SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

Transcript

1 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Loquen 25 mg tablete Loquen 100 mg tablete Loquen 200 mg tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Loquen 25 mg tablete: 1 tableta sadrži 25 mg kvetiapina u obliku kvetiapinfumarata. Loquen 100 mg tablete: 1 tableta sadrži 100 mg kvetiapina u obliku kvetiapinfumarata. Loquen 200 mg tablete: 1 tableta sadrži 200 mg kvetiapina u obliku kvetiapinfumarata. Pomoćni sastojci: Svaka Loquen 25 mg tableta sadrži 7,24 mg laktoza hidrata po tableti te bojilo sunset yellow FCF (E110). Svaka Loquen 100 mg tableta sadrži 28,96 mg laktoza hidrata po tableti. Svaka Loquen 150 mg tableta sadrži 43,44 mg laktoza hidratat po tableti. Svaka Loquen 200 mg tableta sadrži 57,92 mg laktoza hidrata po tableti. Za cjelovit popis pomoćnih tvari vidjeti poglavlje FARMACEUTSKI OBLIK Filmom obložena tableta. Loquen 25 mg tablete su ružičaste do svijetloružičaste, okrugle, bikonveksne filmom obložene tablete s oznakom QE na jednoj strani i brojem 25 na drugoj strani. Loquen 100 mg tablete su žute, okrugle, bikonveksne filmom obložene tablete s oznakom QE na jednoj strani i brojem 100 na drugoj strani. Loquen 200 mg tablete su bijele, okrugle, bikonveksne filmom obložene tablete s oznakom QE na jednoj strani i brojem 200 na drugoj strani. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Kvetiapin je indiciran za : Liječenje shizofrenije. 1

2 Liječenje bipolarnog poremećaja, uključujući: Liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda povezanih s bipolarnim poremećajem. Liječenje velikih depresivnih epizoda povezanih s bipolarnim poremećajem. Sprječavanje ponovne pojave maničnih, miješanih ili depresivnih epizoda povezanih s bipolarnim poremećajem epizoda u bolesnika koji su dobro reagirali na liječenje kvetiapinom Doziranje i način primjene Kvetiapin se uzima s hranom ili bez nje. Odrasli Za liječenje shizofrenije Kvetiapin se uzima dva puta dnevno. Ukupna dnevna doza tijekom prva četiri dana terapije je 50 mg (1. dan), 100 mg (2. dan), 200 mg (3. dan) i 300 mg (4. dan). Od 4. dana nadalje dozu treba titrirati do uobičajenog raspona učinkovitih doza od 300 do 450 mg/dan. Ovisno o kliničkom odgovoru i podnošenju u svakog pojedinog bolesnika, doza se može prilagođavati u rasponu od 150 do 750 mg/dan. Za liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda povezanih s bipolarnim poremećajem Kvetiapin se uzima dva puta dnevno. Ukupna dnevna doza, u slučaju da se daje kao jedini lijek ili kao dodatna terapija drugim stabilizatorima raspoloženja, tijekom prva četiri dana je: 100 mg (1. dan), 200 mg (2. dan), 300 mg (3. dan) i 400 mg (4. dan). Ukoliko je i dalje potrebna prilagodba doze, doza se ne smije povećavati za više od 200 mg na dan, sve do ukupne dnevne doze od 800 mg 6. dana liječenja. Ovisno o kliničkom odgovoru i podnošenju u svakog pojedinog bolesnika, doza se smije prilagođavati u rasponu od 200 do 800 mg/dan. Uobičajeni raspon učinkovitih doza je 400 do 800 mg na dan. Za liječenje depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju Kvetiapin se uzima jednom dnevno, uvečer prije spavanja. Ukupna dnevna doza tijekom prva četiri dana je 50 mg (1. dan), 100 mg (2. dan), 200 mg (3. dan) i 300 mg (4. dan). Uobičajena učinkovita dnevna doza iznosi 300 mg. Ovisno o kliničkom odgovoru, u svakog se pojedinog bolesnika doza može prilagođavati do ukupno 600 mg dnevno U kliničkim studijama nije 2

