SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA. Jedan ml otopine za injekciju ili infuziju sadrži 2 mg epirubicinklorida.

Transcript

1 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV LIJEKA EPIRUBICIN ALVOGEN 2 mg/ml otopina za injekciju ili infuziju 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedan ml otopine za injekciju ili infuziju sadrži 2 mg epirubicinklorida. Jedna bočica s 5 ml otopine za injekciju ili infuziju sadržava 10 mg epirubicinklorida Jedna bočica s 10 ml otopine za injekciju ili infuziju sadržava 20 mg epirubicinklorida Jedna bočica s 25 ml otopine za injekciju ili infuziju sadržava 50 mg epirubicinklorida Jedna bočica s 50 ml otopine za injekciju ili infuziju sadržava 100 mg epirubicinklorida Jedna bočica s 100 ml otopine za injekciju ili infuziju sadržava 200 mg epirubicinklorida Pomoćne tvari s poznatim učinkom Jedan ml otopine za injekciju ili infuziju sadrži 3,54 mg natrija. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Otopina za injekciju ili infuziju. Crvena, sterilna, bistra, vodena otopina. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije EPIRUBICIN ALVOGEN se primjenjuje u liječenju niza neoplastičnih stanja, uključujući: - karcinom dojke - karcinom jajnika - karcinom želuca - karcinom pluća - karcinom kolorektuma - zloćudne limfome, leukemije i multipli mijelom Intravezikalna primjena EPIRUBICINA ALVOGEN pokazala se korisnom u: - liječenju površinskog raka mokraćnog mjehura - liječenju lokaliziranog karcinoma mokraćnog mjehura (carcinoma in-situ) - sprječavanju recidiva nakon transuretralne resekcije 4.2 Doziranje i način primjene Epirubicin nema učinak kada se primjenjuje oralno te se ne smije primjenjivati intramuskularno niti intratekalno. Preporuča se primjena lijeka pomoću intravenskog infuzijskog sustava kroz koji fiziološka otopina slobodno teče, nakon što se provjeri je li igla dobro uvedena u venu. Ovom tehnikom se smanjuje opasnost ekstravazacije lijeka i osigurava ispiranje vene fiziološkom otopinom nakon primjene lijeka. Ekstravazacija epirubicina iz vene tijekom primjene injekcije može uzrokovati teška oštećenja tkiva pa čak i nekrozu. 1

2 Injiciranje lijeka u male krvne žile ili ponovljeno injiciranje u istu venu može dovesti do venske skleroze, Uobičajene doze Kada se epirubicin primjenuje kao jedini lijek, preporučena doza u odraslih iznosi mg/m 2 tjelesne površine; lijek se mora primijeniti intravenski tijekom 3 do 5 minuta, te se ovisno o nalazima krvi i koštane srži bolesnika, doza mora ponavljati u intervalima od 21 dan. Visoke doze: Kada se visoke doze epirubicina kao jedinog lijeka primjenjuju za liječenje karcinoma pluća, potrebno je slijediti sljedeću shemu doziranja; Karcinom pluća Karcinom pluća malih stanica (prethodno neliječen): 120 mg/m 2 prvi dan, svaka 3 tjedna. Karcinom pluća nemalih stanica (prethodno neliječeni karcinom skvamoznih stanica, karcinom velikih stanica i adenokarcinom): 135 mg/m 2 prvi dan ili 45 mg/m 2 prvi, drugi i treći dan, svaka 3 tjedna. Karcinom dojke Kod adjuvantne terapije ranog karcinoma dojke u bolesnica s pozitivnim nalazom limfnih čvorova, preporučene intravenske doze epirubicina iznose od 100 mg/m 2 (kao pojedinačna doza koja se uzima prvi dan) do 120 mg/m 2 (podijeljeno na dvije doze koje se uzimaju prvi i osmi dan) svaka 3 do 4 tjedna, u kombinaciji s ciklofosfamidom i 5-fluorouracilom koji se primjenjuju intravenski i tamoksifenom koji se primjenjuje oralno. Lijek se mora primjenti kao intravenski bolus tijekom 3 do 5 minuta ili u obliku infuzije u trajanju do 30 minuta. Niže doze (60-75 mg/m 2 kod liječenja uobičajenim dozama i mg/m 2 kod liječenja visokim dozama) preporučuju se u bolesnica čija je funkcija koštane srži oslabljena zbog prethodne kemoterapije ili radioterapije, dobi ili neoplastične infiltracije koštane srži. Ukupna doza po ciklusu može se raspodijeliti na 2 do 3 uzastopna dana. Kada se lijek primjenjuje u kombinaciji s drugim protutumorskim lijekovima, doze se moraju shodno tome smanjiti. Budući da se epirubicin izlučuje uglavnom preko hepatobilijarnog sustava, u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre potrebno je smanjiti dozu kako bi se izbjeglo povećanje ukupne toksičnosti. Kod umjerenog oštećenja jetre (bilirubin: 1,4-3 mg/100 ml) dozu valja smanjiti za 50%, a kod teškog oštećenja jetre (bilirubin > 3 mg/100 ml) za 75%. S obzirom da se bubrezima izlučuje mala količina epirubicina, kod umjerenog oštećenja bubrega nije potrebno smanjivati dozu. Intravezikalna primjena Epirubicin se može primjenjivati intravezikalno u liječenju površinskog karcinoma mokraćnog mjehura i lokaliziranog karcinoma (carcinoma-in situ). Ne smije se na ovaj način primjenjivati za liječenje invazivnih karcinoma koji su prodrli u stijenku mokraćnog mjehura, budući da je u tom slučaju primjerenije sustavno liječenje ili kirurški zahvat. Epirubicin se također uspješno primjenjivao intravezikalno kao profilaksa nakon transuretralne resekcije površinskih tumora u svrhu sprječavanja recidiva. Iako se primjenjuju brojni režimi liječenja sljedeće smjernice mogu biti od koristi: Kod liječenja: Instilacije od 50 mg/50 ml (razrijeđeno fiziološkom otopinom ili destiliranom sterilnom vodom) jedanput tjedno tijekom 8 tjedana. U slučaju lokalne toksičnosti (cistitis uzrokovan kemijskim sredstvima), preporučuje se smanjiti dozu na 30 mg/50 ml. Kod lokaliziranog karcinoma (carcinoma-in-situ), doza se može povećati do 80 mg/50 ml, ovisno o podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Kod profilakse: 2

3 Najčešće je korišten raspored doziranja koji uključuje primjenu 50 mg/50 ml jedanput tjedno tijekom 4 tjedna, nakon čega slijede instilacije iste doze jedanput mjesečno tijekom 11 mjeseci. Preporučeni volumeni razrjeđenja za intravezikalnu primjenu su navedeni u tablici: Doza epirubicina Volumen epirubicin injekcije (2 mg/ml) Volumen otapala (0.9%-tna otopina natrij klorida ili destilirana sterilna voda) 30 mg 15 ml 35 ml 50 ml 50 mg 25 ml 25 ml 50 ml 80 mg 40 ml 10 ml 50 ml Ukupni volumen otopine za instilaciju u mokraćni mjehur Otopina lijeka se mora tijekom jednog sata zadržati u mokraćnom mjehuru. Kako bi se izbjeglo neželjeno razrjeđivanje mokraćom, bolesnika se mora uputiti da ne pije nikakvu tekućinu tijekom 12 sati prije instilacije. Bolesnika se mora povremeno okretati tijekom instilacije te se mora uputiti da se na kraju instilacije pomokri. 4.3 Kontraindikacije - Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1, te na druge antracikline ili antracenedione. - Dojenje. Intravenska primjena - trajna mijelosupresija teško oštećenje jetre - teška insuficijencija miokarda - nedavni infarkt miokarda - teške aritmije - prethodno liječenje maksimalnim kumulativnim dozama epirubicina i/ili drugih antraciklina ili antracenediona (vidjeti dio 4.4). - bolesnici s akutnim sustavnim infekcijama - nestabilna angina pektoris - miokardiopatija Intravezikalna primjena - infekcije mokraćnih puteva - upala mokraćnog mjehura - hematurija - invazivni tumori koji prodiru kroz stijenku mokraćnog mjehura - poteškoće s kateterizacijom 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Općenito Epirubicin se smije primjenjivati samo pod nadzorom liječnika specijalista s iskustvom u primjeni citotoksičnih lijekova. Prije početka liječenja epirubicinom bolesnici se moraju oporaviti od akutnih toksičnih stanja (poput stomatitisa, neutropenije, trombocitopenije i generaliziranih infekcija) uzrokovanih prethodnim citotoksičnim liječenjem. 3

4 Iako liječenje visokim dozama epirubicina (npr. 90 mg/m 2 svaka 3 do 4 tjedna) općenito dovodi do sličnih nuspojava kao i primjena standarnih doza (< 90 mg/m 2 svaka 3-4 tjedna), neutropenija i stomatitis/mukozitis mogu biti jače izraženi. Liječenje visokim dozama epirubicina zahtjeva posebnu pažnju zbog mogućih kliničkih komplikacija zbog jako izražene mijelosupresije. Srčana funkcija Kardiotoksičnost je rizik liječenja antraciklinima koji se može ispoljiti kao rani (ili akutni) ili kasni (ili odgođeni) događaji. Rani (ili akutni) događaji Rana kardiotoksičnost epirubicina sastoji se uglavnom od sinusne tahikardije i/ili poremećaja u elektrokardiogramu (EKG), npr. nespecifične promjene ST-T vala. Zabilježene su i tahiaritmije, kao što su preuranjene ventrikularne kontrakcije, ventrikularna tahikardija, bradikardija, kao i atrioventrikularni blok i blok grane. Ovi događaji obično ne ukazuju na kasniji razvoj odgođene kardiotoksičnosti, rijetko su klinički važni i obično nisu razlog prekid liječenja epirubicinom. Kasni (ili odgođeni) događaji Kasna kardiotoksičnost obično se razvija u kasnijem tijeku liječenja epirubicinom ili unutar 2 do 3 mjeseca nakon