LAMOX 25 mg tablete LAMOX 50 mg tablete LAMOX 100 mg tablete LAMOX 200 mg tablete

Transcript

1 Sažetak opisa svojstava lijeka LAMOX 25 mg tablete LAMOX 50 mg tablete LAMOX 100 mg tablete LAMOX 200 mg tablete 1. Naziv lijeka Lamox 25 mg tablete Lamox 50 mg tablete Lamox 100 mg tablete Lamox 200 mg tablete 2. Kvalitativni i kvantitativni sastav 1 Lamox 25 mg tableta sadržava 25 mg lamotrigina 1 Lamox 50 mg tableta sadržava 50 mg lamotrigina 1 Lamox 100 mg tableta sadržava 100 mg lamotrigina 1 Lamox 200 mg tableta sadržava 200 mg lamotrigina Pomoćne tvari: sadržava laktozu, vidjeti točku 4.4. Popis svih pomoćnih tvari naveden je u poglavlju Farmaceutski oblik Tableta. Svijetlo žute, okrugle, plosnate neobložene tablete sa razdjelnim urezom na jednoj strani. 4. Klinički podaci 4.1 Terapijske indikacije Epilepsija Odrasli i adolescenti stariji od 13 godina - dodatno liječenje ili monoterapija parcijalnih i generaliziranih konvulzija, uključujući toničko-kloničke konvulzije - konvulzije povezane s Lennox-Gastautovim sindromom. Lamox tablete se daju kao dodatna terapija, ali mogu biti i početni antiepileptički lijek kojim se započinje liječenje Lennox-Gastautovog sindroma Djeca i adolescenti u dobi između 2 i 12 godina - dodatno liječenje parcijalnih i generaliziranih konvulzija, uključujući toničko-kloničke konvulzije i konvulzije povezane s Lennox-Gastautovim sindromom - monoterapija tipičnih apsans napadaja 1

2 Bipolarni poremećaj Odrasli stariji od 18 godina - prevencija depresivnih epizoda u pacijenata s bipolarnim poremećajem tipa I kod kojih prevladavaju uglavnom depresivne epizode (vidi poglavlje 5.1) Lamox tablete nisu indicirane za akutno liječenje maničnih ili depresivnih epizoda. 4.2 Doziranje i način primjene Lamox tablete treba progutati cijele te se ne smiju žvakati ili drobiti. Ukoliko izračunata doza lamotrigina (npr. u liječenju djece s epilepsijom ili bolesnika s jetrenim oštećenjem) ne odgovara cijeloj tableti, treba primijeniti dozu koju sadržava cijela tableta manje jačine. Ponovno započimanje terapije Liječnici koji ponovno uvode ovaj lijek bolesnicima koji su iz bilo kojeg razloga prestali koristiti lamotrigin, trebaju razmotriti postupno povećanje doze do doze održavanja (eskalacija) jer postoji rizik od teškog osipa ako su početne doze visoke i ako se prekorači preporučeni način postupnog povećanja doze lamotrigina (vidi poglavlje 4.4). Što je više vremena prošlo od prethodne doze, treba više pažnje obratiti na postupno povećanje doze do postizanja doze održavanja. Ako je razdoblje od prekida uzimanja lijeka veće od 5 poluvremena eliminacije (vidi poglavlje 5.2), dozu lamotrigin treba postupno povećavati do doze održavanja, sukladno odgovarajućem režimu doziranja. Ne preporuča se ponovno započinjanje liječenja Lamox tabletama u pacijenata koji su liječenje prekinuli zbog osipa povezanog s prethodnim liječenjem lamotriginom, osim u slučaju kad je moguća korist jasno veća od rizika. Epilepsija Preporučeno postupno povećanje doze i doze održavanja za odrasle i adolescente starije od 13 godina (tablica 1) te za djecu i adolescente u dobi između 2 i 12 godina (tablica 2) je niže navedeno. Zbog rizika od osipa, ne smije se prekoračiti početna doza niti daljnje postupno povećanje (eskalacija) doze (vidi poglavlje 4.4). Kada se prekine s istodobnom primjenom drugih antiepileptika ili kada se terapiji lamotriginom dodaju drugi antiepileptici ili ostali lijekovi, treba obratiti pozornost na učinak koji to može imati na farmakokinetiku lamotrigina (vidi poglavlje 4.5). Tablica 1. Odrasli i adolescenti stariji od 13 godina preporučen način liječenja u epilepsiji Način liječenja Tjedni 1+2 Tjedni 3+4 Uobičajena doza održavanja 2

3 Monoterapija 25 mg/dan dnevno) 50 mg/dan dnevno) mg/dan dnevno ili u 2 podijeljene Da bi se postigla doza održavanja, doza se može povećavati za najviše 50 do 100 mg svakih 1 do 2 tjedna dok se ne postigne optimalan odgovor. Kod nekih pacijenata je za postizanje željenog odgovora potrebna doza od 500 mg/dan. Kombinirana terapija s valproatom (inhibitor glukuronidacije lamotrigina vidi poglavlje 4.5): Ovaj način doziranja se primjenjuje s valproatom bez obzira na istodobnu primjenu drugih lijekova. 12,5 mg/dan (daje se 25 mg svaki drugi dan) 25 mg/dan dnevno) mg/dan dnevno ili u 2 podijeljene Da bi se postigla doza održavanja, doza se može povećavati za najviše 25 do 50 mg svakih 1 do 2 tjedna dok se ne postigne optimalan odgovor. Kombinirana terapija bez valproata i s induktorima glukuronidacije lamotrigina (vidi poglavlje 4.5): Ovaj način doziranja se primjenuje bez valproata, ali sa sljedećim lijekovima: fenitoin karbamazepin fenobarbiton 50 mg/dan dnevno) 100 mg/dan (u 2 podijeljene mg/dan (u 2 podijeljene Da bi se postigla doza održavanja, 3

4 primidon rifampicin lopinavir/ritonavir doza se može povećavati za najviše 100 mg svakih 1 do 2 tjedna dok se ne postigne optimalan odgovor. Kod nekih je pacijenata za postizanje željenog odgovora potrebna doza od 700 mg/dan. Kombinirana terapija bez valproata i bez induktora glukuronidacije lamotrigina (vidi poglavlje 4.5): Ovaj način doziranja se primjenjuje s drugim lijekovima koji značajno ne inhibiraju ili induciraju glukuronidaciju lamotrigina 25 mg/dan dnevno) 50 mg/dan dnevno) mg/dan dnevno ili u 2 podijeljene Da bi se postigla doza održavanja, doza se može povećavati za najviše mg svakih 1 do 2 tjedna dok se ne postigne optimalan odgovor. Napomena: u bolesnika koji uzimaju lijekove za koje nije do sada poznato ulaze li u farmakokinetičke interakcije s lamotriginom (vidi poglavlje 4.5), treba primijeniti način doziranja kao u slučaju kada se uzima istodobno s valproatom. Tablica 2. Djeca i adolescenti u dobi između 2 i 12 godina preporučeni način liječenja u epilepsiji (ukupna dnevna doza u mg/kg tjelesne težine/dan) Način liječenja Tjedni 1+2 Tjedni 3+4 Uobičajena doza održavanja Monoterapija apsans napadaja: tipičnih 0,3 mg/kg/dan dnevno ili u 2 podijeljene 0,6 mg/kg/dan dnevno ili u 2 podijeljene 1-10 mg/kg/dan iako je kod nekih pacijenata potrebna veća doza (do 15 mg/kg/dan) za 4