3 zabilježena veća učinkovitost doze od 600 mg u odnosu na dozu od 300 mg. (vidjeti poglavlje 5.1.). Pojedinim je bolesnicima potrebna doza od 600 mg. Kliničke su studije pokazale da, kod opasnosti od pojave tolerancije na liječenje, u pojedinih bolesnika, treba razmotriti mogućnost smanjenja doze na 200 mg. Liječenje depresivnih epizoda povezanih s bipolarnim poremećajem, treba započeti liječnik iskusan u liječenju bipolarnog poremećaja. Za sprječavanje ponovne pojave epizoda bolesti u bipolarnom poremećaju Bolesnici koji su dobro reagirali na liječenje akutnog bipolarnog poremećaja kvetiapinom, trebaju nastaviti liječenje istom dozom. Doza se može prilagoditi u rasponu od 300 mg do 800 mg na dan, podijeljeno u dvije doze Važno je koristiti najnižu učinkovitu dozu lijeka u terapiji održavanja. Posebne populacije Stariji Kao i ostale antipsihotike, i kvetiapin treba oprezno davati starijim osobama, posebno u početnom razdoblju liječenja. U starijih osoba liječenje bi trebalo započeti dozom od 25 mg/dan. Svakog bi dana dozu trebalo povećati za 25 do 50 mg, sve do postizanja učinkovite doze, koja je obično manja nego u mlađih bolesnika. Srednji plazmatski klirens kvetiapina je u starijih bolesnika bio smanjen 30-50% u odnosu na mlađe bolesnike. Djelotvornost i sigurnost primjene nije procijenjena u bolesnika starijih od 65 godina koji pate od depresivnih epizoda u okviru bipolarnog poremećaja. Djeca i adolescenti Ne preporuča se primjena kvetiapina u djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka koji bi potvrdili sigurnost primjene u toj dobnoj skupini. Podaci dostupni iz placebokontroliranih kliničkih ispitivanja sa kvetiapinom su prikazani u poglavljima 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2. Oslabljena funkcija bubrega Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenjem bubrega. 3

4 Oslabljena funkcija jetre Kvetiapin se opsežno metabolizira u jetri te ga stoga treba oprezno primjenjivati u bolesnika s poznatim oštećenjem jetrene funkcije, posebice u vremenskom periodu za titriranje doze. U bolesnika s oslabljenom funkcijom jetre terapiju treba početi dozom od 25 mg kvetiapina/dan. Ovisno o kliničkom odgovoru i podnošenju u svakog pojedinog bolesnika, doza se svakodnevno može povećavati za po 25 do 50 mg, do one učinkovite Kontraindikacije Kvetiapin je kontraindiciran u bolesnika preosjetljivih na djelatnu tvar ili bilo koji od sastojaka ovog lijeka. Kontraindicirana je istodobna primjena inhibitora citokroma P450 3A4, kao što su inhibitori HIV proteaze, azolni antifungici, eritromicin, klaritromicin i nefazodon (vidjeti poglavlje 4.5) Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Djeca i adolescenti (10 do 17 godina) Ne preporuča se primjena kvetiapina u djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka koji bi potvrdili sigurnost primjene u toj dobnoj skupini. Klinička ispitivanja su dodatno pokazala, uz poznati sigurnosni profil lijeka u odraslih, da se određene nuspojave pojavljuju s većom učestalosti u djece i adolescenata nego u odraslih (povećani apetit, porast serumskog prolaktina i ekstrapiramidni simptomi). Zabilježene su i nuspojave koje prethodno nisu primijećene u ispitivanjima odraslih (povišenje krvnog tlaka). Primijećene su i promjene u vrijednostima dobivenim testovima procjene funkcije štitne žlijezde u djece i adolescenata. Nadalje, sigurnost dugotrajnog liječenja i njegov utjecaj na rast i razvoj nisu ispitivani dulje od 26 tjedana. Učinak dugotrajnog liječenja na kognitivni razvoj i ponašanje nije poznat. U placebo-kontroliranom kliničkom ispitivanju, u kojem su sudjelovala djeca i adolescenti liječeni kvetiapinom, liječenje je bilo povezano s većom učestalosti ekstrapiramidnih simptoma u usporedbi s onima koji su primali placebo za liječenje shizofrenije i bipolarne manije (vidjeti poglavlje 4.8). Suicid/suicidalne misli ili kliničko pogoršanje 4