završetka liječenja, ali također su prijavljeni i kasniji događaji (nekoliko mjeseci ili godina nakon završetka liječenja). Kasna kardiomiopatija manifestira se smanjenjem ejekcijske frakcije lijevog ventrikula (eng. Left Ventricular Ejection Fraction LVEF) i/ili znacima i simptomima kongestivnog zatajenja srca (CHF) kao što su dispneja, plućni edem, hipostatski edem, kardiomegalija i hepatomegalija, oligurija, ascites, pleuralni izljev i galopni ritam. Po život opasno kongestivno zatajenje srca je najteži oblik antraciklinom uzrokovane kardiomiopatije i predstavlja kumulativnu toksičnost koja ograničava dozu lijeka. Rizik razvoja kongestivnog zatajenja srca ubrzano se povećava s povećanjem ukupne kumulativne doze epirubicina iznad 900 mg/m 2. Ova kumulativna doza smije se prijeći samo uz izuzetan oprez (vidjeti dio 5.1). Srčanu funkciju mora se procijeniti prije početka liječenja epirubicinom i mora se pratiti tijekom cijelog trajanja liječenja zbog smanjenja rizika nastanka teškog oštećenja srca. Rizik se može smanjiti redovitim praćenjem ejekcijske frakcije lijevog ventrikula tijekom liječenja i trenutnim prekidom primjene epirubicina na prvi znak oštećenja srčane funkcije. Prikladna kvantitativna metoda za opetovanu procijenu funkcije srca (procjena LVEF) uključuje angiografiju radionuklidima (eng. MUltiple Gated Acquisition scan MUGA) ili ehokardiografiju (ECHO). Preporuča se početna procjena rada srca EKG-om uz dodatnu MUGA ili ECHO pretragu, posebno u bolesnika s faktorima rizika za povećanu kardiotoksičnost. Potrebno je provoditi ponavljanje MUGA ili ECHO određivanja LVEF, posebno s višim kumulativnim dozama antraciklina. Potrebno je koristiti uvijek istu metodu tijekom kontrola. Obzirom na rizik od kardiomiopatije, kumulativna doza od 900 mg/m 2 smije se prijeći samo uz izniman oprez. Faktori rizika za kardiotoksičnost uključuju aktivnu ili latentnu kardiovaskularna bolest, prethodnu ili istodobnu radioterapiju sredoprsja/osrčja, prethodnu terapiju drugim antraciklinima ili antracenedionima i istovremenu primjenu drugih lijekova koji mogu oslabiti kontraktilnost srca ili primjenu kardiotoksičnih lijekova (npr. trastuzumab) (vidjeti dio 4.5) sa porastom rizika u starijih. Zatajenje srca (New York Heart Association [NYHA] klasa II-IV) opaženo je u bolesnika koji su primali trastuzimab kao monoterapiju ili u kombinaciji s antraciklinima poput epirubicina. Ono može biti umjereno do teško i može imati smrtni ishod. 4

5 Trastuzumab i antraciklini poput epirubicina trenutno ne smiju biti primijenjeni u kombinaciji, osim u dobro kontroliranim kliničkim ispitivanjima u kojima se nadzire rad srca. Bolesnici koji su prethodno primali antracikline su također pod rizikom od kardiotoksičnosti kada se liječe trastuzumabom, iako je rizik manji nego kod istovremene primjene trastuzumaba i antraciklina. S obzirom da je poluvijek trastuzumaba približno 4-5 tjedana, trastuzumab se može zadržati u cirkulaciji do tjedana nakon prestanka liječenja trastuzumabom. Bolesnici koji primaju antracikline poput epirubicina nakon prestanka liječenja trastuzumabom mogu biti pod povećanim rizikom od kardiotoksičnosti. Ako je moguće, liječnici moraju izbjegavati liječenje antraciklinima tijekom 25 tjedana nakon prestanka primjene trastuzumaba. Ako se antraciklini poput epirubicina primjenjuju, bolesnikovu srčanu funkciju mora se pažljivo nadzirati. Ako se razvije simptomatsko zatajenje srca tijekom liječenja trastuzumabom nakon liječenja epirubicinom, potrebno ga je liječiti standardnim lijekovima za tu svrhu. Posebno pažljivo mora se nadzirati srčana funkciju u bolesnika koji primaju visoke kumulativne doze i u onih s rizičnim faktorima. Međutim, kardiotoksičnost s epirubicinom može se pojaviti kod nižih ukupnih doza, bez obzira jesu li rizični faktori srca prisutni ili nisu. Vjerojatno je toksičnost epirubicina i drugih antraciklina ili antracenediona aditivna. Hematološka toksičnost Kao i drugi citotoksični lijekovi i epirubicin može uzrokovati mijelosupresiju. Hematološki profil potrebno je procijeniti prije i tijekom svakog ciklusa liječenja epirubicinom, uključujući diferencijalnu krvnu sliku leukocita (WBC). Reverzibilna leukopenija, ovisna o dozi i/ili granulocitopenija (neutropenija) je glavna manifestacija hematološke toksičnosti epirubicina i najčešća akutna toksičnost koja