SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

Transcript

1 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA LUMIDOL RETARD 100 mg tablete s produljenim oslobađanjem LUMIDOL RETARD 200 mg tablete s produljenim oslobađanjem 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Lumidol retard 100 mg tablete: jedna tableta s produljenim oslobađanjem sadržava 100 mg tramadolklorida. Lumidol retard 200 mg tablete: jedna tableta s produljenim oslobađanjem sadržava 200 mg tramadolklorida. Za pomoćne tvari vidjeti 6.1 Popis pomoćnih tvari. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Tableta s produljenim oslobađanjem. Lumidol retard 100 mg tableta je ružičasta, okrugla, bikonveksna, filmom obložena tableta. Lumidol retard 200 mg tableta je bijela, bikonveksna, filmom obložena tableta. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Lumidol retard tablete se primjenjuju u liječenju umjerene do jake boli. 4.2 Doziranje i način primjene Doziranje tramadola treba prilagoditi individualnoj osjetljivosti bolesnika te jačini bolova. Lumidol retard tablete se ne smiju lomiti niti žvakati, već se uzimaju cijele s dosta tekućine. Hrana ne utječe na apsorpciju tramadola, stoga se tableta može uzeti neovisno o obroku. Odrasli i djeca starija od 12 godina Uobičajena početna doza iznosi 100 mg tramadola dva puta na dan (ujutro i navečer). Ukoliko ta doza nije dostatna, doza se može postupno povećati do 200 mg tramadola dva puta na dan. Treba izabrati najmanju učinkovitu dozu. Dnevna doza od 400 mg tramadola općenito se ne bi trebala prekoračiti osim u posebnim kliničkim okolnostima. Lumidol retard tablete se nikada ne smiju davati duže nego što je potrebno. Ukoliko je zbog prirode i težine bolesti potrebno dugotrajno liječenje, tada se bolesnika mora redovito i pažljivo pratiti (prema potrebi uz prekide liječenja) da bi se utvrdilo je li i u kojoj mjeri potrebno daljnje liječenje. Djeca Primjena Lumidol retard tableta se ne preporučuje u djece mlađe od 12 godina. 1

2 Starije osobe U starijih osoba (do 75 godina) obično nije potrebno prilagođavati dozu, osim u slučaju oštećenja funkcije jetre ili bubrega. U osoba starijih od 75 godina poluvrijeme eliminacije se može produžiti. Zbog toga se, ako je potrebno, treba povećati razmak između doza. Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre i/ili bubrega U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre i/ili bubrega eliminacija tramadola je produljena. U tih je bolesnika potrebno pažljivo razmotriti povećanje razmaka između doza u skladu s potrebama bolesnika. Tramadol se ne preporučuje bolesnicima s teškom bubrežnom i/ili jetrenom insuficijencijom. 4.3 Kontraindikacije - preosjetljivost na tramadol ili na neki od pomoćnih sastojaka lijeka (vidi poglavlje 6.1 Popis pomoćnih tvari) - stanja akutne intoksikacije alkoholom, hipnoticima, analgeticima, opioidima i psihotropnim lijekovima - u bolesnika koji uzimaju inhibitore monoaminooksidaze (MAO-inhibitori) ili unutar 14 dana od prestanka njihovog uzimanja (v. poglavlje 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija) - u bolesnika s epilepsijom koja nije kontrolirana odgovarajućom terapijom - u liječenju simptoma prestanka uzimanja narkotika. 