5 postizanje željenog odgovora dnevno ili u 2 podijeljene. Da bi se postigla doza održavanja, doza se može povećavati za najviše 0,6 mg/kg/dan svakih 1 do 2 tjedna dok se ne postigne optimalan odgovor. Kombinirana terapija s valproatom (inhibitor glukuronidacije lamotrigina vidi poglavlje 4.5): Ovaj način doziranja se primjenjuje s valproatom bez obzira na druge lijekove u istodobnoj primjeni 0,15 mg/kg/dan dnevno) 0,30 mg/kg/dan dnevno) 1-5 mg/kg/dan dnevno ili u 2 podijeljene Da bi se postigla doza održavanja, doza se može povećavati za najviše 0,3 mg/kg svakih 1 do 2 tjedna dok se ne postigne optimalan odgovor, s maksimalnom dozom održavanja od 200 mg/dan. Kombinirana terapija bez valproata i s induktorima glukuronidacije lamotrigina (vidi poglavlje 4.5): Ovaj način doziranja se primjenjuje bez valproata, ali sa sljedećim lijekovima: fenitoin karbamazepin fenobarbiton primidon rifampicin lopinavir/ritonavir 0,6 mg/kg/dan (u 2 podijeljene 1,2 mg/kg/dan (u 2 podijeljene 5-15 mg/kg/dan dnevno ili u 2 podijeljene Da bi se postigla doza održavanja, doza se može povećavati za najviše 1,2 mg/kg 5

6 6 svakih 1 do 2 tjedna dok se ne postigne optimalan odgovor, s maksimalnom dozom održavanja od 400 mg/dan. Kombinirana terapija bez valproata i bez induktora glukuronidacije lamotrigina (vidi poglavlje 4.5): Ovaj način doziranja se 0,3 0, mg/kg/dan primjenjuje s drugim mg/kg/dan mg/kg/dan dnevno lijekovima koji značajno ne ili u 2 podijeljene inhibiraju ili induciraju dnevno ili u dnevno ili u glukuronidaciju lamotrigina 2 2 Da bi se postigla podijeljene podijeljene doza održavanja, doza se može povećavati za najviše 0,6 mg/kg svakih 1 do 2 tjedna dok se ne postigne optimalan odgovor,s maksimalnom dozom održavanja od 200 mg/dan. Napomena: u bolesnika koji uzimaju lijekove za koje nije do sada poznato ulaze li u farmakokinetičke interakcije s lamotriginom (vidi poglavlje 4.5), treba primijeniti način doziranja kao u slučaju kada se uzima istodobno s valproatom. Kako bismo bili sigurni da je terapijska doza održana, potrebno je pratiti tjelesnu težinu djeteta te revidirati dozu u slučaju promjene težine. Pacijenti u dobi od 2-6 godina najvjerojatnije će zahtijevati dozu održavanja na gornjoj granici preporučenog raspona. Ukoliko se kontrola epilepsije postigne kombiniranim liječenjem, drugi istodobno primjenjivan antiepileptik se može ukinuti te nastaviti s monoterapijom lamotriginom. Djeca mlađa od 2 godine Postoje ograničeni podaci o učinkovitosti i sigurnosti lamotrigina u kombiniranoj terapiji parcijalnih napadaja kod djece u dobi od mjesec dana do 2 godine (vidi poglavlje 4.4). Nema podataka o primjeni u djece mlađe od mjesec dana starosti. Stoga se primjena lamotrigina ne preporuča u djece mlađe od 2 godine. Ukoliko se unatoč tome, na osnovi kliničke potrebe, donese odluka o liječenju, vidi poglavlja 4.4, 5.1 i 5.2. Bipolarni poremećaj Preporučen način postupnog povećanja doze i doze održavanja za odrasle starije od 18 godina navedene su niže u tablicama. Prijelazni režim uključuje povećanje doze lamotrigina do

7 stabilizacijske doze održavanja tijekom šest tjedana (tablica 3), nakon čega se, ako je klinički indicirano, može prekinuti s primjenom drugih psihotropnih lijekova i/ili antiepileptika (tablica 4). Također je navedena prilagodba doze nakon dodavanja drugih psihotropnih lijekova i/ili antiepileptika (tablica 5). Zbog rizika od pojave osipa, početna doza i daljnje povećanje (eskalacija) doze ne smiju se prekoračiti (vidi poglavlje 4.4). Tablica 3. Odrasli stariji od 18 godina preporučeni način povećanja doze do ukupne dnevne stabilizacijske doze održavanja u liječenju bipolarnog poremećaja Način liječenja Tjedni 1+2 Tjedni 3+4 Tjedan 5 Ciljna stabilizacijska doza (6. tjedan)* Monoterapija lamotriginom ili dodatna terapija bez valproata i bez induktora glukuronidacije lamotrigina (vidi poglavlje 4.5): Ovaj način doziranja se primjenjuje s drugim lijekovima koji značajno ne inhibiraju ili induciraju glukuronidaciju lamotrigina. 25 mg/dan dnevno) 50 mg/dan dnevno ili u 2 podijeljene 100 mg/dan dnevno ili u 2 podijeljene 200 mg/dan uobičajena ciljna doza za optimalan odgovor dnevno ili u 2 podijeljene Doze u rasponu mg/dan primjenjivane u kliničkim ispitivanjima. Kombinirana terapija s valproatom (inhibitor glukuronidacije lamotrigina vidi poglavlje 4.5): Ovaj način doziranja se primjenjuje s valproatom, bez obzira na druge lijekove u istodobnoj primjeni. 12,5 mg/dan (daje se 25 mg svaki drugi dan) 25 mg/dan dnevno) 50 mg/dan dnevno ili u 2 podijeljene 100 mg/dan - uobičajena ciljna doza za optimalan odgovor dnevno ili u 2 podijeljene Ovisno o kliničkom odgovoru, može se primijeniti maksimalna doza od 200 mg/dan. Kombinirana terapija bez valproata i s induktorima glukuronidacije lamotrigina (vidi poglavlje 4.5): Ovaj način doziranja se primjenjuje bez valproata, ali sa sljedećim lijekovima: fenitoin karbamazepin 50 mg/dan dnevno) 100 mg/dan (u 2 podijeljene 200 mg/dan (u 2 podijeljene 300 mg/dan u 6. tjednu, ukoliko je potrebno povećati do uobičajene ciljne doze od 400 mg/dan u 7. tjednu za postizanje optimalnog odgovora 7