ograničava dozu ovog lijeka. Leukopenija i neutropenija su općenito najteže kada se daju visoke doze, s najnižim vrijednostima stanica između dana 10 i dana 14 nakon početka primjene lijeka. Takvo stanje je obično prolazno, a broj leukocita/neutrofila u najvećem broju slučajeva vraća se na normalne vrijednosti do dana 21. Također se mogu pojaviti trombocitopenija i anemija. Kliničke posljedice teške mijelosupresije uključuju vrućicu, infekciju, sepsu/septikemiju, septički šok, krvarenje, tkivnu hipoksiju ili smrt. Sekundarna leukemija Sekundarna leukemija, sa ili bez predleukemijske faze, prijavljena je u bolesnika liječenih antraciklinima, uključujući epirubicin. Sekundarna leukemija češće se javlja kad se taj lijek daje u kombinaciji s antineoplastičnim lijekovima koji oštećuju DNK, u kombinaciji sa liječenjem zračenjem, kada su bolesnici prethodno liječeni visokim dozama citotoksičnih lijekova ili kada su povećane doze antraciklina. Ove leukemije se mogu pojaviti nakon 1 do 3 godine latencije (vidjeti dio 5.1). Probavni sustav Epirubicin je emetogen. Mukozitis/stomatitis se obično pojavljuju ubrzo nakon početka primjene i u teškim slučajevima mogu se pogoršavati tijekom nekoliko dana do pojave ulceracija sluznice. Većina bolesnika će se oporaviti od ove nuspojave do trećeg tjedna liječenja. Jetrena funkcija Glavni put eliminacije epirubicina je hepatobilijarni sustav. Razinu ukupnog serumskog bilirubina i AST-a mora se odrediti prije i za vrijeme liječenja epirubicinom. Bolesnici s povišenim bilirubinom i AST-om mogu imati sporiji klirens lijeka s povećanjem ukupne toksičnosti. U tih bolesnika preporučene su niže doze (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Bolesnici s teškim jetrenim oštećenjem ne smiju primati epirubicin (vidjeti dio 4.3). Bubrežna funkcija Serumski kreatinin mora se odrediti prije i tijekom liječenja. Prilagodba doze je neophodna u bolesnika sa serumskim kreatininom >5 mg/dl (> 450 µmol/l ) (vidjeti dio 4.2). 5

6 Reakcije na mjestu primjene injekcije Injekcija u malu krvnu žilu ili opetovana injekcija u istu venu može uzrokovati flebosklerozu. Pridržavanje preporučenog načina primjene može smanjiti rizik od flebitisa/tromboflebitisa na mjestu primjene injekcije (vidjeti dio 4.2). Ekstravazacija Ekstravazacija epirubicina tijekom intravenske injekcije može uzrokovati lokalne bolove, teške lezije tkiva (vezikule, teški celulitis) i nekrozu. Ako se pojave znakovi ili simptomi ekstravazacije lijeka tijekom intravenske primjene epirubicina, infuziju lijeka mora se odmah prekinuti. Nuspojava ekstravazacije antraciklina može se spriječiti ili smanjiti ako se odmah primjeni za to određeni tretman, kao što je primjena dextrazoxana (za primjenu vidjeti referentnu uputu). Bol se bolesniku može ublažiti rashlađivanjem zahvaćenog područja i održavajući ga hladnim primjenom hijaluronične kiseline i DMSO-a. Bolesnika se mora pažljivo nadzirati za vrijeme i nakon primjene lijeka jer se nekroza može pojaviti i nekoliko tjedana nakon ekstravazacije. Potrebno je savjetovati se s plastičnim kirurgom o mogućoj eksciziji. Drugo Kao i kod drugih citotoksičnih lijekova, i uz primjenu epirubicina prijavljeni su tromboflebitis i tromboembolijski događaji, uključujući plućnu emboliju (u nekim slučajevima fatalnu). Sindrom lize tumora Epirubicin može uzrokovati hiperuricemiju zbog opsežnog katabolizma purina koji prati brzo raspadanje neoplastičnih stanica uzrokovano lijekom (sindrom lize tumora). Nakon početka liječenja potrebno je procijeniti razinu mokraćne kiseline u krvi, kalija, kalcijevog fosfata i kreatinina. Hidratacija, alkalinizacija urina i profilaksa alopurinolom radi sprječavanja hiperuricemije može smanjiti potencijalne komplikacije sindroma lize tumora. Učinci imunosupresije/povećana sklonost infekcijama Primjena živih ili živih atenuiranih cjepiva u bolesnika imunokompromitiranih zbog kemoterapijskih lijekova uključujući epirubicin, može rezultirati ozbiljnim ili fatalnim infekcijama (vidjeti dio 4.5). Cijepljenje živim cjepivima mora se izbjegavati u bolesnika koji primaju epirubicin. Mrtva ili inaktivirana cjepiva se mogu primijeniti. Međutim, odgovor na takva cjepiva može biti smanjen. Reproduktivni sustav Epirubicin može uzrokovati genotoksičnost. Muškarci i žene koji se liječe epirubicinom moraju primjenjivati kontracepciju. Bolesnike