4.4 Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi Lumidol retard treba s posebnim oprezom primjenjivati u bolesnika osjetljivih na opijate, s opioidnom ovisnošću, bolesnika s ozljedama glave, u stanju šoka, s reduciranim stanjem svijesti nepoznate etiologije, s poremećajem respiratornog centra ili funkcije te s povišenim intrakranijalnim tlakom. Oprez je potreban u liječenju bolesnika s respiratornom depresijom ili ako se istodobno primjenjuju depresori SŽS-a (vidi poglavlje 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija) te ako je značajno prekoračena preporučena doza (vidi poglavlje 4.9 Predoziranje) budući da se u tim situacijama ne može isključiti mogućnost pojave respiratorne depresije. Primjena tramadola u terapijskim dozama rijetko uzrokuje pojavu respiratorne depresije. Konvulzije su bile zabilježene i kod terapijskih doza, a rizik se povećava kod prekoračenja gornje granice preporučene dnevne doze (400 mg). U bolesnika koji istodobno uzimaju tramadol i lijek koji snižava prag za pojavu konvulzija, rizik od pojave konvulzija je povećan (vidi poglavlje 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija). Bolesnici s epilepsijom ili oni koji su skloni pojavi konvulzija mogu se liječiti tramadolom samo iznimno kada za to postoje opravdani razlozi. Tramadol ima niski potencijal za razvoj ovisnosti. Kod dugotrajne primjene mogu se razviti tolerancija te psihička i fizička ovisnost. U bolesnika koji pokazuju tendenciju zlouporabe lijekova ili sklonost ovisnosti, liječenje Lumidol retard tabletama treba provesti u kraćim periodima, pod strogim medicinskim nadzorom. 2

3 Tramadol nije prikladna zamjena u liječenju opioidnih ovisnosti. Iako je opioidni agonist, tramadol ne može suprimirati simptome ustezanja od morfija. Zbog sadržaja laktoze, bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali uzimati ovaj lijek. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija MAO-inhibitori Tramadol se ne smije primjenjivati istodobno s MAO-inhibitorima (vidi poglavlje 4.3 Kontraindikacije). U bolesnika liječenih MAO-inhibitorima tijekom 14 dana prije primjene opioida petidina zabilježene su po život opasne interakcije s učinkom na središnji živčani sustav, dišni i kardiovaskularni sustav. Pojava iste interakcije s MAO-inhibitorima ne može se isključiti niti tijekom liječenja tramadolom. Depresori središnjeg živčanog sustava Istodobna primjena Lumidol retard tableta i drugih lijekova koji djeluju na središnji živčani sustav, uključujući i alkohol, može pojačati depresorne učinke na SŽS (vidi poglavlje 4.8 Nuspojave). Cimetidin Rezultati farmakokinetskih studija pokazali su da istovremenim ili prethodnim uzimanjem cimetidina (enzimskog inhibitora) nisu vjerojatne klinički značajne interakcije. Istovremeno ili prethodno uzimanje karbamazepina (koji inducira enzime) može umanjiti analgetski učinak tramadola i skratiti trajanje njegovog učinka. Kombinacija tramadola i miješanih agonista/antagonista (npr. buprenorfina, nalbufina, pentazocina) nije preporučljiva jer je teoretski moguć smanjeni učinak tramadola pri takvim kombinacijama. Antipsihotici/antidepresivi Tramadol može povećati potencijal selektivnih inhibitora ponovne pohrane seratonina (SIPPS), tricikličkih antidepresiva (TCA) i antipsihotika za izazivanje konvulzije (vidi poglavlja 4.4 Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi i 5.2 Farmakokinetička svojstva). Serotoninergički lijekovi U izoliranim slučajevima prijavljena je pojava serotoninskog sindroma vremenski povezanog s terapijskom primjenom tramadola u kombinaciji s drugim serotoninergičkim lijekovima (SIPPS ili MAO inhibitori). Znakovi serotoninergičkog sindroma uključuju konfuziju, agitaciju, povišenu tjelesnu temperaturu, znojenje, ataksiju, hiperrefleksiju, mioklonus i proljev. Prekid primjene tih lijekova obično dovodi do naglog poboljšanja. Liječenje ovisi o prirodi i ozbiljnosti simptoma. Antikoagulansi Potreban je oprez u slučaju istovremene primjene tramadola i kumarinskih antikoagulansa (npr. varfarina) obzirom da su prijavljeni slučajevi povećnog INR te krvarenja i ekhimoza u nekih bolesnika koji su uzimali takvu kombinaciju. Djelatne tvari koje inhibiraju enzime CYP3A4 (npr. ketokonazol, eritromicin) mogu inhibirati metabolizam tramadola, a vjerojatno i aktivnog 3

