - progresivnog, asimptomatskog Kaposijevog sarkoma u bolesnika s AIDS-om čiji je broj CD4 stanica > 250/mm 3 - kronične mijeloične leukemije s pozitivnim Philadelphia kromosomom u kroničnoj fazi bolesti. Roferon-A ne predstavlja alternativno liječenje u bolesnika s kroničnom mijeloičnom leukemijom (KML) koji imaju HLA-identične rođake i kod kojih se planira alogena transplantacija koštane srži ili je moguća u neposrednoj budućnosti. Još uvijek nije poznato je li Roferon-A djelotvoran u ovoj indikaciji. - T-staničnog kožnog limfoma. Interferon alfa-2a (Roferon-A) može biti djelotvoran u bolesnika s progresivnom bolešću koji su otporni na konvencionalno liječenje ili za koje ono nije prikladno. - odraslih bolesnika s histološki dokazanim kroničnim hepatitisom B koji imaju markere virusne replikacije, tj. onih koji su pozitivni na HBV DNA ili HBeAg. 1 H A L M E D

2 - odraslih bolesnika s histološki dokazanim kroničnim hepatitisom C koji su pozitivni na HCV antitijela ili na HCV RNK i koji imaju povišenu razinu serumske alanin-aminotransferaze (ALT) bez dekompenzacije jetre. Djelotvornost interferona alfa-2a u liječenju hepatitisa C veća je ako se kombinira s ribavirinom. Roferon- A se primjenjuje samostalno uglavnom ako bolesnik ne podnosi ribavirin ili ako postoji kontraindikacija za primjenu ribavirina. - folikularnog ne-hodgkinova limfoma. - uznapredovalog karcinoma bubrežnih stanica. - bolesnika s malignim melanomom stupnja II prema AJCC (engl. American Joint Committee on Cancer; debljina tumora prema Breslowu > 1,5 mm, nisu zahvaćeni limfni čvorovi niti ima širenja po koži) koji nemaju znakova bolesti nakon kirurškog zahvata Doziranje i način primjene Ne mogu se sve raspoložive jačine Roferona-A primjenjivati za sve indikacije spomenute u dijelu 4.1. Propisana jačina mora odgovarati preporučenoj dozi za svaku pojedinu indikaciju. - LEUKEMIJA VLASASTIH STANICA Početno doziranje: Tri milijuna međunarodnih jedinica (IU engl. International unit) na dan primijenjeno supkutanom injekcijom tijekom tjedna. Ako dođe do nepodnošenja lijeka, dnevnu dozu je potrebno smanjiti na 1,5 milijuna IU ili raspored primjene promijeniti na tri puta tjedno, ili učiniti oboje. Doza održavanja: Tri milijuna IU, primijenjeno tri puta tjedno supkutanom injekcijom. Ako se razvije nepodnošenje, dozu je potrebno smanjiti na 1,5 milijuna IU tri puta tjedno. Trajanje liječenja: Bolesnike je potrebno liječiti oko šest mjeseci prije nego liječnik odluči treba li nastaviti liječenje u bolesnika koji odgovaraju na liječenje ili liječenje prekinuti u bolesnika koji ne odgovaraju. Bolesnici se liječe najviše 20 mjeseci bez prekida. Još nije utvrđeno optimalno trajanje liječenja Roferonom-A za leukemiju vlasastih stanica. Još nije utvrđena najmanja djelotvorna doza Roferona-A za leukemiju vlasastih stanica. - KAPOSIJEV SARKOM POVEZAN S AIDS-om Roferon-A indiciran je za liječenje progresivnog, asimptomatskog Kaposijevog sarkoma u bolesnika s AIDS-om koji imaju broj CD4 stanica > 250/mm 3. Nije vjerojatno da će bolesnici s AIDS-om s brojem CD4 stanica < 250/mm 3 ili prethodnim oportunističkim infekcijama, odnosno općim simptomima odgovoriti na liječenje Roferonom-A te ih stoga ne treba podvrgavati ovom liječenju. Optimalno doziranje još nije sasvim utvrđeno. Roferon-A se ne smije primjenjivati zajedno s inhibitorima proteaze. Nema dovoljno podataka o sigurnosti primjene Roferona-A u kombinaciji s inhibitorima reverzne transkriptaze, osim sa zidovudinom. 2 H A L M E D

3 Početno doziranje: Za bolesnike u dobi od najmanje 18 godina Roferon-A treba primjenjivati supkutanom injekcijom i povećati na barem 18 milijuna IU na dan, a ako je moguće i na 36 milijuna, u razdoblju od deset do dvanaest tjedana. Preporučeno povećavanje doze potrebno je provoditi prema sljedećem rasporedu: Od 1. do 3. dana: Od 4. do 6. dana: Od 7. do 9. dana: Od 10. do 84. dana: 3 milijuna IU na dan 9 milijuna IU na dan 18 milijuna IU na dan, i ako se podnosi povećati na: 36 milijuna IU na dan Doza održavanja: Roferon-A treba primjenjivati supkutanom injekcijom tri puta tjedno u maksimalnoj dozi koju bolesnik podnosi, ali ne većoj od 36 milijuna IU. Bolesnici s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om koji su primali 3 milijuna IU Roferona- A na dan, pokazivali su nižu stopu odgovora od bolesnika liječenih preporučenom dozom. Trajanje liječenja: Razvoj lezija potrebno je bilježiti radi utvrđivanja odgovora na liječenje. Bolesnike se mora liječiti najmanje 10 tjedana, a poželjno je i dvanaest tjedana prije nego liječnik odluči treba li nastaviti liječenje u bolesnika koji odgovaraju na liječenje ili ga pak prekinuti u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje. U bolesnika je odgovor obično bio vidljiv nakon približno tri mjeseca liječenja. Bolesnici su bili liječeni liječe najviše 20 mjeseci bez prekida. Ako dođe do odgovora na liječenje, liječenje treba nastaviti barem dok ne bude daljnjih znakova tumora. Još nije utvrđeno optimalno trajanje liječenja Roferonom-A za Kaposijev sarkom povezan s AIDS-om. Napomena: Lezije Kaposijeva sarkoma često se ponovno pojavljuju nakon prekida liječenja Roferonom-A. - KRONIČNA MIJELOIČNA LEUKEMIJA Roferon-A indiciran je za liječenje bolesnika s kroničnom mijeloičnom leukemijom s pozitivnim Philadelphia kromosomom u kroničnoj fazi bolesti. Roferon-A nije alternativni lijek za bolesnike s kroničnom mijeloičnom leukemijom (KML) koji imaju HLA-identičnog srodnog davaoca i kod kojih se planira presađivanje alogene koštane srži ili je ono moguće u neposrednoj budućnosti. Roferon-A dovodi do hematološke remisije u 60 % bolesnika u kroničnoj fazi KML-a, neovisno o prethodnom liječenju. Dvije trećine tih bolesnika imaju potpuni hematološki odgovor i do 18 mjeseci nakon početka liječenja. Za razliku od citotoksične kemoterapije, održani citogenetski odgovor nakon liječenja sa interferonom alfa-2a može trajati i dulje od 40 mjeseci. Još uvijek nije poznato može li se smatrati da Roferon-A ima terapijski potencijal u toj indikaciji. 3 H A L M E D