koji žele imati djecu nakon završetka liječenja, potrebno je uputiti na gensko savjetovanje ako je to prikladno i dostupno. Dodatna upozorenja i mjere opreza za druge metode primjene Intravezikalni put Primjena epirubicina može uzrokovati simptome kemijskog cistitisa (poput dizurije, poliurije, nokturije, strangurije, hematurije, nelagode mokraćnog mjehura, nekroze stijenke mokraćnog mjehura) i konstrikciju mokraćnog mjehura. Potrebno je obratiti posebnu pozornost na probleme s kateterizacijom (npr. uretralna opstrukcija zbog masivnog intravezikalnog tumora). Intraarterijski put Intraarterijski put primjene epirubicina (transkateterska arterijska embolizacija zbog lokalnog ili regionalnog liječenja primarnog hepatocelularnog karcinoma ili jetrenih metastaza) može uzrokovati (uz sistemsku toksičnost koja je kvalitativno slična onoj primijećenoj kod intravenske primjene epirubicina) lokalne ili regionalne događaje koji uključuju gastroduodenalni ulkus (vjerojatno zbog refluksa lijeka u gastričnu arteriju) i sužavanje žučnog puta zbog lijekom uzrokovanog sklerozirajućeg kolangitisa. Ovaj put primjene može voditi opsežnoj nekrozi prokrvljenog tkiva. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija 6

7 Epirubicin se primjenjuje uglavnom u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekovima. Može se javiti aditivna toksičnost osobito u pogledu učinaka na koštanu srž/hematološki i gastrointestinalni sustav (vidjeti dio 4.4). Primjena epirubicina u kombiniranoj terapiji s drugim potencijalno kardiotoksičnim lijekovima, kao i istovremena primjena s drugim lijekovima koji utječu na srce (npr. blokator kalcijevih kanala) zahtijevaju nadziranje srčane funkcije tijekom cijelog liječenja. Epirubicin se opsežno metablizira u jetri. Promjene jetrene funkcije uzrokovane istovremenom primjenom drugih lijekova mogu utjecati na metabolizam, farmakokinetiku, terapijski učinak i/ili toksičnost epirubicina (vidjeti dio 4.4). Antraciklini, uključujući epirubicin, se ne smiju primjenjivati u kombinaciji s drugim kardiotoksičnim lijekovima ukoliko se pažljivo ne nadzire bolesnikova srčana funkcija. Bolesnici koji su primali antracikline nakon prestanka liječenja drugim kardiotoksičnim lijekovima, posebno onima s dugim poluvijekom poput trastuzumaba, mogu imati povećani rizik razvoja kardiotoksičnosti. Poluvijek trastuzumaba je približno 28,5 dana, a u cirkulaciji se može zadržati i do 24 tjedna. Zbog toga liječnici, kada je moguće, moraju izbjegavati primjenu terapije bazirane na antraciklinima do 24 tjedna nakon prestanka uzimanja trastuzumaba. Ako će se antraciklini upotrijebiti prije tog vremena, preporuča se pažljivo nadzirati srčanu funkciju. Cijepljenje živim cjepivima mora se izbjegavati u bolesnika koji primaju epirubicin. Mrtva ili inaktivirana cjepiva se mogu primijeniti. Međutim, odgovor na takva cjepiva može biti smanjen. Budući da cimetidin povećava AUC epirubicina za 50%, mora se prekinuti njegova primjena tijekom liječenja epirubicinom. Kada se daje prije epirubicina, paklitaksel može povećati plazmatsku koncentraciju nepromijenjenog epirubicina i njegovih metabolita, koji međutim nisu niti toksični niti aktivni. Istovremena primjena paklitaksela i docetaksela nije utjecala na farmakokinetiku epirubicina ako se epirubicin primijenio prije taksana. Ova kombinacija lijekova može se koristiti ako postoji razmak između primjene dva lijeka. Infuziju epirubicina i paklitaksela mora se dati sa razmakom od najmanje 24 sata između primjene ovih dvaju lijekova. Deksverapamil može izmijeniti farmakokinetiku epirubicina i povećati njegov supresivni učinak na koštanu srž. Jedno ispitivanje je pokazalo da docetaksel može povećati plazmatsku koncentraciju metabolita epirubicina kada se primjenjuje neposredno nakon epirubicina. Kinin može ubrzati početnu distribuciju epirubicina iz krvi u tkiva i može utjecati na udio epirubicina u crvenim krvnim stanicama. Istovremena primjena interferona-α2b može uzrokovati skraćivanje poluvijeka eliminacije i smanjenje ukupnog klirensa epirubicina. Stalno se mora imati na umu mogućnost značajnog poremećaja hematopoeze kod prethodnog ili istovremenog liječenja s lijekovima koji utječu na koštanu srž (npr. citotostatski lijekovi, sulfonamidi, kloramfenikol, difenilhidantion, derivati aminopiridina, antiretroviralni lijekovi). Povećana mijelosupresija se može javiti u bolesnika koji primaju kombiniranu terapiju antraciklina i deksrazoksana. 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje (Vidjeti dio 5.3) 7