4 O-demetiliranog metabolita. Kliničko značenje te interakcije nije poznato (v. poglavlje 4.8 Nuspojave). U malom broju studija primjena 5-HT 3 antagonista (ondasetrona) pre- i postoperativno dovela je do povećane potrebe za tramadolom u liječenju postoperativne boli (vidi poglavlje 4.8 Nuspojave). 4.6 Trudnoća i dojenje Trudnoća Ispitivanja tramadola na životinjama otkrila su da tramadol u vrlo velikim dozama ima učinak na razvoj organa, osifikaciju i neonatalni mortalitet. Teratogeni učinci nisu zamijećeni. Tramadol prolazi kroz placentu. Ne postoji dovoljno dokaza o neškodljivosti tramadola tijekom trudnoće u ljudi. Zbog toga se tramadol ne smije primjenjivati u trudnica. Tramadol primijenjen prije ili tijekom poroda ne utječe na kontraktilnost uterusa. U novorođenčadi može inducirati promjene u brzini disanja koje obično nisu klinički značajne. Kronična primjena tramadola tijekom trudnoće može dovesti do simptoma ustezanja u novorođenčeta. Dojenje Tramadol i njegovi metaboliti se u malim količinama (0,1% primijenjene doze) izlučuju u majčino mlijeko. Lumidol retard se ne preporučuje uzimati tijekom dojenja. Nakon jednokratne primjene tramadola u tijeku dojenja obično nije potrebno prekidati dojenje. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Čak i kada se uzima prema preporuci, Lumidol retard može izazvati somnolenciju i omaglicu te stoga ometati reakcije vozača i radnika koji upravljaju strojevima. To je dodatno naglašeno kod uzimanja alkohola i psihotropnih supstanci. 4.8 Nuspojave Najčešće prijavljene nuspojave su mučnina i omaglica, a obje se javljaju u više od 10% bolesnika. U klasifikaciji nuspojava korištene su sljedeće kategorije učestalosti: Vrlo česte nuspojave ( 10%), česte ( 1% i <10%), manje česte ( 0,1% i < 1%), rijetke ( 0,01% i < 0,1%), vrlo rijetke (< 0,01%). Srčani i krvožilni poremećaji Manje često: palpitacija, tahikardija, ortostatska hipotenzija ili kardiovaskularni kolaps. Do ovih nuspojava može doći osobito nakon intravenske primjene te u bolesnika koji su pod fizičkim stresom. Rijetko: bradikardija, povišenje krvnog tlaka. Poremećaji živčanog sustava Vrlo često: omaglica Često: glavobolja, somnolencija Rijetko: promjene apetita, parestezija, tremor, respiratorna depresija, epileptiformne konvulzije, nevoljne kontrakcije mišića, abnormalna koordinacija, sinkopa. 4

5 Ako su preporučene doze znatno prekoračene i ako se istovremeno primjenjuju i drugi centralni depresori (vidi poglavlje 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija), može doći do depresije respiratornog sustava. Epileptiformne konvulzije pojavljuju se uglavnom nakon primjene visokih doza tramadola ili nakon istovremene primjene lijekova koji snižavaju prag za nastanak konvulzija (vidi poglavlja 4.4 Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi i 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija). Psihijatrijski poremećaji Rijetko: halucinacije, zbunjenost, poremećaj spavanja i noćne more. Psihičke nuspojave koje mogu nastupiti nakon primjene tramadola variraju po intenzitetu i prirodi od bolesnika do bolesnika (što ovisi o osobnosti bolesnika i o trajanju liječenja). One obuhvaćaju promjene raspoloženja (obično veselo raspoloženje, povremeno disforiju), promjene aktivnosti (obično smanjenu, povremeno povećanu aktivnost) te promjene kognitivne i osjetilne sposobnosti (npr. ponašanje pri donošenju odluka, poremećaji percepcije). Moguć je razvoj ovisnosti. Poremećaji oka Rijetko: zamagljen vid. Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Rijetko: dispneja Zabilježeno je pogoršanje astme, iako nije utvrđena uzročna veza. Poremećaji probavnog sustava Vrlo često: mučnina Često: povraćanje, konstipacija, suha usta Manje često: nagon na povraćanje, probavne smetnje (osjećaj pritiska u želucu, nadutost), proljev. Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često: znojenje Manje često: kožne reakcije (npr. svrbež, osip, urtikarija). Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Rijetko: motorna slabost. Poremećaji jetre i žuči U nekoliko izoliranih slučajeva zabilježeno je povećanje vrijednosti jetrenih enzima, što je vremenski bilo povezano s terapijskom primjenom tramadola. Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Rijetko: poremećaji mokrenja (otežano mokrenje dizurija i retencija mokraće). Opći poremećaji Često: umor Rijetko: alergijske reakcije (npr. dispneja, bronhospazam, zviždanje u plućima, angioneurotski edem) i anafilaksija. Mogu se javiti sljedeći simptomi ustezanja koji nalikuju onima kod 5

6 ustezanja od opijata: agitacija, anksioznost, nervoza, nesanica, hiperkineza, tremor i gastrointestinalni simptomi. Ostali simptomi koji se rijetko vide prilikom prestanka primjene tramadola uključuju panične napadaje, tešku anksioznost, halucinacije, parestezije, tinitus i simptome neuobičajene za SŽS. 4.9 Predoziranje Simptomi Kod predoziranja tramadolom mogu se očekivati slični simptomi onima koji nastaju pri predoziranju drugim analgeticima s centralnim djelovanjem (opioidima). Oni uglavnom uključuju miozu, povraćanje, kardiovaskularni kolaps, poremećaj svijesti sve do kome, konvulzije, depresiju disanja sve do respiratornog aresta. Liječenje predoziranja Liječenje predoziranja je simptomatsko uz opće mjere hitnog liječenja i održavanja normalne funkcije organizma. Potrebno je održati otvorenim respiratorni trakt (aspiracija!), održavati disanje i cirkulaciju, ovisno o simptomima. Želudac treba isprazniti izazivanjem povraćanja (u svjesnog bolesnika) ili ispiranjem želuca. U slučaju respiratorne depresije daje se nalokson kao antidot. U animalnim pokusima nalokson nije pokazao djelovanje na konvulzije, pa se u slučaju nastanka epileptičkih napadaja preporučuje intravenski dati diazepam. Tramadol se minimalno odstranjuje iz seruma postupkom hemodijalize ili hemofiltracije. Stoga liječenje akutne intoksikacije tramadolom samo hemodijalizom ili hemofiltracijom nije dostatno za detoksifikaciju. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: drugi opioidi ATK šifra: N02AX02 Tramadol je opioidni analgetik s centralnim djelovanjem. On je neselektivni čisti agonist μ, δ i κ opioidnih receptora s većim afinitetom za μ receptore. Drugi mehanizmi koji doprinose njegovom analgetskom učinku su inhibicija ponovne pohrane noradrenalina i poticanje oslobađanja serotonina. Tramadol također ima djelovanje kao antitusik. Suprotno morfiju, analgetske doze tramadola u širokom rasponu ne djeluju kao depresori respiracije. Također, ima slabije djelovanje na motilitet probavnog trakta. Učinak na kardiovaskularni sustav je slab. Jačina učinka tramadola u odnosu na morfij je jedna desetina do jedne šestine učinka morfija. 