4 Doziranje: Za bolesnike starije od 18 godina preporučuje se primjena Roferona-A putem supkutane injekcije u razdoblju od 8 do 12 tjedana. Preporučuje se sljedeći raspored: Od 1. do 3. dana: Od 4. do 6. dana: Od 7. do 84. dana: 3 milijuna IU na dan 6 milijuna IU na dan 9 milijuna IU na dan Trajanje liječenja: Bolesnike treba liječiti najmanje osam tjedana, a poželjno je i dvanaest tjedana prije nego liječnik odredi treba li nastaviti liječenje u bolesnika koji odgovaraju na liječenje ili prekinuti liječenje u bolesnika koji ne pokazuju nikakve promjene u hematološkim parametrima. Bolesnike koji odgovaraju na liječenje treba liječiti sve dok se ne postigne potpun hematološki odgovor, odnosno najviše 18 mjeseci. Svi bolesnici s potpunim hematološkim odgovorom trebaju nastaviti uzimati 9 milijuna IU na dan (optimalno) ili 9 milijuna IU tjedno (minimalno) kako bi se u najkraćem mogućem vremenu postigao citogenetski odgovor. Još nije utvrđeno optimalno trajanje liječenja Roferonom-A za kroničnu mijeloičnu leukemiju, iako su dvije godine nakon početka liječenja opaženi citogenetski odgovori. U djece s KML-om još nije utvrđena sigurnost, djelotvornost ni optimalno doziranje Roferona-A. - T-STANIČNI KOŽNI LIMFOM Interferon alfa-2a (Roferon-A) može biti učinkovit u bolesnika s progresivnim T-staničnim kožnim limfomom te u onih koji su otporni na konvencionalno liječenje ili ono za njih nije primjereno. Optimalna doza nije utvrđena. Početno doziranje: Roferon-A treba primjenjivati supkutanom injekcijom, a dozu povećavati na 18 milijuna IU na dan u razdoblju od 12 tjedana u bolesnika starijih od 18 godina. Preporučeno povećavanje doze treba provoditi prema sljedećem rasporedu: Od 1. do 3. dana: Od 4. do 6. dana: Od 7. do 84. dana: 3 milijuna IU na dan 9 milijuna IU na dan 18 milijuna IU na dan Doza održavanja: Roferon-A treba primjenjivati supkutanom injekcijom tri puta tjedno u maksimalnoj dozi koju bolesnik podnosi, ali ne većoj od 18 milijuna IU. Trajanje liječenja: Bolesnike treba liječiti najmanje osam tjedana, a ako je moguće i dvanaest tjedana, prije nego liječnik odredi treba li nastaviti liječenje u bolesnika koji odgovaraju na liječenje ili prekinuti liječenje u bolesnika koji ne odgovaraju na liječenje. Minimalno trajanje liječenja bolesnika koji odgovaraju na liječenje treba biti 12 mjeseci da bi se povećala mogućnost postizanja potpunog odgovora te poboljšali izgledi za potpuni i održani odgovor. 4 H A L M E D

5 Bolesnici se liječe najviše 40 mjeseci bez prekida. Još nije utvrđeno optimalno trajanje liječenja Roferonom-A za T-stanični kožni limfom. Upozorenje: U približno 40% bolesnika s T-staničnim kožnim limfom nije primijećen objektivni odgovor tumora. Djelomični odgovor obično se primijeti u roku od 3 mjeseca, a potpun odgovor u roku od 6 mjeseci, iako može proći i više od godinu dana da se postigne najbolji odgovor. - KRONIČNI HEPATITIS B Roferon-A primjenjuje se za liječenje odraslih bolesnika s histološki dokazanim kroničnim hepatitisom B koji imaju prisutne markere virusne replikacije, tj. onih koji su pozitivni na HBV DNA ili HBeAg. Preporuka za doziranje: Optimalno doziranje još uvijek nije utvrđeno. Doza obično iznosi od 2,5 milijuna IU do 5 milijuna IU/m 2 tjelesne površine i primjenjuje se supkutano tri puta tjedno u razdoblju od 4 do 6 mjeseci. Doziranje se može prilagoditi u skladu s bolesnikovim podnošenjem lijeka. Ako se nakon 3 do 4 mjeseca ne primijeti poboljšanje, potrebno je razmotriti prekid liječenja. Djeca: do 10 milijuna IU/m 2 sigurno se primjenjivalo u djece s kroničnim hepatitisom B, no djelotvornost liječenja nije dokazana. - KRONIČNI HEPATITIS C ROFERON-A U KOMBINACIJI S RIBAVIRINOM BOLESNICI U KOJIH JE DOŠLO DO RELAPSA Roferon-A primjenjuje se u kombinaciji s ribavirinom odraslim bolesnicima s kroničnim hepatitisom C koji su prethodno reagirali na liječenje alfa-interferonskom monoterapijom, ali u kojih je došlo do relapsa nakon završetka liječenja. Doziranje: Roferon-A: 4,5 milijuna IU tri puta tjedno supkutanom injekcijom u razdoblju od 6 mjeseci. Doziranje ribavirina: Doza ribavirina: 1000 mg do 1200 mg na dan raspodijeljeno u dvije doze (jedna se uzima ujutro uz doručak, a druga uz večeru). Dodatne pojedinosti o doziranju i načinu primjene ribavirina pogledajte u Sažetku opisa svojstava lijeka za ribavirin. PRETHODNO NELIJEČENI BOLESNICI Djelotvornost interferona alfa-2a u liječenju hepatitisa C poboljšana je ako se kombinira s ribavirinom. Sam Roferon-A primjenjuje se uglavnom ako bolesnik ne podnosi ribavirin ili ako postoji kontraindikacija za primjenu ribavirina. 5 H A L M E D

6 Doziranje: Roferon-A: 3 do 4,5 milijuna IU tri puta tjedno supkutanom injekcijom u razdoblju od najmanje 6 mjeseci. Liječenje treba nastaviti još 6 mjeseci u bolesnika koji su u 6. mjesecu primjene lijeka imali negativan HCV RNK i koji su zaraženi genotipom 1 te su imali veliku količinu virusa prije početka liječenja. Doziranje ribavirina: vidjeti gornji odjeljak. U obzir treba uzeti i druge negativne prognostičke faktore (dob > 40 godina, muški spol, premošćujuća fibroza) ako se liječenje želi produljiti na 12 mjeseci. Bolesnici koji nakon 6 mjeseci liječenja nisu pokazali virološki odgovor (HCV-RNK ispod donjeg praga mjerljivosti) uglavnom niti ne postignu trajni virološki odgovor (HCV-RNK ispod donjeg praga mjerljivosti šest mjeseci nakon završetka liječenja). MONOTERAPIJA ROFERONOM-A Monoterapija Roferonom-A primjenjuje se uglavnom ako bolesnik ne podnosi ribavirin ili ako postoji kontraindikacija za njegovu primjenu. Početno doziranje: Roferon-A mora se primjenjivati u dozama od 3 do 6 milijuna IU supkutanom injekcijom tri puta tjedno u razdoblju od 6 mjeseci kao početnu terapiju, ako to bolesnik podnosi. Prekid primjene Roferona-A potrebno je razmotriti u bolesnika u kojih nije postignut odgovor nakon tri do četiri mjeseca liječenja. Doza održavanja: Za bolesnike čija se razina ALT-a u serumu normalizirala i/ili je količina HCV RNK postala nemjerljivom potrebna je terapija održavanja od 3 milijuna IU Roferona-A tri puta tjedno još šest mjeseci ili dulje kako bi došlo do konsolidiranja potpunog odgovora. Optimalno trajanje liječenja još nije utvrđeno, no preporučuje se liječenje u trajanju od najmanje 12 mjeseci. Napomena: Većina bolesnika u kojih je došlo do relapsa nakon samostalnog liječenja Roferonom-A, to se dogodilo u roku od četiri mjeseca nakon završetka liječenja. - FOLIKULARNI NE-HODGKINOV LIMFOM Roferon-A produljuje vrijeme preživljenja bez simptoma bolesti i bez njenog napredovanja ako se primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom (poput CHOP-a) u bolesnika s uznapredovalim (velika tumorska masa) folikularnim ne-hodgkinovim limfomom. No djelotvornost dodatnog liječenja interferonom alfa-2a na dugoročno preživljenje tih bolesnika još nije utvrđena. Preporuka za doziranje: Roferon-A primjenjuje se konkomitantno s uobičajenim kemoterapijskim protokolom (kao što je kombinacija ciklofosfamida, prednizona, vinkristina i doksorubicina) prema rasporedu od 6 milijuna IU/m 2 supkutano od 22 do 26 dana svakog ciklusa od 28 dana. 6 H A L M E D