5 Depresija u bipolarnom poremećaju je povezana s povećanim rizikom od pojave suicidalnih misli, samoozljeđivanja i suicida. Rizik je prisutan sve dok se ne postigne značajna remisija. Obzirom da se poboljšanje ne mora javiti tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja ili duže, bolesnike treba pomno nadzirati sve do pojave poboljšanja. Općenito, kliničko iskustvo je pokazalo da je rizik od suicida povećan u ranim stadijima liječenja. U kliničkim ispitivanjima provedenim na bolesnicima s velikim depresivnim epizodama u bipolarnom poremećaju, primijećen je povećani rizik od suicida u mlađih odraslih bolesnika (mlađih od 25 godina) liječenih kvetiapinom, u usporedbi s onima koji su dobivali placebo (3,0% vs. 0%). Nadalje, liječnik treba razmotriti mogući rizik od događaja povezanih sa suicidom nakon naglog prekida liječenja kvetiapinom, zbog poznatih faktora rizika same osnovne bolesti koja se liječi. Somnolencija Liječenje kvetiapinom je povezano sa somnolencijom i sličnim simptomima, kao što je sedacija (vidjeti poglavlje 4.8). U kliničkim ispitivanjima u kojima je kvetiapin primjenjivan u liječenju depresivnih epizoda povezanih s bipolarnim poremećajem, ovi simptomi su obično nastupili unutar prva tri dana liječenja i pretežno su bili blagog do umjerenog intenziteta. Bolesnicima s depresivnom epizodom povezanom s bipolarnim poremećajem koji osjete somnolenciju jačeg intenziteta može biti potreban češći nadzor tijekom najmanje 2 tjedna od pojave simptoma ili do njihovog nestanka, a ako je to potrebno može se razmotriti i prekid liječenja. Kardiovasularna bolest Kvetiapin treba oprezno davati bolesnicima s poznatom kardiovaskularnom bolešću, cerebrovaskularnom bolešću i drugim stanjima koja povećavaju sklonost za nastanak hipotenzije. Kvetiapin može izazvati ortostatsku hipotenziju, osobito u početnom razdoblju titriranja doze. Taj je učinak češći u starijih nego u mlađih bolesnika. U tom slučaju treba smanjiti ili postupnije titrirati dozu. U bolesnika s kardiovaskularnom bolešću u podlozi treba razmotriti sporiji režim titriranja doze. Konvulzije 5