8 fenobarbiton primidon rifampicin lopinavir/ritonavir (u 2 podijeljene Kod pacijenata koji uzimaju lijekove za koje nije poznata farmakokinetička interakcija s lamotriginom (vidi poglavlje 4.5), povećanje doze se vrši prema preporučenom režimu doziranja lamotrigina pri istodobnoj primjeni valproata. * Ciljna stabilizacijska doza će se mijenjati, ovisno o kliničkom odgovoru. Tablica 4. Odrasli stariji od 18 godina ukupna dnevna stabilizacijska doza održavanja nakon ukidanja istodobno primjenjivanih lijekova u liječenju bipolarnog poremećaja Jednom kada se postigne ciljna stabilizacijska dnevna doza održavanja, primjena ostalih lijekova se može prekinuti kako je navedeno dolje. Način liječenja Trenutna stabilizacijska doza lamotrigina (prije prekida) 1. tjedan (počinje s prekidom) 2. tjedan 3. tjedan i nadalje* Povlačenje valproata iz primjene (inhibitor glukuronidacije lamotrigina vidi poglavlje 4.5), ovisno o originalnoj dozi lamotrigina: Kada se prekine Održavati ovu dozu (200 primjena valproata, 100 mg/dan 200 mg/dan mg/dan) udvostručiti (u 2 podijeljene stabilizacijsku dozu, ne prelazeći porast od 100 mg/tjedan. 200 mg/dan 300 mg/dan 400 mg/dan Održavati ovu dozu (400 mg/dan) Povlačenje induktora glukuronidacije lamotrigina iz primjene (vidi poglavlje 4.5), ovisno o originalnoj dozi lamotrigina: Ovaj način doziranja se primjenjuje kada se 400 mg/dan 400 mg/dan 300 mg/dan 200 mg/dan sljedeći lijekovi povlače iz primjene: fenitoin 300 mg/dan 300 mg/dan 225 mg/dan 150 mg/dan karbamazepin fenobarbiton primidon rifampicin lopinavir/ritonavir 200 mg/dan 200 mg/dan 150 mg/dan 100 mg/dan Povlačenje iz primjene lijekova koji značajno ne inhibiraju ili ne induciraju glukuronidaciju lamotrigina (vidi poglavlje 4.5): Ovaj način doziranja se primjenjuje kada se iz primjene povlače drugi lijekovi koji značajno ne inhibiraju ili ne Održati ciljnu dozu postignutu postupnim povećanjem doze (200 mg/dan, podijeljeno u 2 (raspon doza mg/dan) 8

9 induciraju glukuronidaciju lamotrigina. Kod pacijenata koji uzimaju lijekove za koje nije poznata farmakokinetička interakcija s lamotriginom (vidi poglavlje 4.5), preporučen režim liječenja za lamotrigin uključuje održavanje trenutne doze te prilagođavanje liječenja lamotriginom prema kliničkom odgovoru. * Doza se po potrebi može povećati do 400 mg/dan. Tablica 5. Odrasli stariji od 18 godina prilagodba dnevnog doziranja lamotrigina nakon dodavanja drugih lijekova u liječenju bipolarnog poremećaja Ne postoji kliničko iskustvo u prilagođavanju dnevne doze lamotrigina nakon dodavanja drugih lijekova. Međutim, na temelju studija o interakcijama s drugim lijekovima, preporuča se sljedeće: Način liječenja Trenutna stabilizacijska doza lamotrigina (prije dodavanja) 1. tjedan (počinje s dodavanjem) 2. tjedan 3. tjedan i nadalje Dodavanje valproata (inhibitor glukuronidacije lamotrigina vidi poglavlje 4.5), ovisno o originalnoj dozi lamotrigina: Ovaj način doziranja se primjenjuje kada se dodaje valproat, bez obzira na druge lijekove u istodobnoj primjeni. 200 mg/dan 100 mg/dan Održavati ovu dozu (100 mg/dan). 300 mg/dan 150 mg/dan Održavati ovu dozu (150 mg/dan). 400 mg/dan 200 mg/dan Održavati ovu dozu (200 mg/dan). Dodavanje induktora glukuronidacije lamotrigina u pacijenata koji ne uzimaju valproat (vidi poglavlje 4.5), ovisno o originalnoj dozi lamotrigina: Ovaj način doziranja se primjenjuje kada se dodaju sljedeći lijekovi bez valproata: fenitoin karbamazepin fenobarbiton primidon rifampicin lopinavir/ritonavir 200 mg/dan 200 mg/dan 300 mg/dan 400 mg/dan 150 mg/dan 150 mg/dan 225 mg/dan 300 mg/dan 100 mg/dan 100 mg/dan 150 mg/dan 200 mg/dan Dodavanje lijekova koji značajno ne inhibiraju ili induciraju glukuronidaciju lamotrigina (vidi poglavlje 4.5): Ovaj režim doziranja se primjenjuje kada se dodaju drugi lijekovi koji značajno ne Održavati ciljnu dozu postignutu postupnim povišenjem doze (200 mg/dan; raspon doza: mg/dan) 9

10 inhibiraju ili induciraju glukuronidaciju lamotrigina. Kod pacijenata koji uzimaju lijekove za koje nije poznata farmakokinetička interakcija s lamotriginom (vidi poglavlje 4.5), treba primijeniti preporučeni način doziranja lamotrigina pri istodobnoj primjeni valproata. Prekid liječenja lamotriginom u pacijenata s bipolarnim poremećajem U kliničkim ispitivanjima, nije bilo porasta incidencije, težine ili vrste nuspojava nakon naglog prekida uzimanja lamotrigina u odnosu na placebo. Stoga, pacijenti mogu prestati uzimati lamotrigin bez postupnog smanjivanja doze. Djeca i adolescenti mlađi od 18 godina Primjena lamotrigina ne preporučuje se za liječenje bipolarnog poremećaja u djece mlađe od 18 godina jer nema podataka o sigurnosti i učinkovitosti (vidi poglavlje 4.4). Opće preporuke o doziranju lamotrigina u posebnim skupinama pacijenata Žene koje uzimaju hormonske kontraceptive Primjena kombinacije etinilestradiol/levonorgestrel (30 µg/150 µg) povećava klirens lamotrigina otprilike 2 puta, što dovodi do smanjenja razine lamotrigina. Nakon titracije doze, može biti potrebna veća doza održavanja lamotrigina (do čak dva puta) za postizanje maksimalnog terapijskog odgovora. Tijekom tjedna bez kontraceptiva (eng. pill-free week), opažen je dvostruki porast razine lamotrigina. Ne mogu se isključiti nuspojave povezane s dozom. Stoga je potrebno razmisliti o primjeni kontracepcije koja ne uključuje tjedan bez kontraceptiva, kao terapiji prvog izbora (npr. kontinuirana primjena hormonskih kontraceptiva ili nehormonske metode; vidi poglavlja 4.4 i 4.5). Početak primjene hormonskih kontraceptiva u pacijentica koje već uzimaju dozu održavanja lamotrigina i ne uzimaju induktore glukuronidacije lamotrigina Dozu održavanja lamotrigina će u većini slučajeva biti potrebno povećati dva puta (vidi poglavlja 4.4 i 4.5). Preporuča se, od trenutka uvođenja hormonskih kontraceptiva, dozu lamotrigina povećavati za 50 do 100 mg/dan svaki tjedan, ovisno o individualnom kliničkom odgovoru. Povećanje doze ne smije biti veće od ove preporuke, osim u slučaju kada to zahtijeva klinički odgovor. Može se razmotriti mjerenje koncentracije lamotrigina u serumu prije i nakon započimanja hormonske kontracepcije, kako bi se potvrdilo da je početna koncentracija lamotrigina održana. Ukoliko je potrebno, treba prilagoditi dozu. U žena koje uzimaju hormonsku kontracepciju koja uključuje jedan tjedan bez uzimanja kontraceptiva ( pill-free week ), potrebno je pratiti koncentraciju lamotrigina u serumu tijekom trećeg tjedna aktivnog liječenja, tj dan ciklusa. Stoga je potrebno razmisliti o primjeni kontracepcije koja ne uključuje tjedan bez kontraceptiva, kao terapiji prvog izbora (npr. kontinuirana primjena hormonskih kontraceptiva ili nehormonske metode; vidi poglavlja 4.4 i 4.5). Prekid uzimanja hormonskih kontraceptiva u pacijentica koje već uzimaju dozu održavanja lamotrigina i ne uzimaju induktore glukuronidacije lamotrigina Dozu održavanja lamotrigina će u većini slučajeva biti potrebno smanjiti do čak 50% (vidi poglavlja 4.4 i 4.5). Preporuča se postupno smanjivati dnevnu dozu lamotrigina za mg svaki tjedan (prema stopi koja ne prelazi 25% ukupne dnevne doze na tjedan) tijekom razdoblja 10