7 - UZNAPREDOVALI KARCINOM BUBREŽNIH STANICA U KOMBINACIJI S VINBLASTINOM Liječenje Roferonom-A u kombinaciji s vinblastinom dovodi do ukupne stope odgovora od približno 17 % do 26 %, usporava progresiju bolesti i produljuje ukupno preživljenje bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica. Preporuka za doziranje: Roferon-A primjenjuje se supkutanom injekcijom u dozi od 3 milijuna IU tri puta tjedno prvog tjedna, 9 milijuna IU tri puta tjedno sljedećeg tjedna i nakon toga 18 milijuna IU tri puta tjedno. Vinblastin se primjenjuje istodobno intravenski prema uputama proizvođača u dozi od 0,1 mg/kg jednom svaka 3 tjedna. Ako bolesnik ne podnosi dozu Roferona-A od 18 milijuna IU tri puta tjedno, dozu je moguće smanjiti na 9 milijuna IU tri puta tjedno. Liječenje mora trajati najkraće tri, a najdulje 12 mjeseci ili do progresije bolesti. Bolesnici koji postignu potpun odgovor na liječenje mogu prestati primjenjivati lijek tri mjeseca nakon što je odgovor postignut. U KOMBINACIJI S BEVACIZUMABOM (AVASTINOM) Preporuka za doziranje: 9 milijuna IU primjenjuje se supkutanom injekcijom tri puta tjedno do progresije bolesti ili najdulje do 12 mjeseci. Sigurnost i djelotvornost liječenja Roferonom-A nakon 12 mjeseci nije istražena. Liječenje Roferonom-A može se započeti manjom dozom (3 ili 6 milijuna IU), ali je preporučenu dozu od 9 milijuna IU potrebno dosegnuti u prva 2 tjedna liječenja. Ako bolesnik ne podnosi Roferon-A u dozi od 9 milijuna IU triput tjedno, doza se može smanjiti na minimalnu dozu od 3 milijuna IU triput tjedno. Injekcije Roferona-A primjenjuju se nakon infuzije Avastina. Dodatne informacije o kombiniranoj primjeni s Avastinom potražite u Sažetku opisa svojstava lijeka za Avastin. - KIRURŠKI ODSTRANJEN MALIGNI MELANOM Adjuvantno liječenje malom dozom Roferona-A produljuje razdoblje bez simptoma bolesti u bolesnika bez metastaza u limfnim čvorovima ili udaljenih metastaza nakon resekcije melanoma (debljina tumora > 1,5 mm). Preporuka za doziranje: Roferon-A primjenjuje se supkutano u dozi od 3 milijuna IU tri puta tjedno u razdoblju od 18 mjeseci, započevši najkasnije šest tjedana nakon kirurškog zahvata. Ako se razvije nepodnošenje, dozu je potrebno smanjiti na 1,5 milijuna IU tri puta tjedno. 4.3 Kontraindikacije Roferon-A kontraindiciran je u bolesnika s: - poznatom preosjetljivošću na rekombinantni interferon alfa-2a ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1, 7 H A L M E D

8 - teškom otprije postojećom bolesti srca ili bilo kojom bolešću srca u anamnezi. Nije pokazan izravan kardiotoksičan učinak, ali je vjerojatno da akutne, samo-ograničavajuće toksičnosti (kao što su vrućica i zimica) često povezane s primjenom Roferona-A mogu izazvati egzacerbaciju već postojeće srčane bolesti, - teškim poremećajem bubrega, jetre ili mijeloidnih stanica, - nekontroliranim napadajima i/ili ugroženom funkcijom središnjeg živčanog sustava (vidjeti dio 4.4.), - kroničnim hepatitisom sa uznapredovalom, dekompenziranom bolešću jetre ili cirozom jetre, - kroničnim hepatitisom koji se liječi ili je nedavno liječen imunosupresivima, - benzilni alkohol, pomoćna tvar Roferon-A otopine za injekciju, u rijetkim se slučajevima povezuje s potencijalno smrtonosnim toksičnostima i anafilaktičkim reakcijama u djece do 3 godine starosti. Zato se Roferon-A otopina za injekciju ne smije primjenjivati u nedonoščadi, novorođenčadi, dojenčadi ili djece do 3 godine starosti. Roferon-A otopina sadrži 10 mg/ml benzil alkohola. Kombinirana terapija s ribavirinom: pogledajte i upute za ribavirin ukoliko se interferon alfa-2a primjenjuje u kombinaciji s ribavirinom u bolesnika s kroničnim hepatitisom C. 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Kako bi se poboljšala sljedivost biološkog lijeka, naziv primijenjenog lijeka treba jasno zabilježiti (navesti) u bolesničkom kartonu. Roferon-A primjenjuje se pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju određene indikacije. Odgovarajuće provođenje liječenja i liječenje komplikacija moguće je samo ako su dostupni odgovarajući uređaji za dijagnostiku i liječenje. Bolesnike treba upozoriti da uz pozitivne učinke liječenja postoji i vjerojatnost pojave nuspojava. Preosjetljivost: Ako tijekom liječenja Roferonom-A ili kombiniranom terapijom s ribavirinom dođe do reakcije preosjetljivosti, liječenje je potrebno prekinuti i odmah primijeniti odgovarajuću medicinsku terapiju. U slučaju pojave prolaznog osipa nije potreban prekid liječenja. U bolesnika s presađenim organima (npr. s presađenim bubregom ili koštanom srži) može oslabjeti učinak imunosupresivnog liječenja jer interferoni također djeluju imunostimulatorno. Kod bolesnika koji uzimaju Roferon-A prijavljena su odbacivanja transplantata, kao i kod uzimanja drugih interferona alfa. Vrućica/Infekcije: Dok je vrućicu moguće povezati sa sindromom nalik gripi koji se često pojavljuje tijekom liječenja interferonom, ostale je uzroke postojane vrućice potrebno obvezno isključiti, osobito teške infekcije (bakterijske, virusne, gljivične), naročito u bolesnika s neutropenijom. Teške infekcije (bakterijske, virusne, gljivične) su primijećene tijekom liječenja interferonima alfa, uključujući Roferon-A. Odgovarajuće antimikrobno liječenje potrebno je započeti odmah, a potrebno je razmotriti prekid liječenja. Psihijatrijski poremećaji: U bolesnika koji se liječe interferonima, uključujući Roferon-A, mogu se pojaviti teške psihijatrijske nuspojave. U bolesnika s psihijatrijskom bolesti u anamnezi kao i u onih bez nje, mogu se pojaviti depresija, suicidalne misli, pokušaj samoubojstva i samoubojstvo. Svi bolesnici koji se liječe Roferonom-A trebaju biti pod liječničkim nadzorom zbog mogućih znakova depresije. Prije početka liječenja liječnici moraju obavijestiti bolesnike o mogućoj pojavi depresije, a bolesnici odmah prijaviti bilo koji znak ili simptom depresije. U takvim slučajevima potrebno je razmotriti psihijatrijsko liječenje i/ili prestanak primjene lijeka. Bolesnici koji uzimaju/zlorabe sredstva ovisnosti: Bolesnici zaraženi HCV-om koji istodobno uzimaju sredstva ovisnosti (alkohol, kanabis i sl.) izloženi su povećanom riziku za razvoj psihijatrijskih poremećaja ili 8 H A L M E D