5.2 Farmakokinetička svojstva Tramadol ima linearnu farmakokinetiku u terapijskom rasponu doza. Odnos serumske koncentracije i analgetskog učinka je ovisan o dozi, ali značajno se razlikuje u izoliranim slučajevima. Koncentracija u serumu od ng/ml je obično učinkovita. Apsorpcija Tramadol se brzo i gotovo potpuno apsorbira iz probavnog sustava nakon oralne primjene (više od 90%). Srednja apsolutna bioraspoloživost tramadola iznosi 70%, neovisno o uzimanju hrane. Razlika između apsorbiranog i nemetaboliziranog tramadola vjerojatno postoji zbog niskog učinka prvog prolaza. Učinak prvog prolaza je maksimalno 30% nakon oralne primjene. 6

7 Nakon primjene Lumidol retard tableta od 100 mg vršna koncentracija lijeka u plazmi postiže se nako 4,9 sati i iznosi C max = ng/ml. Nakon primjene Lumidol retard tableta od 200 mg ta je koncentracija ng/ml i postiže se nakon 4.8 sati. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon dva dana primjene 100 mg tramadola 4 puta na dan te tada farmakokinetika ukazuje na linearnost. Raspodjela Za bjelančevine plazme veže se oko 20% tramadola. Tramadol ima visoki afinitet za tkiva(v d,ß = l). Tramadol prolazi krvno-moždanu i placentarnu barijeru. Vrlo male količine tramadola i njegovog O-desmetil metabolita nalaze se u majčinom mlijeku (0,1 % i 0,02 % od primijenjene doze). Metabolizam U ljudi je tramadol uglavnom metaboliziran putem N- i O-demetilacije te konjugacije O- demetiliranih spojeva s glukuronskom kiselinom. Samo O-desmetiltramadol je farmakološki aktivan. Postoje značajne interindividualne razlike u količini drugih metabolita. Do sada je nađeno 11 metabolita u urinu. Animalni pokusi pokazali su da je O-desmetiltramadol aktivniji od nepromijenjenog lijeka za 2 do 4 puta. Njegov poluživot u plazmi (na 6 zdravih dobrovoljaca) je 7,9 h (raspon 5,4-9,6 h) i sličan je onom tramadola. Inhibicija jednog ili oba tipa enzima CYP3A4 i CYP2D6 uključenih u biotransformaciju tramadola mogu utjecati na koncentraciju tramadola i njegovih aktivnih metabolita u plazmi. Do sada nisu utvrđene klinički značajne interakcije kao posljedica toga. Izlučivanje Poluvrijeme eliminacije je oko 6 h, neovisno o putu primjene. U bolesnika iznad 75 godina može biti produljeno za oko 1,4 puta. Tramadol i njegovi metaboliti se gotovo u potpunosti izlučuju urinom. Kumulativna urinarna ekskrecija je 90% od ukupne radioaktivnosti primijenjene doze. U slučaju oštećenja jetrene i bubrežne funkcije, poluvrijeme eliminacije može biti produljeno. U bolesnika s cirozom jetre, poluvrijeme eliminacije je h (tramadol) i h (O-desmetiltramadol), a u ekstremnom slučaju 22, 3 i 36 h. U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina < 5ml/min) vrijednosti su bile h i h, a u ekstremnom slučaju 19.5 h i 43.2 h za tramadol i O-desmetiltramadol. Unutar terapijskih doza farmakokinetika tramadola je linearna. Odnos koncentracije lijeka u serumu i analgetskog učinka ovisan je o dozi, ali se u pojedinačnim slučajevima može značajno razlikovati. Koncentracija od ng/ml u serumu obično je učinkovita. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Kod oralne i parenteralne primjene ponovljenih doza tramadola, tijekom 6 26 tjedana u štakora i pasa, te oralne primjene tijekom 12 mjeseci u pasa, hematološka, kliničko-kemijska i histološka istraživanja nisu našla dokaze promjena koje bi se mogle povezati sa supstancom. Nakon velikih doza, znatno iznad terapijskog raspona, manifestirale su se promjene vezane za središnji živčani sustav: nemir, salivacija, konvulzije i smanjen prirast tjelesne mase. Štakori su tolerirali oralne doze od 20 mg/kg, a psi od 10 mg/kg tjelesne mase, dok su pri rektalnoj primjeni psi tolerirali 20 mg/kg tjelesne mase, sve bez ikakvih reakcija. U štakora su doze tramadola od 50 mg/kg/dan pa naviše uzrokovale toksične učinke u ženki, te povećale smrtnost mladunaca. Usporen razvoj potomstva pokazao se u obliku poremećaja okoštavanja, kao i odgođenog otvaranja očiju i vaginalnog otvora. Nije bilo utjecaja na plodnost 7

8 mužjaka. Nakon velikih doza (od 50 mg/kg/dan, pa naviše), u ženki je zabilježena smanjena plodnost. U ženki kunića su uočeni toksični učinci kod doza tramadola od 125 mg/kg tjelesne mase pa naviše, dok su kod potomstva uočene anomalije kostura. U nekima od brojnih in vitro sistema ispitivanja, bilo je dokaza o mutagenom učinku, dok in vivo ispitivanja nisu ukazala na takve učinke. Prema dosadašnjim podacima, tramadol se može svrstati u nemutagene supstance. Ispitivanja karcinogenog potencijala tramadol hidroklorida obavljena su na štakorima i miševima. U štakora nije bilo dokaza o porastu broja tumora koji bi bio vezan za supstancu. U studijama s miševima došlo je do povećane učestalosti adenoma jetrenih stanica u muških životinja (nesignifikantni porast, ovisno o dozi, od 15 mg/kg pa naviše), kao i do porasta broja plućnih tumora u ženki, kod svih doznih skupina (statistički značajno, te neovisno o dozi). 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari Lumidol retard 100 mg tablete Tabletna jegra: Celuloza, mikrokristalična Hipromeloza Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijev stearat Film ovojnica: Talk Makrogol Boja titanijev dioksid (E171) Hipromeloza Poliakrilat, 30 postotna raspršina Boja željezov oksid, žuti (E172) Boja željezov oksid, crveni (E172) Lumidol retard 200 mg tablete Tabletna jegra: Celuloza, mikrokristalična Laktoza hidrat Hipromeloza Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni Talk Magnezijev stearat Film ovojnica: Laktoza hidrat Hipromeloza Makrogol Boja titanijev dioksid (E171) Triacetin 8

9 6.2 Inkompatibilnosti Nisu poznate. 6.3 Rok valjanosti Lumidol retard 100 mg tablete: 30 mjeseci Lumidol retard 200 mg tablete: 3 godine 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Lumidol retard 100 mg tablete: nema posebnih mjera za čuvanje lijeka. Lumidol retard 200 mg tablete: čuvati pri temperaturi do 25 C. 6.5 Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) Lumidol retard 100 mg tablete: 30 (3x10) i 50 (5x10) tableta u PVC/PVDC//Al blisteru. Lumidol retard 200 mg tablete: 30 (2 x 15) tableta u PVC/Al blisteru. 6.6 Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Nema posebnih naputaka. -/- 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET BELUPO, lijekovi i kozmetika, d.d. Ulica Danica Koprivnica, Hrvatska 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Lumidol retard 100 mg tablete: UP/I /10-01/350 Lumidol retard 200 mg tablete: UP/I /07-02/ DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Lumidol retard 100 mg tablete: Datum prvog odobrenja za stavljanje lijeka u promet: Lumidol retard 200 mg tablete: Datum prvog odobrenja za stavljanje lijeka u promet: Datum zadnje obnove odobrenja za stavljanje lijeka u promet: DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Srpanj,