11 od 3 tjedna, osim u slučaju da klinički odgovor zahtijeva drugačije. Može se razmotriti mjerenje koncentracije lamotrigina u serumu prije i nakon prekida uzimanja hormonskih kontraceptiva, kako bi se potvrdilo da je početna koncentracija lamotrigina održana. U žena koje žele prekinuti uzimanje hormonskih kontraceptiva koje uključuje jedan tjedan bez kontraceptiva ( pill free week ), potrebno je pratiti koncentraciju lamotrigina u serumu tijekom trećeg tjedna aktivnog liječenja, tj dan ciklusa. Uzorci za procjenu koncentracije lamotrigina nakon trajnog prekida uzimanja hormonskih kontraceptiva ne smiju se uzimati tijekom prvog tjedna nakon prekida uzimanja kontraceptiva. Početak primjene lamotrigina u pacijentica koje već uzimaju hormonske kontraceptive Postupno povećanje doze treba slijediti uobičajene preporuke o doziranju opisane u tablicama. Početak i prekid uzimanja hormonskih kontraceptiva u pacijentica koje već uzimaju doze održavanja lamotrigina i uzimaju induktore glukuronidacije lamotrigina Prilagodba preporučene doze održavanja lamotrigina možda neće biti potrebna. Primjena s atazanavirom/ritonavirom Prilagodba preporučenog načina povećanja doze lamotrigina nije potrebna kada se lamotrigin dodaje postojećoj terapiji atazanavirom/ritonavirom. U pacijenata koji već uzimaju dozu održavanja lamotrigina i ne uzimaju induktore glukuronidacije, dozu lamotrigina će možda biti potrebno povećati kada se dodaje atazanavir/ritonavir, odnosno smanjiti kada se prekida liječenje atazanavirom/ritonavirom. Praćenje razine lamotrigina u plazmi treba provoditi prije i tijekom 2 tjedna nakon početka ili prekida liječenja atazanavirom/ritonavirom, kako bi se vidjelo treba li prilagoditi dozu lamotrigina (vidi poglavlje 4.5). Primjena s lopinavirom/ritonavirom Prilagodba preporučenog načina povećanja doze lamotrigina nije potrebna kada se lamotrigin dodaje postojećoj terapiji lopinavirom/ritonavirom. U pacijenata koji već uzimaju dozu održavanja lamotrigina i ne uzimaju induktore glukuronidacije, dozu lamotrigina će možda biti potrebno povećati kada se dodaje lopinavir/ritonavir, odnosno smanjiti kada se prekida liječenje lopinavirom/ritonavirom. Praćenje razine lamotrigina u plazmi treba se provoditi prije i tijekom 2 tjedna nakon početka ili prekida liječenja lopinavirom/ritonavirom, kako bi se vidjelo treba li prilagoditi dozu lamotrigina (vidi poglavlje 4.5). Starije osobe (iznad 65 godina) Nije potrebna prilagodba preporučenog načina doziranja. Farmakokinetika lamotrigina se u ovoj dobnoj skupini ne razlikuje značajno od mlađe odrasle populacije (vidi poglavlje 5.2). Oštećenje bubrežne funkcije Potreban je oprez kada se lamotrigin daje pacijentima sa zatajenjem bubrega. Kod pacijenata sa terminalnim stadijem zatajenja bubrega, početne doze lamotrigina se trebaju odrediti ovisno o ostalim lijekovima u istodobnoj primjeni. Kod pacijenata sa značajnim oštećenjem bubrežne funkcije mogu biti učinkovite smanjene doze održavanja (vidi poglavlja 4.4 i 5.2). Oštećenje jetrene funkcije 11

12 Početnu dozu, povećanje doze i dozu održavanja obično treba smanjiti za otprilike 50% u pacijenata s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stupanj B) te za 75% u pacijenata s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stupanj C). Doze pri povećavanju i doze održavanja treba prilagoditi ovisno o kliničkom odgovoru (vidi poglavlje 5.2). 4.3 Kontraindikacije Lamox tablete su kontraindicirane u osoba koje imaju poznatu preosjetljivost na lamotrigin ili na bilo koji sastojak lijeka. 4.4 Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi Kožni osip Prijavljene su kožne nuspojave koje su se obično pojavile unutar prvih 8 tjedana od početka liječenja lamotriginom. Većina osipa su blagi i samoograničavajući, međutim zabilježeni su i teški osipi koji su zahtijevali hospitalizaciju i prekid liječenja lamotriginom, uključujući po život opasne osipe poput Stevens-Jonsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize (vidi poglavlje 4.8). U odraslih osoba koje su sudjelovale u studijama u kojima su se koristile trenutno važeće preporuke o doziranju lamotrigina, incidencija teških kožnih osipa bila je otprilike 1 na 500 u pacijenata s epilepsijom. U otprilike polovici ovih slučajeva radilo se o Stevens-Johnsonovom sindromu (1 na 1000). U kliničkim studijama pacijenata s bipolarnim poremećajem, incidencija teških osipa bila je otprilike 1 na Rizik od teških kožnih osipa veći je u djece nego u odraslih. Dostupni podaci iz brojnih studija pokazuju da se incidencija osipa koji uzrokuju hospitalizaciju u djece s epilepsijom kreće od 1 na 300 do 1 na 100. U djece početak osipa može imitirati infekciju, stoga ako se unutar 8 tjedana od početka terapije lamotriginom pojavi osip praćen povišenom temperaturom,treba pomisliti i na nuspojavu lijeka. Nadalje, čini se da je osip čvrsto povezan s: visokim početnim dozama lamotrigina i prekoračenjem preporučenih doza pri povećavanju doze lamotrigina (vidi poglavlje 4.2) istodobnom primjenom valproata (vidi poglavlje 4.2) Oprez je potreban i kod pacijenata koji su već imali alergiju ili osip na druge antiepileptike jer je učestalost manje ozbiljnih osipa nakon liječenja lamotriginom otprilike 3 puta veća u ovih pacijenata nego u onih bez takve anamneze. Svi pacijenti (odrasli i djeca) koji razviju osip trebaju što prije liječnički pregled, a lamotrigin trebaju prestati uzimati odmah, osim kada je sigurno da osip nije povezan s lijekom. Lamotrigin ne treba ponovno započinjati u pacijenata koji su već prethodno prekinuli liječenje zbog osipa povezanog s lamotriginom, osim ako je moguća korist jasno veća od rizika. Ustanovljeno je također da se osip pojavljuje kao dio sindroma preosjetljivosti koji je povezan s različitim sistemskim simptomima, uključujući povišenu tjelesnu temperaturu, limfadenopatiju, otok lica i promjenu u laboratorijskim nalazima krvi i jetre te aseptični meningitis (vidi poglavlje 4.8). Ovaj sindrom pokazuje širok spektar kliničke težine te rijetko, može dovesti do diseminirane intravaskularne koagulacije (DIC) i višestrukog zatajenja organa. Važno je naglasiti da rani simptomi preosjetljivosti (npr. povišena tjelesna temperatura, limfadenopatija) mogu biti prisutni iako nema osipa. U slučaju pojave ovih znakova i simptoma pacijenta treba 12