9 pogoršanje postojećih psihijatrijskih poremećaja kad se liječe alfa interferonima. Ako se liječenje interferonom alfa u takvih bolesnika ocijeni neophodnim, prije započinjanja liječenja treba pažljivo provjeriti postoje li popratne psihijatrijske bolesti ili rizik od uživanja sredstava ovisnosti te ih na odgovarajući način zbrinuti. Po potrebi treba primijeniti interdisciplinarni pristup u ocjeni stanja, liječenju i praćenju takvog bolesnika, uz pomoć psihoterapeuta/psihijatra ili specijalista za liječenje ovisnosti. Bolesnike treba pomno nadzirati tijekom pa i nakon obustave liječenja. Preporučuje se rana intervencija u slučaju ponovne pojave ili novonastalog psihijatrijskog poremećaja i uživanja sredstava ovisnosti. oka: Kao i pri liječenju ostalim interferonima, nakon liječenja Roferonom-A prijavljeni su retinopatija uključujući krvarenje u mrežnicu, meki mrežnični eksudati (engl. cotton wool spots), edem papile vidnog živca, tromboza arterije ili vene mrežnice te optička neuropatija koje mogu uzrokovati gubitak vida. Bolesnici koji se žale na smanjenje ili gubitak vida moraju se uputiti na očni pregled. Budući da takvi očni poremećaji mogu biti povezani s ostalim bolestima, u bolesnika sa šećernom bolešću ili povišenim krvnim tlakom preporučuje se oftalmološki pregled prije početka monoterapije Roferonom-A ili kombinirane terapije s ribavirinom. Monoterapiju Roferonom-A ili kombiniranu terapiju s ribavirinom potrebno je prekinuti u bolesnika u kojih se razviju novi oftalmološki poremećaji ili se postojeći pogoršaju. Endokrini poremećaji: U bolesnika liječenih Roferonom-A rijetko je primijećena hiperglikemija. Bolesnicima u kojih se razviju simptomi hiperglikemije potrebno je izmjeriti razinu šećera u krvi i dalje postupati ovisno o rezultatima. U bolesnika sa šećernom bolesti možda će biti potrebna prilagodba liječenja antidijabeticima. Ako postoji blagi do umjereni poremećaj bubrežne, jetrene ili funkcije mijeloidnih stanica, te je funkcije potrebno pažljivo pratiti. Funkcija jetre: U rijetkim slučajevima sumnja se da je interferon alfa izazvao egzacerbaciju osnovne autoimune bolesti u bolesnika s hepatitisom. Prema tome, pri liječenju bolesnika s hepatitisom koji su preboljeli autoimunu bolest potreban je oprez. Ako u tih bolesnika dođe do pogoršanja funkcije jetre, potrebno je razmotriti određivanje autoimunih antitijela. Ako je potrebno, liječenje se mora prekinuti. Supresija koštane srži: Potreban je izniman oprez pri primjeni Roferona-A u bolesnika s teškom mijelosupresijom, jer ima supresivan učinak na koštanu srž, što dovodi do smanjenog broja leukocita, osobito granulocita, trombocita i, manje često, koncentracije hemoglobina. To može dovesti do povećanog rizika od infekcije i krvarenja. Navedene pojave u bolesnika važno je pomno nadzirati i periodički napraviti pregled kompletne krvne slike za vrijeme liječenja Roferonom-A, kao i prije početka liječenja te u odgovarajućim razmacima za vrijeme liječenja. Autoimune bolesti: Tijekom liječenja alfa interferonima prijavljen je razvoj različitih autoimunih antitijela. Kliničke manifestacije autoimune bolesti za vrijeme liječenja interferonom pojavljuju se češće u osoba predisponiranih za razvoj autoimunih bolesti. U bolesnika s otprije postojećim ili preboljenim autoimunim bolestima preporučuje se praćenje simptoma koji upućuju na te poremećaje, kao i mjerenje autoimunih antitijela i razine TSH-a. Primjena Roferona-A ne preporučuje se u djece jer za njih još nisu dokazana sigurnost i učinkovitost tog lijeka. Nije dokazana djelotvornost lijeka u bolesnika s kroničnim hepatitisom B ili C koji su na hemodijalizi, imaju hemofiliju ili su zaraženi virusom humane imunodeficijencije. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) u 0,5 ml, tj. gotovo da i ne sadrži natrij. Kombinirana terapija s ribavirinom: Pogledati i upute za ribavirin ako će se interferon alfa-2a primjenjivati u kombinaciji s ribavirinom u bolesnika s kroničnim hepatitisom C. 9 H A L M E D