6 Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala razliku u incidenciji konvulzija između bolesnika koji su uzimali kvetiapin i onih koji su uzimali placebo. Kao i kada je riječ o ostalim antipsihoticima, savjetuje se oprez pri liječenju bolesnika s konvulzijama u anamnezi (vidjeti poglavlje 4.8). Ekstrapiramidalni simptomi U placebo kontroliranim kliničkim ispitivanjima sa kvetiapinom kod odraslih bolesnika s velikom depresivnom epizodom povezanom s bipolarnnim poremećajem, učestalost ekstrapiramidnih simptoma je bila veća skupini bolesnika koji su primali kvetiapin u odnosu na skupinu koja je primala placebo (vidjeti poglavlje 4.8). Tardivna diskinezija Tardivna diskinezija je sindrom potencijalno ireverzibilnih, diskinetičkih pokreta koji se mogu razvili u bolesnika koji su liječeni antipsihoticima, uključujući i kvetiapin. Jave li se znaci i simptomi tardivne diskinezije, valja razmotriti smanjenje doze kvetiapina ili prekid liječenja. Simptomi tardivne diskinezije se mogu pojačati ili čak prvi puta pojaviti nakon prekida liječenja kvetiapinom (vidjeti poglavlje 4.8). Neuroleptički maligni sindrom Pojava neuroleptičkog malignog sindroma bila je povezana s uzimanjem antipsihotika, uključivši kvetiapin (vidjeti poglavlje 4.8). Među kliničke znakove ubrajaju se hipertermija, izmijenjen mentalni status, mišićni rigiditet,, nestabilnost autonomnog živčanog sustava i povišena vrijednost kreatin-fosfokinaze. Liječenje kvetiapinom u tom slučaju treba prekinuti provesti primjerene medicinske mjere. Teška neutropenija Teška neutropenija (broj neutrofila <0,5 x 10 9 /L) se u kliničkim ispitivanjima kvetiapina javljala rijetko. U većini se slučajeva teška neutropenija javljala unutar nekoliko mjeseci od početka liječenja kvetiapinom. Nije bilo jasne povezanosti s primijenjenom dozom kvetiapina. Tijekom primjene nakon stavljanja lijeka u promet, leukopenija i/ili neutropenija se povlačila nakon prekida liječenja kvetiapinom. Mogući faktori rizika za pojavu neutropenije tijekom liječenja kvetiapinom su postojeći niži broj leukocita u trenutku započinjanja liječenja, kao i prisutnost neutropenije uzrokovane lijekovima u anamnezi bolesnika. Primjenu kvetiapina treba prekinuti 6

7 kod bolesnika s brojem neutrofila <1,0 x 10 9 /L. Bolesnike treba promatrati kako bi se uočili znakovi i simptomi infekcije, te treba kontrolirati broj neutrofila (dok ne premaše broj od 1,5 x 10 9 /L) (vidjeti poglavlje 5.1) Interakcije (vidjeti poglavlje 4.5.) Pri istodobnoj primjeni kvetiapina i jakih induktora jetrenih enzima, poput karbamazepina ili fenitoina, može se znatno smanjiti plazmatska koncentracija kvetiapina, što može utjecati na učinkovitost kvetiapina. Liječenje kvetiapinom u bolesnika koji se liječe induktorom jetrenih enzima smije se započeti samo ako liječnik smatra da korist liječenja kvetiapinom nadvladava rizik prestanka liječenja induktorom jetrenih enzima. Važno je da se promjene u liječenju induktorom jetrenih enzima provode postepeno te da se, ukoliko je potrebno, induktor jetrenih enzim zamijeni nekim neinduktorom (npr. natrijev valproat). Tjelesna težina Povećanje tjelesne težine je prijavljeno kod bolesnika liječenih kvetiapinom što treba nadzirati te poduzeti prikladne kliničke mjere, u skladu sa smjernicama za antipsihotike (vidjeti poglavlje 4.8 i 5.1) Hiperglikemija Hiperglikemija, razvoj ili pogoršanje dijabetesa povremeno praćenog ketoacidozom ili komom su rijetko prijavljeni, uključujući i pojedine fatalne slučajeve (vidjeti poglavlje 4.8). U pojedinim slučajevima je prijavljeno prethodno povećanje tjelesne težine, što može biti predisponirajući čimbenik. Preporuča se odgovarajuće kliničko praćenje u skladu sa smjernicama za antipsihotike. Bolesnici koji su na terapiji bilo kojim antipsihotičkim lijekom uključujući kvetiapin, treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma hiperglikemije (kao sto su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a bolesnike sa samim dijabetes melitusom ili sa rizičnim faktorima za razvoj dijabetes melitusa treba redovito pratiti zbog pogoršanja kontrole glukoze. Tjelesnu težinu treba redovito kontrolirati. Lipidi 7