13 odmah obraditi, a liječenje lamotriginom prekinuti, osim kada se može utvrditi drugi uzrok tegoba. Kliničko pogoršanje i rizik od samoubojstva Suicidalne ideje i suicidalno ponašanje zabilježeni su u pacijenata liječenih antiepilepticima u nekoliko indikacija. Meta-analiza randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptika je također pokazala nešto povećani rizik od suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat, a dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika i za lamotrigin. Stoga je potrebno kod pacijenata pratiti znakove suicidalnih ideja i ponašanja te razmotriti odgovarajuće liječenje. Pacijente (i osobe koje brinu o njima) treba savjetovati da potraže medicinski savjet u slučaju pojave znakova suicidalnih ideja ili ponašanja. U pacijenata s bipolarnim poremećajem može doći do pogoršanja simptoma depresije i/ili pojave suicidalnosti, bez obzira uzimaju li lijekove za bipolarni poremećaj ili ne, uključujući i lamotrigin. Zbog toga je kod pacijenata koji uzimaju lamotrigin za bipolarni poremećaj potrebno pažljivo pratiti pojavu kliničkog pogoršanja (uključujući pojavu novih simptoma) i suicidalnosti, osobito na početku liječenja ili u vrijeme promjene doze. Određeni pacijenti, kao što su oni s anamnezom suicidalnog ponašanja ili misli, mlađe odrasle osobe i pacijenti koji pokazuju značajan stupanj suicidalnih ideja prije početka liječenja, pod povećanim su rizikom od suicidalnih misli ili pokušaja samoubojstva te ih je potrebno pažljivo pratiti tijekom liječenja. Potrebno je razmisliti o promjeni terapijskog režima, uključujući mogućnost prekida uzimanja lijeka, u pacijenata kod kojih je došlo do kliničkog pogoršanja (uključujući razvoj novih simptoma) i/ili pojave suicidalnih ideja/ponašanja, osobito ako su ovi simptomi teški, naglog početka ili nisu bili dio pacijentovih simptoma s kojima se javio liječniku. Hormonski kontraceptivi Učinci hormonskih kontraceptiva na učinkovitost lamotrigina Primjena kombinacije etinilestradiol/levonorgestrel (30 µg/150 µg) povećava klirens lamotrigina otprilike 2 puta što dovodi do smanjenja razine lamotrigina (vidi poglavlje 4.5). Smanjenje razine lamotrigina je povezano s gubitkom kontrole napadaja. Nakon titracije doze, u većini će slučajeva biti potrebna veća doza održavanja (do čak dva puta) za postizanje maksimalnog terapijskog odgovora. Kada se prekida uzimanje hormonskih kontraceptiva, klirens lamotrigina može biti prepolovljen. Povećanje koncentracije lamotrigina može biti povezano s nuspojavama ovisnima o dozi. Uzimajući u obzir ove činjenice, pacijente je potrebno pažljivo pratiti. U žena koje još ne uzimaju induktore glukuronidacije lamotrigina, a uzimaju hormonske kontraceptive koji uključuju jedan tjedan bez kontraceptiva (npr. pill free week ), doći će do postupnog prolaznog povećanja razine lamotrigina tijekom tjedna bez kontraceptiva (vidi poglavlje 4.2). Promjene razine lamotrigina ove vrste mogu biti povezane s nuspojavama. Stoga treba razmisliti o primjeni kontracepcije koja ne uključuje tjedan bez kontraceptiva,, kao terapiji prvog izbora (npr. kontinuirana primjena hormonskih kontraceptiva ili nehormonske metode). Interakcije između ostalih oralnih kontraceptiva ili hormonskog nadomjesnog liječenja nisu proučavane, iako mogu slično utjecati na farmakokinetičke parametre lamotrigina. Učinak lamotrigina na učinkovitost hormonskih kontraceptiva 13

14 Ispitivanje interakcija na 16 zdravih dobrovoljaca je pokazalo da dolazi do blagog povećanja klirensa levonorgestrela i promjena FSH i LH u serumu ako se lamotrigin i hormonski kontraceptivi (kombinacija etinilestradiol/levonorgestrel) primjenjuju istodobno (vidi poglavlje 4.5). Utjecaj ovih promjena na ovarijalno-ovulatornu aktivnost je nepoznat. Međutim, ne može se isključiti mogućnost da ove promjene dovode do smanjenog kontraceptivnog učinka u nekih pacijentica koje uzimaju hormonske preparate s lamotriginom. Stoga treba savjetovati pacijentice da odmah prijave promjene u menstruacijskom ciklusu, tj. pojavu probojnog krvarenja. Dihidrofolat reduktaza Budući da je lamotrigin slabi inhibitor dihidrofolat reduktaze, može utjecati na metabolizam folata pri dugotrajnoj terapiji (vidi poglavlje 4.6). Međutim, pri produljenoj primjeni u ljudi lamotrigin nije uzrokovao značajne promjene koncentracije hemoglobina, srednjeg volumena eritrocita, koncentracije folata u serumu i eritrocitu pri terapiji do 1 godine, kao niti koncentracije folata u eritrocitu pri terapiji do 5 godina. Zatajenje bubrega U studijama jednokratnih doza kod pacijenata u terminalnom stadiju bubrežne bolesti, koncentracije lamotrigina u plazmi nisu bile značajno promijenjene. No, ipak se očekuje nakupljanje metabolita glukuronida, stoga je oprez potreban u takvih pacijenata. Pacijenti koji uzimaju druge preparate koji sadrže lamotrigin Lamox tablete se ne bi trebale primjenjivati u pacijenata koji trenutno uzimaju neke druge preparate koji sadrže lamotrigin bez savjetovanja s liječnikom. Pomoćne tvari u Lamox tabletama Lamox tablete sadrže laktozu hidrat. Pacijenti s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali uzimati ovaj lijek. Razvoj kod djece Nema podataka o učinku lamotrigina na rast, spolno sazrijevanje te kognitivni, emocionalni i bihevioralni razvoj djece. Mjere opreza vezane za epilepsiju Kao i kod drugih antiepileptika, nagli prekid uzimanja lamotrigina može uzrokovati povratak konvulzija. Dozu Lamox tableta treba postupno smanjivati tijekom razoblja od 2 tjedna, osim ako je zbog sigurnosti (npr. osip) neophodan nagli prekid terapije. Podaci iz literature pokazuju da teški konvulzivni napadaji, uključujući i status epilepticus, mogu dovesti do rabdomiolize, multiorganske disfunkcije i diseminirane intravaskularne koagulacije, ponekad sa smrtnim ishodom. Slični slučajevi su se pojavili i kod primjene lamotrigina. Umjesto poboljšanja može se pojaviti klinički značajno pogoršanje učestalosti konvulzija. U pacijenata s više vrsta konvulzija, treba odvagati opaženu korist u kontroli jedne vrste konvulzija, nasuprot pogoršanja druge vrste konvulzija. Primjena lamotrigina može pogoršati miokloničke napadaje. 14

15 Pojedini podaci ukazuju da je odgovor na kombinaciju lamotrigina s induktorima enzima jetre slabiji nego na kombinaciju s antiepileptičkim lijekovima koji ne induciraju enzime. Razlog nije jasan. U djece koja uzimaju lamotrigin za liječenje tipičnih apsans napadaja, učinkovitost možda neće moći biti održana u svih pacijenata. Mjere opreza vezane za bipolarni poremećaj Djeca i adolescenti mlađi od 18 godina Liječenje antidepresivima je povezano s povećanim rizikom od sucidalnih misli i ponašanja u djece i adolescenata s velikim depresivnim poremećajem i drugim psihijatrijskim poremećajima. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Ispitivanja iinterakcija provedena su samo u odraslih osoba. Utvrđeno je da se lamotrigin metabolizira putem enzima UDP-glukuronil transferaze. Nema dokaza da lamotrigin značajno inducira ili inhibira jetrene oksidacijske enzime koji su odgovorni za metaboliziranje lijekova i zato je mala vjerojatnost interakcija lamotrigina i lijekova koji se metaboliziraju putem enzima citokroma P450. Lamotrigin može inducirati svoj vlastiti metabolizam, ali je učinak blag te je mala vjerojatnost da to ima značajne kliničke posljedice. Tablica 6. Učinak drugih lijekova na glukuronidaciju lamotrigina Lijekovi koji značajno inhibiraju glukuronidaciju lamotrigina Lijekovi koji značajno induciraju glukuronidaciju lamotrigina Lijekovi koji značajno ne inhibiraju ili induciraju glukuronidaciju lamotrigina valproat fenitoin okskarbazepin karbamazepin felbamat fenobarbiton primidon gabapentin levetiracetam rifampicin pregabalin lopinavir/ritonavir topiramat 15