8 Trudnoća Ispitivanja na životinjama ukazuju da epirubicin može uzrokovati oštećenje fetusa kada se primjenjuje u trudnica. Ako se epirubicin primjenjuje tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni za vrijeme uzimanja ovog lijeka, bolesnicu se mora upozoriti na mogući rizik za fetus. Nisu provedena klinička ispitivanja u trudnica. Epirubicin se smije primijeniti u trudnoći samo ako potencijalna dobrobit opravdava potencijalni rizik za fetus. Dojenje Nije poznato da li se epirubicin izlučuje u majčino mlijeko. Budući da se brojni lijekovi, uključujući druge antracikline, izlučuju u majčino mlijeko, a epirubicin potencijalno može izazvati teške nuspojave u dojenčadi, majke moraju prekinuti s dojenjem prije početka liječenja ovim lijekom. Plodnost Epirubicin može uzrokovati oštećenje kromosoma u ljudskim spermatozoidima. Muški bolesnici koji se liječe ovim lijekom moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije i ako je prikladno i dostupno, potražiti savjet o pohrani sperme zbog moguće ireverzibilne neplodnosti uzrokovane terapijom. Epirubicin može uzrokovati amenoreju ili prijevremenu menopauzu žena u premenopauzi. Žene u reproduktivnoj dobi Žene s u reproduktivnoj dobi treba savjetovati da moraju koristiti učinkovitu kontracepciju kako bi izbjegle trudnoću tijekom liječenja epirubicinom. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nisu prijavljene posebne nuspojave koje bi utjecale na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. 4.8 Nuspojave Tablična lista nuspojava Slijedeće nuspojave su zamijećene i prijavljene tijekom liječenja epirubicinom sa slijedećom učestalošću: Vrlo često ( 1/10), Često ( 1/100 do <1/10), Manje često ( 1/1000 do <1/100), Rijetko ( 1/10000 do 1/1000), Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Nuspojave se mogu očekivati u više od 10% bolesnika liječenih epirubicinom. Najčešće nuspojave su mijelosupresija, gastrointestinalne nuspojave, anoreksija, alopecija i infekcija. Organski sustav Učestalost Nuspojava Infekcije i infestacije često Infekcija Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) Poremećaji krvi i limfnog sustava nepoznato rijetko vrlo često 8 septički šok, sepsa, pneumonija akutna limfocitna leukemija, akutna mijeloična leukemija mijelosupresija (leukopenija, granucitopenija i neutropenija, anaemija i febrilna

9 manje često neutropenija) Trombocitopenija Poremećaji imunološkog sustava Poremećaji metabolizma i prehrane nepoznato krvarenje i tkivna hipoksija kao rezultat mijelosupresije rijetko anafilaksija često anoreksija, dehidracija rijetko hiperuricemija (vidjeti dio 4.4) Poremećaji živčanog sustava rijetko omaglica Poremećaji oka nepoznato konjuktivitis, keratitis Srčani poremećaji rijetko kongestivno zatajenje srca (zaduha, edem, hepatomegalija, ascites, plućni edem, pleuralni izljev, galopni ritam) kardiotoksičnost (npr. poremećaji EKG-a, aritmije, kardiomiopatije), ventrikularna tahikardija, bradikardija, AV blok, blok provodne grane Krvožilni poremećaji često valunzi manje često flebitis, tromboflebitis nepoznato šok, tromboembolija, uključujući plućnu emboliju Poremećaji probavnog sustava često mukozitis, ezofagitis, stomatitis, povraćanje, proljev, mučnina Poremećaji kože i potkožnog tkiva vrlo često rijetko alopecija urtikarija nepoznato lokalna toksičnost, osip, svrbež, promjene na koži, eritem, crvenilo praćeno osjećajem užarenosti ili vrućine, hiperpigmentacija kože i noktiju, preosjetljivost na svjetlo, preosjetljivost kože na mjestu zračenja (odzivna radijacijska upalna reakcija) Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava vrlo često crvena boja urina tijekom 1 do 2 dana nakon primjene Poremećaji reproduktivnog rijetko amenoreja, azoospermija sustava i dojki Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene često crvenilo na mjestu infuzijskog uboda rijetko malaksalost, astenija, vrućica, zimica Pretrage rijetko promjene vrijednosti 9