10 Bolesnici koinficirani virusom HIV-a koji primaju vrlo djelotvorno antiretrovirusno liječenje (engl. highly active antiretroviral therapy - HAART) izloženi su povećanom riziku od razvoja laktatne acidoze. Potreban je oprez pri dodavanju Roferona-A i ribavirina HAART terapiji (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin). U bolesnika koinficiranih HIV-om s uznapredovalom cirozom koji primaju HAART postoji povećan rizik od dekompenzacije jetre i smrti. Dodatno liječenje alfa-interferonima u monoterapiji ili u kombinaciji s ribavirinom u ovoj skupini bolesnika može povećati rizik. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Budući da alfa-interferoni mijenjaju stanični metabolizam, postoji mogućnost da mijenjaju djelovanje drugih lijekova. U jednom malom ispitivanju dokazano je da Roferon-A utječe na određene mikrosomalne enzimske sustave. Klinički značaj tih otkrića nije poznat. Alfa-interferoni mogu utjecati na oksidativne metaboličke procese. To treba imati na umu kad se propisuje istodobno liječenje lijekovima koji se metaboliziraju tim putem. Za sada nisu dostupne specifične informacije. Prijavljeno je da Roferon-A smanjuje klirens teofilina. Budući da Roferon-A može utjecati na funkcije središnjeg živčanog sustava, moguća je pojava interakcija nakon istodobne primjene lijekova s djelovanjem na središnji živčani sustav. Interferoni mogu pojačati neurotoksične, hematotoksične ili kardiotoksične učinke prethodno ili istodobno primijenjenih lijekova. Kombinirana terapija s ribavirinom: Pogledati i upute za ribavirin ako će se interferon alfa-2a primjenjivati u kombinaciji s ribavirinom u bolesnika s kroničnim hepatitisom C. Rezultati kontroliranog kliničkog ispitivanja u bolesnika s karcinomom bubrega nisu pokazali značajne učinke bevacizumaba (Avastina) na farmakokinetiku interferona alfa-2a (Roferona-A). 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje Muškarci i žene koji primaju Roferon-A moraju koristiti učinkovitu kontracepciju. Nema odgovarajućih podataka o primjeni Roferona-A u trudnica. Prilikom primjene doza koje su uvelike premašivale preporučenu kliničku dozu u skotnih ženki rezus majmuna u ranoj i srednjoj fazi trudnoće, primijećeni su učestaliji slučajevi pobačaja (vidjeti poglavlje 5.3). Premda ispitivanja na životinjama ne upućuju da je Roferon-A teratogen, nije moguće isključiti da primjena lijeka u trudnoći može naškoditi fetusu. U trudnica se Roferon-A primjenjuje samo ako korist za majku opravdava mogući rizik za fetus. Nije poznato izlučuje li se ovaj lijek u majčino mlijeko. Odluka o prekidu dojenja ili prekidu liječenja donosi se prema procijenjenoj nužnosti primjene lijeka za majku. Primjena s ribavirinom u bolesnika s kroničnim hepatitisom C Značajni teratogeni i/ili embriocidni učinci zabilježeni su u svih životinjskih vrsta koje su bile izložene ribavirinu. Terapija ribavirinom je kontraindicirana u trudnica. Posebnu pažnju treba posvetiti bolesnicama ili partnericama bolesnika koji primaju Roferon-A u kombinaciji s ribavirinom, kako bi se izbjegla trudnoća. Bolesnice koje su u reproduktivnoj dobi i njihovi partneri moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i 7 mjeseci nakon liječenja. Vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin. 10 H A L M E D

11 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima Nisu provedena istraživanja o utjecaju ovog lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ipak, ovisno o dozi i rasporedu primjene te o osjetljivosti svakog pojedinog bolesnika Roferon-A može utjecati na brzinu reakcije i smanjenje sposobnosti za obavljanje određenih radnji, primjerice vožnje, upravljanja strojevima itd. 4.8 Nuspojave Kombinirana terapija s ribavirinom: Pogledati i upute za ribavirin ako će se interferon alfa-2a primjenjivati u kombinaciji s ribavirinom u bolesnika s kroničnim hepatitisom C. Sljedeći podaci o nuspojavama temelje se na informacijama dobivenima pri liječenju bolesnika s različitim vrstama zloćudnih novotvorina, često otpornih na prethodno liječenje i s uznapredovalom bolešću, te bolesnika s kroničnim hepatitisom B i C. Približno dvije trećine bolesnika s zloćudnom novotvorinom imale su anoreksiju, a polovica mučninu. Kardiovaskularni i plućni poremećaji uočeni su kod petine bolesnika s zloćudnom novotvorinom, a obuhvaćali su prolaznu hipotenziju, hipertenziju, edem, cijanozu, aritmiju, palpitacije i bol u grudima. Većina bolesnika s zloćudnom novotvorinom primala je znatno veće doze od onih koje se preporučuju danas, čime se može objasniti veća učestalost i jačina nuspojava u toj skupini bolesnika u usporedbi s onima koji boluju od hepatitisa B i u kojih su nuspojave uglavnom prolazne te se za tjedan ili dva vraćaju na stanje prije početka liječenja. Kardiovaskularni poremećaji vrlo su rijetko primijećeni u bolesnika s hepatitisom B. Promjene u razini transaminaza obično upućuju na poboljšanje kliničkog stanja tih bolesnika. Većina bolesnika imala je simptome nalik gripi, kao što su umor, vrućica, treskavica, smanjen tek, mijalgija, glavobolja, artralgija i dijaforeza. Te akutne nuspojave obično se mogu ublažiti ili ukloniti istodobnom primjenom paracetamola, a povlače se nastavkom liječenja ili prilagodbom doze, premda nastavak liječenja može uzrokovati letargiju, asteniju i umor. Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Organski sustav Infekcije i infestacije krvi i limfnog sustava 2 imunološkog sustava Vrlo često ( 1/10) - leukopenija Često ( 1/100 do <1/10) -trombocitopenija - anemija Manje često ( 1/1 000 do 1/100) Rijetko ( 1/ do 1/1 000) - pneumonija - herpes simpleks 1 - agranulocitoza - hemolitička anemija - autoimuni poremećaji - reakcije akutne preosjetljivosti Vrlo rijetko ( 1/10 000) -idiopatska trombocitopenijska purpura Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) - neutropenija - sarkoidoza -odbacivanje transplantata 11 H A L M E D

12 Organski sustav Endokrini poremećaji metabolizma i prehrane Psihijatrijski poremećaji živčanog sustava oka uha i Vrlo često ( 1/10) - anoreksija - mučnina - blaga hipokalcijemija Često ( 1/100 do <1/10) Manje često ( 1/1 000 do 1/100) - dehidracija - elektrolitski disbalans - depresija - anksioznost - mentalni poremećaji - stanje konfuzije - poremećaj u ponašanju - nervoza - poremećaj pamćenja - poremećaj spavanja - glavobolja - disgeuzija - neuropatija - omaglica - hipoestezija - parestezija - tremor -somnolencija - poremećaji vida - konjunktivitis - vrtoglavica Rijetko ( 1/ do 1/1 000) Vrlo rijetko ( 1/10 000) - samoubojstvo - pokušaj samoubojstva - samoubilačke sklonosti - manija - koma - cerebrovaskularni incident - konvulzije - prolazna erektilna disfunkcija - ishemijska retinopatija - hipotireoza - hipertireoza - disfunkcija štitnjače - šećerna bolest - hiperglike-mija - hipertrigliceridemija -hiperlipidemija - encefalopatija - tromboza arterija mrežnice - optička neuropatija - krvarenje u mrežnicu - tromboza vena mrežnice -eksudat mrežnice - retinopatija - edem papile vidnog živca Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) 12 H A L M E D

13 Organski sustav labirinta Srčani poremećaji Vrlo često ( 1/10) Često ( 1/100 do <1/10) - aritmije 4 - palpitacije -cijanoza Manje često ( 1/1 000 do 1/100) Rijetko ( 1/ do 1/1 000) - kardiopulmonalni zastoj - infarkt miokarda - kongestivno zatajenje srca - plućni edem Vrlo rijetko ( 1/10 000) Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) Krvožilni poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja probavnog sustava jetre i žuči kože i potkožnog tkiva mišićnokoštanog sustava i vezivnog tkiva bubrega i mokraćnog - proljev - povraćanje -bolovi abdomenu - mučnina -suhoća usta - alopecija 5 - pojačano znojenje - mijalgija artralgija - hipertenzija - hipotenzija - psorijaza 6 - svrbež - proteinurija - povećani broj stanica u - vaskulitis - dispneja - kašalj - pankreatitis - pojačana pokretljivost crijeva - zatvor - dispepsija - flatulencija - zatajenje jetre - hepatitis - poremećaji rada jetre - osip - suhoća kože - epistaksa - suhoća sluznice - rinoreja - sistemski eritemski lupus - artritis - akutno zatajenje bubrega 7 - reaktivacija peptičnog ulkusa - gastrointestinalno krvarenje (koje nije opasno po život) plućna arterijska hipertenzija* - ishemički kolitis - ulcerativni kolitis 13 H A L M E D