16 kombinacija etinilestradiol/levonorgestrel** zonisamid atazanavir/ritonavir* litij bupropion olanzapin aripiprazol * za upute o doziranju vidi poglavlje 4.2 ** ostali oralni kontraceptivi i hormonalna nadomjesna terapija nisu proučavani, iako vjerojatno imaju sličan utjecaj na farmakokinetiku lamotrigina (vidi poglavlja 4.2 i 4.4). Interakcije s antiepilepticima (vidi poglavlje 4.2) Valproat, koji inhibira glukuronidaciju lamotrigina, smanjuje metabolizam lamotrigina i povećava srednji poluvijek lamotrigina približno 2 puta. U pacijenata koji istodobno uzimaju valproat treba primjenjivati odgovarajući terapijski režim (vidi poglavlje 4.2). Određeni antiepileptici koji induciraju jetrene enzime za metabolizam lijekova (poput fenitoina, karbamazepina, fenobarbitona i primidona) induciraju glukuronidaciju lamotrigina i povećavaju metabolizam lamotrigina. U pacijenata koji istodobno uzimaju fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili primidon, treba primjenjivati odgovarajući terapijski režim (vidi poglavlje 4.2). Prijavljene su nuspojave središnjeg živčanog sustava pri uvođenju lamotrigina kod bolesnika koji su koristili karbamazepin, poput mučnine, zamućenog vida, omaglice, diplopije i ataksije. Ove nuspojave su se obično povukle kada je doza karbamazepina smanjena. Sličan učinak je zabilježen za vrijeme ispitivanja lamotrigina i okskarbazepina u zdravih odraslih dobrovoljaca, ali smanjenje doze nije istraživano. Postoje izvješća u literaturi o smanjenoj koncentraciji lamotrigina kada se lamotrigin daje u kombinaciji s okskarbazepinom. Međutim, u prospektivnoj kliničkoj studiji na zdravim odraslim dobrovoljcima s 200 mg lamotrigina i 1200 mg okskarbazepina, okskarbazepin nije promijenio metabolizam lamotrigina, niti je lamotrigin promijenio metabolizam okskarbazepina. Stoga, u pacijenata koji istodobno uzimaju okskarbazepin treba koristiti terapijski režim kombinirane terapije lamotrigina bez valproata i bez induktora glukuronidacije lamotrigina (vidi poglavlje 4.2). U studiji na zdravim dobrovoljcima, istodobna primjena felbamata (1200 mg dva puta dnevno) i lamotrigina (100 mg dva puta dnevno tijekom 10 dana) nije imala klinički značajne učinke na farmakokinetiku lamotrigina. Na temelju retrospektivne analize koncentracija u plazmi pacijenata koji su primali lamotrigin sa i bez gabapentina, čini se da gabapentin ne mijenja klirens lamotrigina. 16

17 Potencijalne interakcije između levetiracetama i lamotrigina su istraživane praćenjem koncentracija oba lijeka u serumu tijekom placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja. Ovi podaci pokazuju da lamotrigin ne utječe na farmakokinetiku levetiracetama te da levetiracetam ne utječe na farmakokinetiku lamotrigina. Istodobna primjena pregabalina (200 mg 3 puta dnevno) nije utjecala na koncentraciju lamotrigina u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. Nema farmakokinetičkih interakcija između lamotrigina i pregabalina. Topiramat ne uzrokuje promjene koncentracije lamotrigina u plazmi. Primjena lamotrigina je dovela do porasta koncentracije topiramata od 15%. U studiji kod pacijenata s epilepsijom, istodobna primjena zonisamida (200 do 400 mg/dan) i lamotrigina (150 do 500 mg/dan) tijekom 35 dana nije imala značajan učinak na farmakokinetiku lamotrigina. Premda su uočene promjene koncentracije drugih antiepileptika u plazmi, kontrolirane studije nisu pokazale da lamotrigin utječe na koncentraciju drugih antiepileptika tijekom istodobne primjene. Podaci iz in vitro studija pokazuju da lamotrigin ne istiskuje druge antieileptike sa veznih mjesta na proteinima plazme. Interakcije s drugim psihoaktivnim lijekovima Farmakokinetika litija nakon primjene 2 g bezvodnog litij glukonata primijenjenog dva puta dnevno tijekom 6 dana kod 20 zdravih osoba, nije se promijenila pri istodobnoj primjeni lamotrigina od 100 mg/dan. Višestruke oralne doze bupropiona nisu imale statistički značajne učinke na farmakokinetiku jednokratne doze lamotrigina u 12 ispitanika te su pokazale samo malo povećanje površine ispod krivulje (engl. AUC) lamotrigin glukuronida. U ispitivanju na zdravim odraslim dobrovoljcima, 15 mg olanzapina smanjilo je AUC i Cmax lamotrigina za prosječno 24%, odnosno 20%. Općenito se ne očekuje da bi taj učinak bio klinički značajan. Lamotrigin u dozi od 200 mg nije imao utjecaj na farmakokinetiku olanzapina. Višestruke oralne doze lamotrigina od 400 mg dnevno nisu imale klinički značajan učinak na farmakokinetiku jednokratne doze od 2 mg risperidona u 14 zdravih odraslih dobrovoljaca. Nakon istodobne primjene 2 mg risperidona s lamotriginom, 12 od 14 dobrovoljaca je prijavilo somnolenciju, u usporedbi s 1 od 20 dobrovoljaca kada su uzimali samo risperidon, odnosno niti jednim kada se lamotrigin primjenjivao sam. U ispitivanju kod 18 odraslih pacijenata s bipolarnim poremećajem tipa I koji su liječeni utvrđenim načinom doziranja lamotrigina ( mg/dan), doze aripiprazola bile su povećane sa 10 mg/dan do ciljne doze 30 mg/dan tijekom razdoblja od 7 dana, a nastavljene tijekom daljnjih 7 dana. Primijećeno je prosječno smanjenje Cmax i AUC lamotrigina za približno 10%. Ne očekuje se da bi ovako mala promjena imala kliničkih posljedica. In vitro pokusi su pokazali da je stvaranje primarnog metabolita lamotrigina, 2-N-glukuronida, minimalno inhibirano istodobnom inkubacijom s amitriptilinom, bupropionom, klonazepamom, haloperidolom ili lorazepamom. Ovi pokusi su također pokazali da je mala 17