10 Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije nepoznato često transaminaza Asimptomatsko smanjenje ejekcijske frakcije lijevog ventrikula nakon intravezikalne primjene zabilježen je cistitis uzrokovan kemijskim sredstvima, ponekad hemoragičan (vidjeti dio 4.4). Intravezikalna primjena Budući da se samo mala količina djelatne tvari reapsorbira nakon intravezikalne instilacije, teške sustavne nuspojave kao i alergijske reakcije su rijetke. Češće su prijavljene lokalne reakcije poput osjećaja žarenja i čestog pražnjenja mjehura (polakizurija). Povremeno su prijavljeni bakterijski ili kemijski cistitis (vidjeti dio 4.4). Ove nuspojave su najčešće reverzibilne. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: Agencija za lijekove i medicinske proizvode (HALMED) Odsjek za farmakovigilanciju Roberta Frangeša Mihanovića Zagreb Republika Hrvatska Fax: (0) Website: nuspojave@halmed.hr 4.9 Predoziranje Akutno predoziranje epirubicinom će dovesti do teške mijelosupresije (uglavnom leukopenija i trombocitopenija), gastrointestinalnih toksičnih učinaka (uglavnom mukozitis) i akutnih srčanih komplikacija. Latentno zatajenje srca primijećeno je nekoliko mjeseci do nekoliko godina nakon završetka liječenja antraciklinima (vidjeti dio 4.4). Bolesnike treba pažljivo nadgledati. Ako se pojave znaci zatajenja srca, bolesnike treba liječiti u skladu s uobičajenim smjernicama. Liječenje Simptomatsko. Epirubicin se ne može odstraniti dijalizom. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: citotoksični antibiotici; antraciklini. ATK oznaka: L01DB03 Mehanizam djelovanja epirubicina je vezan uz njegovu sposobnost vezanja na DNK. Istraživanja na staničnim kulturama pokazala su njegov brz prodor u stanicu, lokaliziranje u nukleusu i inhibiciju sinteze i mitoze nukleinske kiseline. Epirubicin se pokazao aktivnim kod niza eksperimentalnih tumora uključujući L1210 i P388 leukemije, sarkome SA180 (solidni i ascitični oblici) B16 melanom, karcinom dojke (mliječne žlijezde), Lewisov karcinom pluća i karcinom kolona 38. Također se pokazao aktivnim kod ljudskih tumora koji su transplantirani golim miševima bez timusa (melanom, karcinom mliječnih žlijezda, karcinom pluća, karcinom prostate i karcinom jajnjika). 10

11 5.2 Farmakokinetička svojstva U bolesnika s normalnom funkcijom jetre i bubrega, plazmatske razine nakon intravenske injekcije lijeka u dozi od 60 do 150 mg/m 2 eksponencijalno se smanjuju u tri faze, uz vrlo brzu prvu fazu i sporu terminalnu fazu, pri čemu prosječan poluvijek iznosi oko 40 sati. Ove doze su unutar granica farmakokinetičke linearnosti, u smislu vrijednosti plazmatskog klirensa kao i metaboličkog puta. Glavni identificirani metaboliti su epirubicinol (13-OH-epirubicin) i glukuronidi epirubicina i epirubicinola. 4'-O-glukuronidacija razlikuje epirubicin od doksorubicina, čemu se može pripisati i brža eliminacija epirubicina kao i njegova smanjena toksičnost. Razine u plazmi glavnog metabolita, 13-OH derivata (epirubicinola), stalno su niže ili doslovno istovjetne onima nepromijenjenog lijeka. Epirubicin se izlučuje uglavnom preko jetre; visoke vrijednosti plazmatskog klirensa (0,9 l/min) ukazuje na sporo izlučivanje zbog opsežne distribucije u tkiva. Mokraćom se izluči 9 do 10% primjenjene doze za 48 sati. Glavni put izlučivanja je preko žuči, pri čemu se oko 40% primjenjene doze pojavi u žuči unutar 72 sata. Lijek ne prolazi krvno-moždanu barijeru. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Glavni ciljni organi u štakora, kunića i pasa nakon ponovljenih doza su hematolimfopoetički sustav, gastrointestinalni trakt, bubrezi, jetra i reproduktivni organi. Epirubicin se također pokazao kardiotoksičnim u testiranih vrsta. Bio je genotoksičan te, poput ostalih antraciklina, kancerogen u štakora. Epirubicin se pokazao embriotoksičnim u štakora. Iako u štakora i kunića nisu uočene malformacije, epirubicin se, poput drugih antraciklina i citotoksičnih lijekova, uvijek mora smatrati potencijalno teratogenim. Test lokalne podnošljivosti u štakora i miševa pokazao je da ekstravazacija epirubicina uzrokuje nekrozu tkiva. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari natrijev klorid kloridna kiselina (za podešavanje ph) voda za injekcije 6.2 Inkompatibilnosti Potrebno je izbjegavati duži kontakt s bilo kojom otopinom alkalnog ph jer može dovesti do hidrolize lijeka. Epirubicin se ne smije miješati s heparinom ili fluoruracilom zbog kemijske inkompatibilnosti koja može dovesti do taloženja. Epirubicin se može primjenjivati u kombinaciji s drugim protutumorskim lijekovima, ali se ne preporučuje miješati ga s drugim lijekovima u istoj štrcaljki. 6.3 Rok valjanosti Rok valjanosti proizvoda pakiranog za prodaju 2 godine 11