8 U kliničkim ispitivanjima kvetiapina primijećen je porast razine triglicerida i LDL-a i ukupnog kolesterola, te smanjenje razine HDL-kolestrola (vidjeti poglavlje 4.8.). Promjene u razini lipida se trebaju liječiti u skladu s kliničkom praksom. Matabolički rizik Obzirom da je u kliničkim ispitivanjima zabilježeno povećanje tjelesne težine, glukoze u krvi (vidjeti dio Hiperglikemija) te lipida, moguće je pogoršanje profila metaboličkog rizika kod pojedinih bolesnika, koje treba liječiti u skladu s kliničkom praksom (vidjeti poglavlje 4.8.). Produljenje QT intervala U kliničkim ispitivanjima uzimanje kvetiapina nije bilo povezano s perzistentnim produljenjem QT - intervala. Ipak, nakon stavljanja lijeka u promet i u slučajevima predoziranja zabilježeno je produljenje QT intervala (vidjeti poglavlje 4.9). Kao i pri uzimanju ostalih antipsihotika, nužan je oprez ako se kvetiapin propisuje bolesnicima s kardiovaskularnim bolestima ili bolesnicima koji u anamnezi imaju produljenje QT intervala. Također je potreban oprez kada se kvetiapin primjenjuje zajedno s drugim lijekovima za koje se zna da produljuju QT interval, te pri istovremenoj uporabi s neurolepticima, naročito kod starijih bolesnika, kod bolesnika s kongenitalnim sindromom produljenog QT intervala, kongestivnim zatajenjem srca, hipertrofijom srca, hipokalijemiom ili hipomagnezemijom (vidjeti poglavlje 4.5). Venska tromboembolija Opisani su slučajevi venske tromboembolije (VTE) kod liječenja antipsihoticima. S obzirom da bolesnici koji se liječe antipsihoticima imaju povećan rizik od nastanka VTE, potrebno je identificirati sve rizične faktore za VTE prije i tijekom liječenja kvetiapinom i eventualno poduzeti potrebne mjere. Akutne reakcije ustezanja Akutne reakcije ustezanja, poput mučnine, povraćanja, glavobolje, proljeva, omaglice, razdražljivosti i nesanice, opisani su u slučajevima nakon naglog prekida liječenja kvetiapinom. Kod prekida uzimanja lijeka također može doći do ponovnog javljanja psihotičkih simptoma, a prijavljena je i pojava nevoljnih pokreta (kao što su akatizija, distonija i diskinezija). Stoga se savjetuje postepeno smanjenje doze lijeka tijekom najkraće jednog do dva tjedna (vidjeti poglavlje 4.8). 8

9 Stariji bolesnici sa psihozom povezanom s demencijom Kvetiapin nije odobren za liječenje bolesnika sa psihozom povezanom s demencijom. U randomiziranim, placebom kontroliranim ispitivanjima s primjenom atipičnih antipsihoticika, uočen je trostruki porast učestalosti cerebrovaskularnih događaja u populaciji s demencijom. Mehanizam u podlozi povećanog rizika nije poznat. Ne može se isključiti povećani rizik niti za druge antipsihoike niti za druge skupine bolesnika. Kvetiapin treba davati oprezno bolesnicima s rizikom od moždanog udara. Meta-analiza atipičnih antipsihotika je pokazala da je u starijih osoba sa psihozom povezanom s demencijom rizik od smrti bio veći pri uzimanju antipsihotika, negoli pri uzimanju placeba. Međutim, No dva desetotjedna placebo kontrolirana ispitivanja u istoj populaciji bolesnika (n = 710; srednja dob: 83 godine; raspon: godina) učestalost smrtnih slučajeva u bolesnika liječenih kvetiapinom je bila 5,5 % u usporedbi sa 3,2 % u skupini koja je uzimala placebo. Bolesnici u navedenim ispitivanjima umrli su zbog različitih razloga, koji su bili u skladu s očekivanjima za tu populaciju. Ovi podaci ne upućuju na uzročno-posljedičnu vezu između liječenja kvetiapinom i smrtnog ishoda u starijih bolesnika s demencijom. Utjecaj na jetru Ako se pojavi žutica, liječenje kvetiapinom treba prekinuti Konkomitantne bolesti Otežano gutanje i aspiracija primijećeni su kod primjene kvetiapina (vidi poglavlje 4.8). Iako uzročna povezanost između aspiracijske pneumonije i primjene kvetiapina nije dokazana, kvetiapin treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s povećanim rizikom od aspiracijske pneumonije. Pankreatitis Tijekom kliničkih studija i nakon stavljanja lijeka u promet opisana je pojava pankreatitisa kod bolesnika koji su uzimali kvetiapin ali uzročno posljedična veza nije utvrđena. Treba uzeti u obzir da mnogi bolesnici imaju čimbenike rizika koji se povezuju s nastankom pankreatitisa (vidjeti poglavlje lipidi) kao što su žučni kamenci i konzumacija alkohola. 9