18 vjerojatnost da metabolizam lamotrigina bude inhibiran klozapinom, fluoksetinom, fenelzinom, risperidonom, sertralinom ili trazodonom. Nadalje, studija metabolizma bufuralola uz korištenje preparata mikrosoma ljudske jetre, pokazala je da lamotrigin ne smanjuje klirens lijekova metaboliziranih uglavnom putem CYP2D6. Interakcije s hormonskim kontraceptivima Učinak hormonskih kontraceptiva na farmakokinetiku lamotrigina: U studiji na 16 zdravih dobrovoljki, primjena 30 µg etinilestradiola/150 µg levonorgestrela u kombiniranim oralnim kontraceptivima povećala je 2 puta klirens lamotrigina, što je rezultiralo smanjenjem AUC i Cmax lamotrigina za 52%, odnosno 39%. Koncentracija lamotrigina u serumu se povećala tijekom tjedna bez kontraceptiva (uključujući tjedan bez pilule ) te su koncentracije prije doziranja na kraju tjedna bez kontraceptiva bile u prosjeku otprilike 2 puta veće nego tijekom istodobne terapije (vidi poglavlje 4.4). Nisu potrebne prilagodbe preporučenih smjernica o eskalaciji doze lamotrigina na temelju same primjene hormonskih kontraceptiva, ali će dozu održavanja lamotrigina biti potrebno povećati ili smanjiti u većini slučajeva kada se započinje ili prekida primjena hormonskih kontraceptiva (vidi poglavlje 4.2). Učinak lamotrigina na farmakokinetiku hormonskih kontraceptiva: U studiji sa 16 dobrovoljki, doza od 300 mg lamotrigina nije imala učinka na farmakokinetiku etinilestradiolske komponente kombiniranog oralnog kontraceptiva. Zabilježen je umjereni porast klirensa levonorgestrela što je dovelo do smanjenja AUC i Cmax levonorgestrela za 19%, odnosno 12%. Mjerenja serumskog FSH, LH i estradiola za vrijeme studije, pokazala su gubitak supresije ovarijalne hormonalne aktivnosti kod nekih žena, premda prema mjerenjima razine progesterona u serumu nije bilo hormonskih dokaza ovulacije niti kod jedne ispitanice. Utjecaj umjerenog porasta klirensa levonorgestrela i promjena serumskog FSH i LH na ovarijsku ovulatornu aktivnost nije poznat (vidi poglavlje 4.4). Nisu istraživani učinci drugih doza lamotrigina osim doze od 300 mg/dan, niti su provedene studije s drugim hormonskim preparatima za žene. Interakcije s drugim lijekovima U studiji s 10 muških dobrovoljaca, primjena rifampicina je povećala klirens lamotrigina i smanjila poluvijek lamotrigina zbog indukcije jetrenih enzima odgovornih za glukuronidaciju. U pacijenata koji istodobno uzimaju rifampicin, potrebno je primjenjivati odgovarajući režim liječenja (vidi poglavlje 4.2). U studiji sa zdravim dobrovoljcima, primjena lopinavira/ritonavira je otprilike prepolovila koncentraciju lamotrigina u plazmi, vjerojatno putem indukcije glukuronidacije. U pacijenata koji primaju istodobnu terapiju s lopinavirom/ritonavirom, treba primijeniti odgovarajući terapijski režim (vidi poglavlje 4.2). U studiji sa zdravim odraslim dobrovoljcima, primjena atazanavira/ritonavira (300 mg/100 mg) tijekom 9 dana smanjila je AUC i C max lamotrigina u plazmi (jednokratna doza od 100 mg) za otprilike 32%, odnosno 6%. U pacijenata koji primaju istodobnu terapiju s atazanavirom/ritonavirom, treba primijeniti odgovarajući terapijski režim (vidi poglavlje 4.2). Podatci iz in vitro procjene pokazuju kako je lamotrigin, ali ne i njegov N(2)-glukuronidni metabolit, inhibitor OCT 2 u potencijalno klinički važnim koncentracijama. Ovi podatci pokazuju kako je lamotrigin potentniji in vitro inhibitor OCT 2 nego cimetidin, s vrijednostima 18

19 IC 50 53,8 μm, odnosno 186 μm. Istodobna primjena lamotrigina i lijekova koji se izlučuju putem bubrega, a supstrati su za OCT 2 (npr. metformin, gabapentin i varencilin), može rezultirati povećanom koncentracijom u plazmi tih lijekova. Klinički značaj ovih saznanja nije jasno definiran, međutim potreban je oprez kod bolesnika koji istodobno uzimanju navedene lijekove i lamotrigin. 4.6 Trudnoća i dojenje Rizik povezan s antiepileptičkim lijekovima općenito Ženama u reproduktivnoj dobi treba dati specijalistički savjet. Treba preispitati potrebu za korištenjem antiepileptika kada žena počne planirati trudnoću. U žena koje uzimaju terapiju za epilepsiju, treba izbjegavati iznenadni prekid terapije antiepilepticima jer to može dovesti do epileptičkih napada koji mogu imati štetne posljedice za majku i nerođeno dijete. Rizik od kongenitalnih malformacija je 2 do 3 puta povećan u djece majki koje su liječene antiepilepticima, u odnosu na očekivanu incidenciju u općoj populaciji od oko 3%. Najčešće prijavljene malformacije su rascjep usne, kardiovaskularne malformacije i oštećenja neuralne cijevi. Terapija višestrukim antiepilepticima je povezana s većim rizikom kongenitalnih malformacija od monoterapije te se stoga preporuča koristiti monoterapiju gdje god je moguće. Rizici vezani za lamotrigin Trudnoća Postmarketinški podaci iz nekoliko prospektivnih registara trudnoće imaju dokumentirane ishode trudnoća u više od 2000 žena izloženih monoterapiji lamotriginom tijekom prvog trimestra trudnoće. Sveukupno, ovi podaci ne upućuju na značajno povećanje rizika od velikih kongenitalnih malformacija, iako su podaci još uvijek previše ograničeni da bi se isključilo umjereno povećanje rizika od rascjepa usne. Studije na životinjama su pokazale razvojnu toksičnost (vidi poglavlje 5.3). Ako je terapija lamotriginom tijekom trudnoće neophodna, preporuča se primjena najmanje moguće terapijske doze. Lamotrigin ima mali inhibicijski učinak na reduktazu dihidrofolne kiseline i stoga postoji teoretska mogućnost povećanog rizika od embriofetalnog oštećenja zbog smanjenja razine folne kiseline (vidi poglavlje 4.4). Treba razmisliti o dodatnom unosu folne kiseline kada se planira trudnoća te tijekom rane trudnoće. Fiziološke promjene tijekom trudnoće mogu utjecati na razinu lamotrigina i/ili na terapijski učinak. Postoje izvješća o smanjenoj razini lamotrigina u trudnoći s mogućim rizikom od gubitka kontrole konvulzija. Nakon poroda razina lamotrigina može naglo porasti, uz rizik pojave nuspojava ovisnih o dozi. Stoga se koncentracije lamotrigina u serumu trebaju pratiti prije, tijekom i nakon trudnoće, kao i kratko vrijeme nakon poroda. Ukoliko je potrebno, dozu je potrebno prilagoditi, kako bi se održala koncentracija lamotrigina u serumu na istoj razini kao i prije trudnoće ili je treba prilagoditi ovisno o kliničkom odgovoru. Nadalje, nakon rođenja je potrebno pratiti nuspojave povezane s dozom lijeka. Dojenje Zabilježeno je da lamotrigin prelazi u majčino mlijeko u vrlo varijabilnim koncentracijama, što dovodi do ukupnih razina lamotrigina u dojenčadi koje mogu iznositi do otprilike 50% od onih 19