12 Rok valjanosti nakon prvog otvaranja spremnika Bočica je za jednokratno primjenu. Neiskorišteni dio lijeka treba baciti nakon upotrebe. S mikrobiološkog stajališta, lijek se treba upotrijebiti odmah nakon prvog bušenja čepa. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, duljina čuvanja lijeka i uvjeti čuvanja su odgovornost korisnika. 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati u hladnjaku (2 C do 8 C). Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. 6.5 Vrsta i sadržaj spremnika Otopina za injekciju ili infuziju 10 mg/5 ml 1 staklena bočica s 5 ml otopine zatvorena gumenim čepom i aluminijskim poklopcem Otopina za injekciju ili infuziju 20 mg/10 ml 1 staklena bočica s 10 ml otopine zatvorena gumenim čepom i aluminijskim poklopcem Otopina za injekciju ili infuziju 50 mg/25 ml 1 staklena bočica s 25 ml otopine zatvorena gumenim čepom i aluminijskim poklopcem Otopina za injekciju ili infuziju 100 mg/50 ml 1 staklena bočica s 50 ml otopine zatvorena gumenim čepom i aluminijskim poklopcem Otopina za injekciju ili infuziju 200 mg/100 ml 1 staklena bočica s 100 ml otopine zatvorena gumenim čepom i aluminijskim poklopcem Svaka bočica pakirana je u kartonsku kutiju. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja. 6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom Intravenska primjena EPIRUBICIN ALVOGEN se mora primijeniti kroz intravenski infuzijski sustav koji slobodno teče (0,9% natrijev klorid). Kako bi se opasnost od tromboze ili perivenske ekstravazacije svela na najmanju mjeru, uobičajeno trajanje infuzije je od 3 do 20 minuta, ovisno o dozi i volumenu infuzijske otopine. Ne preporuča se izravna primjena injekcije zbog opasnosti od ekstravazacije do koje može doći čak i ako je prisutan dostatan povrat krvi nakon aspiracije iglom (vidjeti dio 4.4.). Neupotrijebljenu otopinu valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima. Intravezikalna primjena Epirubicina se instilira putem katetera i zadržava intravezikalno tijekom jednog sata. Tijekom instilacije, bolesnika se mora povremeno rotirati kako bi se zajamčilo da vezikalna mukoza pelvisa ostvari najintenzivniji kontakt s otopinom. Kako bi se izbjeglo neželjeno razrjeđivanje mokraćom, bolesnika se mora uputiti da ne pije nikakvu tekućinu 12 sati prije instilacije. Bolesnika se mora uputiti da obavi nuždu nakon instilacije. Posebne mjere zaštite Sljedeće posebne mjere preporučene su radi zaštite zbog toksičnosti ovog lijeka: - Osoblje mora dobro poznavati tehnike pripreme i rukovanja. - Trudnice ne smiju rukovati s ovim lijekom - Osoblje koje rukuje s epirubicinom mora nositi zaštitnu odjeću: zaštitne naočale, kute, te rukavice i maske za jednokratnu uporabu. 12

13 - Za pripremu lijeka mora se osigurati poseban prostor (ako je moguće sa sustavom laminarnog protoka). Radna površina se mora zaštititi apsorbirajućim papirom za jednokratnu uporabu koji je plastificiran s donje strane. - Sve predmete koji se koriste za pripremu, primjenu ili čišćenje, uključujući rukavice, moraju se odložiti u vreće za visokorizični otpad radi spaljivanja na visokoj temperaturi. U slučaju prolijevanja ili curenja lijeka, područje se mora obrisati razrijeđenim natrijevim hipokloritom (1% aktivnog klora), najbolje prvo nanijeti otopinu, a potom oprati vodom. - Svi materijali za čišćenje moraju se pohraniti na prethodno opisani način. - U slučaju kontakta s kožom mora se temeljito oprati zahvaćeno područje vodom i sapunom ili otopinom sode bikarbone. Nemojte oštetiti kožu koristeći grubu četku za čišćenje. Potrebno je potražiti medicinsku pomoć. - U slučaju kontakta s očima, podignuti kapak zahvaćenog oka i isperite s velikim količinama vode najmanje 15 minuta. Nakon toga se treba obratiti liječniku. - Uvijek operite ruke nakon skidanja rukavica. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima. 7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET Alvogen d.o.o., Av. Većeslava Holjevca 40, Zagreb, Hrvatska 8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET UP/I /12-01/ DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA /- 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA / 13