14 Organski sustav Vrlo često ( 1/10) Često ( 1/100 do <1/10) Manje često ( 1/1 000 do 1/100) Rijetko ( 1/ do 1/1 000) sustava mokraći - oštećenje funkcije bubrega Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Pretrage - bolest nalik gripi - smanjenje teka - vrućica - tresavica -umor - bol u prsima - edem - gubitak težine - povećanje razine ALT - povećanje razine transaminaze - povećanje razine alkalne fosfataze - povećanje razine kreatinina u krvi - povećanje razine ureje u krvi - povećanje razine bilirubina u krvi - povećanje razine mokraćne kiseline u krvi - povećanje razine LDH u krvi Vrlo rijetko ( 1/10 000) - nekroza na mjestu ubrizgavanja - reakcije na mjestu ubrizgavanja Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) 1 uključujući egzacerbaciju herpesa na usnama 2 u bolesnika s mijelosupresijom češće se pojavljuju trombocitopenija i smanjena razina hemoglobina. Oporavak od teških hematoloških odstupanja na razine prije početka liječenja obično se uočava od sedam do deset dana nakon prekida liječenja Roferonom-A. 3 npr. urtikarija, angioedem, bronhospazam i anafilaksija 4 uključujući atrioventrikularni blok 5 nestaje nakon prekida liječenja; pojačano opadanje kose može se nastaviti nekoliko tjedana nakon prekida liječenja 6 egzacerbacija ili razvoj psorijaze 7 uglavnom u bolesnika s karcinomom koji boluju od bolesti bubrega Opaženo nakon stavljanja lijeka u promet * Značajka skupine lijekova koji sadrže interferon, vidjeti niže Plućna arterijska hipertenzija. Rijetko, alfa interferoni uključujući Roferon-A u monoterapiji ili u kombinaciji s ribavirinom, mogu biti povezani s pancitopenijom, i vrlo rijetko s aplastičnom anemijom. U nekih se bolesnika mogu razviti neutralizirajuća antitijela na interferone. U određenim kliničkim stanjima (karcinom, sistemski eritematozni lupus, herpes zoster) spontano se mogu pojaviti antitijela na humani leukocitni interferon u bolesnika koji nikad nisu primali egzogene interferone. Klinički značaj razvoja antitijela nije u potpunosti razjašnjen. 14 H A L M E D

15 Kad je u kliničkim ispitivanjima primjenjivan liofilizirani Roferon-A čuvan na temperaturi od 25 C, u približno petine bolesnika otkrivena su neutralizirajuća antitijela na Roferon-A. U bolesnika s hepatitisom C, primijećen je trend da bolesnici u kojih se razviju neutralizirajuća antitijela tijekom liječenja prestaju odgovarati na lijek, i to mnogo prije nego bolesnici u kojih se ne razviju takva antitijela. Nisu zabilježene druge kliničke posljedice prisutnosti antitijela na Roferon-A. Klinički značaj razvoja antitijela nije u potpunosti razjašnjen. Još ne postoje podaci o neutralizirajućim antitijelima iz kliničkih ispitivanja u kojima se primjenjivao liofilizirani Roferon-A ili otopina za injekcije Roferona-A čuvana na temperaturi pri 4 C. U ispitivanjima na miševima relativna imunogenost liofiliziranog Roferona-A povećava se s proteklim vremenom, ako se materijal čuva pri 25 C. Takvo povećanje imunogenosti nije primijećeno ako se liofilizirani Roferon-A čuva na temperaturi pri 4 C u preporučenim uvjetima čuvanja. Plućna arterijska hipertenzija Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su s lijekovima koji sadrže interferon alfa, posebice u bolesnika s faktorima rizika za PAH (poput portalne hipertenzije, infekcije HIV-om, ciroze). Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim točkama najčešće nekoliko mjeseci nakon početka liječenja inteferonom alfa. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V. 4.9 Predoziranje Ne postoje izvješća o predoziranju, ali ponovljene velike doze interferona mogu biti povezane s dubokom letargijom, umorom, klonulošću i komom. Takve je bolesnike potrebno hospitalizirati radi promatranja i odgovarajućeg simptomatskog liječenja. Bolesnici s teškim reakcijama na Roferon-A obično se oporave nekoliko dana nakon prekida liječenja, uz odgovarajuće simptomatsko liječenje. U kliničkim ispitivanjima primijećena je pojava kome u 0,4% bolesnika oboljelih od zloćudne novotvorine. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: imunostimulatori, interferoni, ATK oznaka: L03AB04 Dokazano je da Roferon-A ima mnogo sličnosti s takozvanim prirodnim humanim pripravcima alfa-interferona. Roferon-A djeluje antivirusno stvarajući u stanicama otpornost na virusnu infekciju i modulirajući efektorski dio imunološkog sustava radi neutralizacije virusa ili eliminacije stanica zaraženih virusima. Osnovni mehanizam za antitumorsko djelovanje Roferona-A još nije poznat. U humanim tumorskim stanicama liječenima Roferonom-A opisano je ipak nekoliko promjena: HT 29 stanice pokazuju značajno smanjenje sinteze DNK, RNK i proteina. Dokazano je da Roferon-A ima antiproliferativno djelovanje na razne humane tumore in vitro te da ograničava rast nekih humanih tumora presađenih golim miševima. Ograničen broj staničnih loza humanih tumora uzgojenih in vivo na golim miševima s oslabljenim imunološkim sustavom testiran je na osjetljivost na Roferon-A. Antiproliferativna aktivnost Roferona-A ispitivana je in vivo na tumorima kao što su mucinozni karcinom dojke, adenokarcinom cekuma, karcinom debelog crijeva i karcinom prostate. Stupanj antiproliferativnog djelovanja varira. 15 H A L M E D