20 u majke. Stoga, u neke dojenčadi, koncentracije lamotrigina u serumu mogu doseći razine pri kojima se javljaju farmakološki učinci. Unutar ograničene skupine izložene dojenčadi nisu opaženi štetni učinci. Potencijalnu korist od dojenja treba odvagati u odnosu na moguć rizik od nuspojava koje se javljaju u dojenčadi. Ukoliko žena odluči dojiti dok je na terapiji lamotriginom, potrebno je pratiti nuspojave u dojenčeta. Plodnost Pokusi na životinjama nisu pokazali oštećenja plodnosti uzrokovana lamotriginom (vidi poglavlje 5.3). 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Budući da postoje individualne varijacije u odgovoru na antiepileptičku terapiju, pacijenti koji uzimaju lamotrigin za liječenje epilepsije trebaju se posavjetovati s liječnikom u vezi upravljanja vozilima i epilepsije. Nisu provedene studije o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Dvije su studije na dobrovoljcima pokazale da se učinak lamotrigina na finu vizualnu motornu koordinaciju, očne pokrete, ljuljanje tijela i subjektivni sedativni učinak nije razlikovao od placeba. U kliničkim ispitivanjima s lamotriginom prijavljene su neurološke nuspojave, kao što su omaglica i dvoslike. Stoga bi pacijenti prije upravljanja vozilima ili rada na strojevima trebali znati kako lamotrigin utječe na njih. 4.8 Nuspojave Nuspojave su navedene odvojeno za epilepsiju i za bipolarni poremećaj (u dvije tablice) na temelju trenutno dostupnih podatka. Međutim, kada se utvrđuje cjelokupni sigurnosni profil lamotrigina, potrebno je uzeti u obzir sve nuspojave (za obje indikacije). Učestalost nuspojava definirana je prema sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često 1/10 ( 10%), često 1/100 i < 1/10 ( 1% i < 10%), manje često 1/1000 i < 1/100 ( 0,1% i < 1%), rijetko 1/ i < 1/1000 ( 0,01% i < 0,1%), vrlo rijetko < 1/ (< 0,01%) i nepoznata učestalost (ne može procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su posložene od ozbiljnih prema manje ozbiljnim. Epilepsija POREMEĆAJI KRVI I LIMFNOG SUSTAVA POREMEĆAJI IMUNOLOŠKOG SUSTAVA vro rijetko: hematološke abnormalnosti, uključujući neutropeniju, leukopeniju, anemiju, trombocitopeniju, pancitopeniju, aplastičnu anemiju, agranulocitozu nepoznata učestalost: limfadenopatija. Hematološke abnormalnosti i limfadenopatija mogu biti povezane ili ne sa sindromom preosjetljivosti (vidi Poremećaji imunološkog sustava*). vrlo rijetko: sindrom preosjetljivosti* (uključujući simptome poput vrućice, limfadenopatije, edema lica, promijenjenih nalaza krvi i jetre, diseminirane intravaskularne koagulacije i višestrukog zatajenja 20

21 PSIHIJATRIJSKI POREMEĆAJI POREMEĆAJI ŽIVČANOG SUSTAVA POREMEĆAJI OKA POREMEĆAJI PROBAVNOG SUSTAVA organa). * Ustanovljeno je da se osip pojavljuje također kao dio sindroma preosjetljivosti koji je povezan s različitim sustavnim simptomima, uključujući vrućicu, limfadenopatiju, edem lica i promjenu u laboratorijskim nalazima krvi i jetre. Ovaj sindrom se može pojaviti u različitim stupnjevima kliničke težine te rijetko može dovesti do diseminirane intravaskularne koagulacije (DIC) i višestrukog zatajenja organa. Važno je naglasiti da rane simptomi preosjetljivosti (npr. vrućica, limfadenopatija) mogu biti prisutni iako nema osipa. U slučaju pojave ovih znakova i simptoma, pacijenta treba odmah obraditi te prekinuti liječenje lamotriginom, osim kada se može utvrditi drugi uzrok. često: agresija, iritabilnost vrlo rijetko: konfuzija, halucinacije, tikovi Tijekom kliničkih ispitivanja monoterapije: vrlo često: glavobolja često: somnolencija, omaglica, tremor, nesanica manje često: ataksija rijetko: nistagmus Tijekom ostalog kliničkog iskustva: vrlo često: somnolencija, ataksija, omaglica, glavobolja često: nistagmus, tremor, nesanica vrlo rijetko: agitacija, nestabilnost, poremećaj kretanja, pogoršanje Parkinsonove bolesti, ekstrapiramidni učinci, koreoatetoza, porast učestalosti konvulzija nepoznata učestalost: aseptični meningitis Postoje izvješća da lamotrigin može pogoršati simptome parkinsonizma u pacijenata s već postojećom Parkinsonovom bolešću, a zabilježeni su i izolirani slučajevi ekstrapiramidnih učinaka i koreoatetoze u pacijenata bez ove bolesti u podlozi. Tijekom kliničkih ispitivanja monoterapije: manje često: diplopija, zamućen vid Tijekom ostalog kliničkog iskustva: vrlo često: diplopija, zamućen vid rijetko: konjuktivitis Tijekom kliničkih ispitivanja monoterapije: često: mučnina, povraćanje, proljev 21

22 POREMEĆAJI JETRE I ŽUĆI POREMEĆAJI KOŽE I POTKOŽNOG TKIVA POREMEĆAJI MIŠIĆNO- KOŠTANOG SUSTAVA I VEZIVNOG TKIVA OPĆI POREMEĆAJI I REAKCIJE NA MJESTU PRIMJENE Tijekom ostalog kliničkog iskustva: vrlo često: mučnina, povraćanje često: proljev vrlo rijetko: zatajenje jetre, disfunkcija jetre, povišene vrijednosti jetrenih nalaza. Disfunkcija jetre se obično javlja u vezi s reakcijama preosjetljivosti, ali su zabilježeni i izolirani slučajevi bez jasnih znakova preosjetljivosti. vrlo često: kožni osip rijetko: Stevens-Johnsonov sindrom vrlo rijetko: toksična epidermalna nekroliza U dvostruko slijepim, dodatnim kliničkim ispitivanjima u odraslih, kožni osip se pojavio u 10% pacijenata koji su uzimali lamotrigin i u 5% pacijenata koji su uzimali placebo. Kožni osip je u 2% pacijenata doveo do prekida uzimanja lamotrigina. Osip, uglavnom makulopapularan, obično se javlja unutar 8 tjedana od početka liječenja te nestaje nakon prestanka uzimanja lamotrigina (vidi poglavlje 4.4). Prijavljeni su i ozbiljni, potencijalno životno opasni osipi na koži, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu (Lyellov sindrom). Iako se većina oporavi nakon prestanka liječenja lamotriginom, u nekih pacijenata su nastali ireverzibilni ožiljci te je bilo rijetkih smrtnih slučajeva (vidi poglavlje 4.4). Ukupni rizik od pojave osipa čvrsto je povezan s: - visokim početnim dozama lamotrigina te prekoračenjem preporučenih doza pri povisivanju doze lamotrigina (vidi poglavlje 4.2) - istodobnom primjenom valproata (vidi poglavlje 4.2). Osip je također prijavljen kao dio sindroma preosjetljivosti koji je povezan s različitim sistemskim simptomima (vidi Poremećaji imunološkog sustava*). vrlo rijetko: reakcije slične lupusu često: umor Bipolarni poremećaj Za cjelokupni sigurnosni profil lamotrigina, uz dolje navedene nuspojave, treba uzeti u obzir i one navedene za epilepsiju. Nuspojave koje se nalaze u donjoj tablici identificirane su tijekom kliničkih istraživanja kod bolesnika s bipolarnim poremećajem. POREMEĆAJI ŽIVČANOG SUSTAVA vrlo često: glavobolja 22