10 Ostali podaci Podaci o primjeni kvetiapina u kombinaciji s divalproeksom ili litijem u liječenju umjereno teških do teških maničnih epizoda su ograničeni. Ipak, kombinirana se terapija dobro podnosila (vidjeti poglavlje 4.8 i 5.1). Podaci su pokazali aditivni učinak kombinacije u trećem tjednu liječenja. Laktoza Loquen tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali uzimati ovaj lijek. Loquen tablete 25 mg sadrže bojilo Sunset yellow (E110) koje može uzrokovati alergijske reakcije Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Imajući u vidu da kvetiapin djeluje prvenstveno na središnji živčani sustav, treba ga oprezno primjenjivati u kombinaciji s ostalim lijekovima koji djeluju na središnji živčani sustav, i u kombinaciji s alkoholom. Enzim koji je prvenstveno odgovoran za metabolizam kvetiapina posredovan citokromom P450, je citokrom P450 (CYP) 3A4. U istraživanju interakcije u zdravih ispitanika koji su istodobno uzimali kvetiapin (25 mg) i ketokonazol (inhibitor CYP 3A4), AUC kvetiapina povećala se 5 do 8 puta. Imajući to u vidu, istodobna primjena kvetiapina i inhibitora CYP 3A4 je kontraindicirana. Ne preporučuje se ni uzimanje kvetiapina zajedno sa sokom grejpa. Karbamazepin Pokus s primjenom višekratnih doza u bolesnika, kojim se procjenjivala farmakokinetika kvetiapina uzetog prije i tijekom terapije karbamazepinom (poznatim induktorom jetrenih enzima), pokazao je da se istodobnom primjenom karbamazepina znatno povećava klirens kvetiapina. Povećanjem klirensa smanjila se sustavna izloženost kvetiapinu (ocijenjena na temelju AUC) za prosječno 13% u odnosu na onu kada se kvetiapin primijenio sam; u nekih je bolesnika uočen i znatno veći učinak. Zbog te se interakcije mogu smanjiti koncentracije kvetiapina u plazmi, što se može odraziti na njegovu učinkovitost. 10

11 Fenitoin Pri istodobnoj primjeni kvetiapina s fenitoinom, još jednim induktorom mikrosomskih enzima, povećao se klirens kvetiapina za oko 450%. Bolesnici koji uzimaju induktore jetrenih enzima, smiju započeti terapiju kvetiapinom samo ako liječnik ocijeni da korist od primjene kvetiapina nadmašuje rizik od prestanka primjene induktora jetrenih enzima. Važno je da se svaka promjena terapije induktorom provede postupno i da se, bude li potrebno, induktor zamijeni lijekom koji nije induktor (npr. natrijevim valproatom) (vidjeti poglavlje 4.4). Imipiramin i fluoksetin Istodobna primjena antidepresiva imipramina (poznatog inhibitora CYP2D6) ili fluoksetina (poznatog inhibitora CYP3A4 i CYP2D6 ) nije značajno utjecala na farmakokinetiku kvetiapina. Risperidon, haloperidol i tioridazin Istodobna primjena antipsihotika risperidona ili haloperidola nije značajno utjecala na farmakokinetiku kvetiapina. Ipak, pri istodobnoj primjeni kvetiapina s tioridazinom, povećao se klirens kvetiapina za oko 70%. Cimetidin Istodobna primjena cimetidina nije utjecala na farmakokinetiku kvetiapina. Litij Istodobna primjena kvetiapina nije utjecala na farmakokinetiku litija. Natrijev valproat Farmakokinetika natrijeva valproata niti kvetiapina nisu se klinički značajno promijenile pri istodobnoj primjeni tih dvaju lijekova. Kardiovaskularni lijekovi Osnovne interakcijske studije s uobičajenim kardiovaskularnim lijekovima nisu provedene. Lijekovi koji produljuju QTc interval Preporučuje se oprez prilikom istodobne primjene ostalih lijekova koji mogu produljiti QT interval, npr. ostalim neurolepticima, antiaritmicima klase IA i III, halofantrinom, levometadil 11