16 Za razliku od ostalih humanih proteina većina učinaka interferona alfa-2a djelomično je ili potpuno suzbijena kada se ispituje na drugim životinjskim vrstama. No u rezus majmuna prethodno liječenih interferonom alfa-2a izazvana je značajna aktivnost protiv virusa vakcinije. Klinička djelotvornost i sigurnost Leukemija vlasastih stanica Terapijska djelotvornost Roferona-A u liječenju leukemije vlasastih stanica demonstrirana je u velikom ispitivanju na 218 bolesnika, od kojih je u njih 174 bilo moguće procijeniti djelotvornost nakon 16 do 24 tjedna liječenja. Odgovor je primijećen u 88 % bolesnika (potpun odgovor 33 %, djelomičan odgovor 55 %). Kaposijev sarkom povezan s AIDS-om Djelotvornost Roferona-A u liječenju Kaposijeva sarkoma ispitana je na 364 bolesnika koji su primali 3 do 54 milijuna IU na dan. Objektivne stope odgovora ovisile su o dozi, u rasponu od 14 % do 50 %, a najbolje ukupne rezultate liječenja davala je doza od 36 milijuna IU na dan (13,3 % potpun odgovor, 12,2 % djelomičan odgovor). Visok početni broj CD4 limfocita bio je dobar prognostički čimbenik za odgovor, uz 46% bolesnika s brojem limfocita CD4 >400/mm³ koji su odgovorili na liječenje Roferonom-A. Odgovor na liječenje Roferonom-A bio je najjači prognostički čimbenik za preživljenje. Kronična mijeloična leukemija (KML) Djelotvornost Roferona-A procijenjena je na uzorku od 226 bolesnika u kroničnoj fazi kronične mijeloične leukemije i uspoređena sa 109 bolesnika koji su primali kemoterapiju (hidroksiureja ili busulfan). Obje su grupe imale dobre osobine prilikom dijagnoze (manje od 10 % blasta u krvi) te je liječenje interferonom započelo u roku od 6 mjeseci od postavljene dijagnoze. Liječenje bolesnika u kroničnoj fazi kronične mijeloične leukemije pokazalo je isti udio onih (85 90 %) koji su postigli hematološki odgovor kao i liječenje standardnim kemoterapijskim protokolima. Uz to je u 8 % bolesnika koji su primali Roferon-A ostvaren potpun citogenetski odgovor, a u 38 % bolesnika djelomičan citogenetski odgovor, naprama 9 % djelomičnog citogentskog odgovora za vrijeme kemoterapije. Vrijeme do napredovanja bolesti od kronične faze leukemije do faze akceleracije ili blastne krize bilo je dulje u skupini koja je primala Roferon-A (69 mjeseci) nego u skupini koja je primala konvencionalnu kemoterapiju (46 mjeseci) (p<0,001), kao i srednja vrijednost ukupnog preživljenja (72,8 mjeseci u odnosu na 54,5 mjeseci, p=0,002). T-stanični kožni limfom Djelotvornost Roferona-A procijenjena je na uzorku od 169 bolesnika s kožnim T-staničnim limfomom od kojih je većina (78 %) bila otporna na standardno liječenje ili je imala relaps nakon njega. Od 85 bolesnika koje je bilo moguće procijeniti ukupan odgovor na liječenje imalo je 58 % ispitanika (20 % potpun odgovor, 38 % djelomičan odgovor). Odgovor na liječenje bolesnici su pokazivali u svim fazama bolesti. Srednje trajanje ukupnog odgovora od početka liječenja bilo je 22 mjeseca, dok je 94 % bolesnika koji su pokazali potpun odgovor ostalo u remisiji i nakon 9 mjeseci. Kronični hepatitis B Djelotvornost Roferona-A u liječenju kroničnog hepatitisa B procijenjena je u ispitivanjima koja su obuhvatila više od 900 bolesnika. U osnovnom, kontroliranom ispitivanju 238 bolesnika slučajnim je odabirom podijeljeno u četiri skupine: bolesnici su primali 2,5 milijuna IU/m 2, 5,0 milijuna IU/m 2 ili 10 milijuna IU/m 2 Roferona-A tri puta tjedno ili pak nisu bili liječeni. Liječenje je trajalo 12 do 24 tjedna, ovisno o odgovoru, tj. klirensu HBeAg i HBV DNK iz seruma. Bolesnici su praćeni do 12 mjeseci nakon prekida liječenja. Otkrivena je statistički značajna razlika u održanom odgovoru [klirens antigena e hepatitisa B (HBeAg) i virusne DNK hepatitisa B (HBV DNK)] između liječenih i neliječenih bolesnika (37% nasuprot 13 %). Razlike u odgovoru između skupina koje su primale različitu dozu nisu bile statistički značajne (33 %, 34 % i 43 % za skupine koje su primale 2,5, 5,0 i 10,0 milijuna IU/m 2 ). Serološki i virološki 16 H A L M E D

17 odgovori bili su povezani s jasnim poboljšanjima u histologiji jetre u razdoblju od 12 mjeseci praćenja nakon završetka liječenja. Kronični hepatitis C Djelotvornost Roferona-A u liječenju kroničnog hepatitisa C procijenjena je na uzorku od 1701 bolesnika s kontrolnom skupinom od 130 bolesnika koji nisu liječeni ili su pak primali placebo. Roferon-A pri preporučenim dozama doveo je do potpunog biokemijskog odgovora u 85 % bolesnika, uz održavanje stopa odgovora najmanje 6 mjeseci nakon liječenja u rasponu od 11 do 44 %, ovisno o karakteristikama bolesti prije liječenja, dozi interferona i trajanju liječenja. Biokemijski odgovor na Roferon-A povezan je uz znatno poboljšanje bolesti jetre, kako je prikazano procjenama biopsije jetre prije i poslije liječenja. U bolesnika koji su zadržali odgovor 3 do 6 mjeseci nakon završetka liječenja primijećeno je održanje odgovora do 4 godine. U kliničkim dvostruko slijepim studijama sa slučajnim odabirom novih (prethodno neliječenih) bolesnika i bolesnika u kojih je došlo do relapsa, koji boluju od virološki, biokemijski i histološki dokazanog kroničnog hepatitisa C, uspoređivana je djelotvornost interferona alfa-2a, samog i u kombinaciji s ribavirinom. Šest mjeseci nakon završenog liječenja utvrđen je održan biokemijski i virološki odgovor te histološko poboljšanje. U trajnim virološkim i biokemijskim odgovorima bolesnika u kojih je došlo do relapsa uočen je statistički značajan deseterostruki porast (s 4 % na 43 %; p <0,01). Povoljan profil kombinirane terapije odrazio se i na stopu odgovora u odnosu na HCV genotip ili početnu količinu virusa. Iako su stope održanih odgovora u bolesnika s genotipom-1 HCV-a bile niže nego u općoj populaciji (oko 30 % nasuprot 0 % u monoterapijskom dijelu), relativna korist od ribavirina u kombinaciji s interferonom alfa-2a bila je osobito značajna u ovoj skupini bolesnika. Osim toga kombiniranom terapijom postiglo se i veće histološko poboljšanje. U jednom malom ispitivanju provedenom na novim (prethodno neliječenim) bolesnicima koji su uzimali interferon alfa-2a (3 milijuna IU 3 puta tjedno) primijećeni su dodatni povoljni rezultati. Ostale informacije o farmakodinamičkim svojstvima potražite u Sažetku opisa svojstava za ribavirin. Folikularni ne-hodgkinov limfom Djelotvornost Roferona-A uz citotoksičnu kemoterapiju (liječenje ciklofosfamidom, vinkristinom, prednisonom i doksorubicinom, na bazi CHOP protokola) procijenjena je na uzorku od 122 bolesnika s klinički agresivnim ne-hodgkinovim limfomom niskog ili srednjeg stupnja malignosti te uspoređena s kontrolnom skupinom od 127 bolesnika koji su bili podvrgnuti istom kemoterapijskom protokolu. Oba su režima dovela do usporedivih objektivnih odgovora, ali se režimom s Roferonom-A postiglo duže razdoblje do pojave neuspjeha liječenja (p<0,001), kao i trajanje potpunog odgovora (p<0,003). Karcinom bubrežnih stanica U kombinaciji s vinblastinom Djelotvornost Roferona-A u kombinaciji s vinblastinom uspoređivana je s liječenjem samo vinblastinom. Kombinacija Roferona-A i vinblastina daje bolje rezultate od samog vinblastina u liječenju bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom bubrežnih stanica. Medijan preživljenja iznosio je 67,8 tjedana za 79 bolesnika koji su primali Roferon-A u kombinaciji s vinblastinom, dok je za 81 bolesnika liječenog samo vinblastinom iznosio 37,8 tjedana (p=0,0049). Ukupne stope odgovora bile su 16,5% za bolesnike liječene kombinacijom Roferona-A i vinblastina, a 2,5% za bolesnike liječene samo vinblastinom (p=0,0025). U kombinaciji s bevacizumabom (Avastinom) Središnje (pivotalno) kliničko ispitivanje faze III u kojem se uspoređivao bevacizumab u kombinaciji s interferonom alfa-2a (N=327) u odnosu na placebo i interferon alfa-2a (N=322) kao prva linija liječenja 17 H A L M E D

18 bolesnika s uznapredovalim i/ili metastatskim karcinomom bubrežnih stanica kojima je prethodno učinjena nefrektomija. Tablica 1: Rezultati djelotvornosti za ispitivanje BO17705 Parametar (vrijednost medijana) Placebo + IFN N = 322 Bevacizumab + IFN N = 327 Omjer rizika α Ukupno preživljenje 21,3 mjeseci 23,3 mjeseci 0,91 (0,76 1,10) 5,4 mjeseci 10,2 mjeseci 0,63 (0,52 0,75) p-vrijednost p = 0,3360 β Preživljenje bez progresije p < 0,0001 β bolesti Ukupna stopa odgovora na 12,8 % 31,4 % N/A p < 0,0001 δ liječenje γ α utvrđeno uz CI 95%. β p-vrijednost dobivena je pomoću log-rank testa γ referentna populacija su bolesnici s mjerljivom bolešću na početku ispitivanja [ITT N = 289 / 306] δ p-vrijednost dobivena je pomoću χ2 testa Kirurški odstranjen maligni melanom Djelotvornost Roferona-A u bolesnika s primarnim kožnim melanomom debljim od 1,5 mm bez klinički utvrdivih metastaza u limfnim čvorovima procijenjena je u velikoj studiji sa slučajnim odabirom 253 bolesnika koji su primali Roferon-A u dozi od 3 milijuna IU tri puta tjedno u razdoblju od 18 mjeseci, u usporedbi s kontrolnom skupinom od 246 bolesnika koji nisu liječeni. Nakon srednjeg praćenja od 4,4 godine primijećeno je značajno produljenje intervala bez relapsa (p=0,035) u skupini bolesnika liječenih Roferonom-A, u usporedbi s kontrolnom skupinom, ali ne i statistički značajna razlika u ukupnom preživljenju (p=0,059). Ukupan učinak liječenja bio je smanjenje rizika od relapsa za 25 %. 5.2 Farmakokinetička svojstva Koncentracije interferona alfa-2a u serumu odražavale su velike razlike među ispitanicima i u zdravih dobrovoljnih ispitanika i u bolesnika s proširenim karcinomom. Farmakokinetika Roferona-A u životinja (majmun, pas i miš) bila je slična onoj zamijećenoj u ljudi. Farmakokinetika Roferona-A u ljudi bila je linearna za cijeli raspon doziranja od 3 do 198 MIU. U zdravih ljudi interferon alfa-2a pokazuje vrijeme polueliminacije od 3,7 do 8,5 sati (srednja vrijednost: 5,1 sati), volumen raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže od 0,223 do 0,748 l/kg (srednja vrijednost: 0,4 l/kg) i ukupni klirens od 2,14 do 3,62 ml/min/kg (srednja vrijednost: 2,79 ml/min/kg) nakon intravenske infuzije od 36 MIU. Nakon intramuskularne primjene 36 MIU, vršna razina koncentracije u serumu iznosila je od 1500 do 2580 pg/ml (srednja vrijednost: 2020 pg/ml) uz srednje vrijeme do postizanja vršne koncentracije od 3,8 sati, a nakon potkožne primjene 36 MIU od 1250 do 2320 pg/ml (srednja vrijednost: 1730 pg/ml) uz srednje vrijeme do postizanja vršne vrijednosti od 7,3 sati. Opaženi apsorbirani udio doze nakon intramuskularne ili potkožne injekcije veći je od 80 %. Farmakokinetika interferona alfa-2a nakon jedne intramuskularne doze u bolesnika s proširenim karcinomom ili kroničnim hepatitisom B bila je slična onoj utvrđenoj u zdravih dobrovoljnih ispitanika. Nakon primjene jedne doze do 198 milijuna IU primijećena su povećanja u koncentraciji u serumu proporcionalna povećanju doze. Nije bilo promjena u raspodjeli ni u eliminaciji interferona alfa-2a pri načinima doziranja dva puta na dan (0,5 36 M milijuna IU), jedanput na dan (1-54 milijuna IU) ili tri puta tjedno (1-136 milijuna IU) u trajanju do 28 dana. Bubrežni katabolizam glavni je put eliminacije Roferona-A. Izlučivanje putem žuči i metabolizam jetre smatraju se sporednim putovima eliminacije Roferona-A. 18 H A L M E D

19 U nekih bolesnika s proširenim karcinomom intramuskularna je primjena Roferona-A jedanput ili više puta na dan do 28 dana rezultirala vršnom koncentracijom plazme dva do četiri puta većom od koncentracije primijećene nakon jedne doze. No višestruko doziranje nije izazvalo promjene u parametrima raspodjele ni uklanjanja tijekom više ispitivanih načina doziranja. Ostale informacije o farmakodinamičkim svojstvima potražite u Sažetku opisa svojstava za ribavirin. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Budući da je humani interferon svojstven ljudima, provedena su samo ograničena ispitivanja s Roferonom-A. Akutna parenteralna toksičnost Roferona-A ispitivana je na miševima, štakorima, zečevima i tvorovima pri dozama do 30 milijuna IU/kg intravenski i 500 milijuna IU/kg intramuskularno. Ni na jednoj ispitivanoj vrsti koja je primala Roferon-A bilo kojim načinom primjene nije primijećena smrtnost povezana uz liječenje. Prilikom davanja doza koje su uvelike premašivale preporučenu kliničku dozu nisu primijećene značajne nuspojave osim pobačaja prilikom davanja skotnim ženkama rezus majmuna u ranom i srednjem stadiju razvoja fetusa te nepravilnosti u menstrualnom ciklusu, u što se ubraja i produljen menstrualni ciklus u neskotnih ženki majmuna. Klinička važnost tih otkrića za ljude još uvijek nije utvrđena. Mutageni učinci Roferona-A još nisu eksperimentalno potvrđeni. Ostale informacije o nekliničkim podacima o sigurnosti potražite u Sažetku opisa svojstava za ribavirin. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari amonijev acetat natrijev klorid benzilni alkohol (10 mg/1 ml) polisorbat 80 acetatna kiselina, ledena natrijev hidroksid voda za injekcije 6.2 Inkompatibilnosti Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima. 6.3 Rok valjanosti 2 godine. 6.3 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati u hladnjaku (2 C - 8 C). Ne zamrzavati. Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. 6.5 Vrsta i sadržaj spremnika 19 H A L M E D