12 acetatom, mesoridazinom, tioridazinom, pimozidom, sparfloksacinom, gatifloksacinom, moksifloksacinom, dolansetron mezilatom, meflokinom, sertindolom ili cisapridom. Oprez se preporučuje i prilikom istodobne primjene quetiapina i ostalih lijekova koji mogu uzrokovati poremećaje elektrolita, npr. tijazidskih diuretika (hipokalemija), jer povećavaju rizik od malignih aritmija. Rezultati testova Prijavljeni su slučajevi lažno pozitivnih rezultata enzimskih imunotestova za metadon ili tricikličke antidepresive u bolesnika koji su primali kvetiapin. U slučajevima upitnih rezultata skrininga imunotestom potrebna je potvrda prikladnom kromatografskom metodom Trudnoća i dojenje Trudnoća Neškodljivost i učinkovitost kvetiapina u trudnica još nisu ustanovljene. Dosadašnja istraživanja provedena na životinjama nisu ukazala na štetnost kvetiapina u trudnoći međutim, potencijalni učinci na razvoj ljudskog oka tijekom fetalnog perioda nisu ispitivani. Stoga kvetiapin u trudnoći treba davati samo onda kad očekivana korist primjene nadmašuje moguće rizike. U novorođenčadi majki koje su u trudnoći liječene kvetiapinom, zamijećeni su apstinencijski simptomi Novorođenčad koja je bila izložena antipsihoticima (uključujući kvetiapin) tijekom trećeg trimestra trudnoće je pod rizikom od nuspojava uključujući ekstrapiramidne simptome i/ili simptome ustezanja koji mogu varirati u težini i trajanju nakon poroda. Opisani su simptomi agitacije, hipretonije, hipotonije, tremora, somnolencije, respiratornog distresa ili poremećaja hranjenja. Sukladno navedenom, novorođenčad se treba pažljivo pratiti. Dojenje Objavljena su izvješća izlučivanja kvetiapina u ljudsko mlijeko, međutim, opaženi stupanj izlučivanja nije bio konzistentan. Stoga dojiljama treba savjetovati da izbjegavaju dojenje za vrijeme uzimanja kvetiapina Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima 12

13 Budući da je primarni učinak kvetiapina na centralni živčani sustav, kvetiapin može biti ometati aktivnosti koje zahtijevaju mentalnu pozornost, a može uzrokovati i pospanost. Stoga se bolesnicima ne savjetuje upravljanje vozilima i strojevima, prije nego što se ustanovi individualna podložnost lijeku Nuspojave Najčešće prijavljivane nuspojave pri uzimanju kvetiapina su pospanost, omaglica, suha usta, blaga astenija, zatvor, tahikardija, ortostatska hipotenzija i dispepsija. Kao i pri uzimanju ostalih antipsihotika, i pri uzimanju kvetiapina bilo je prijava porasta tjelesne težine, sinkope, neuroleptičkog malignog sindroma, leukopenije, neutropenije i perifernog edema. Niže navedene nuspojave razvrstane su prema učestalosti na sljedeći način: vrlo često ( 1/10); često ( 1/100, < 1/10); manje često ( 1/1000, < 1/100); rijetko ( 1/10 000, < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000). Nije poznato (na temelju dostupnih podataka ne može se procijeniti učestalost) Poremećaji krvnog i limfnog sustava Često: Leukopenija 1,26, povećani broj eozinfila 25 Manje često: trombocitopenija Nepoznato: Neutropenija 1 Poremećaji imunološkog sustava Manje često: Preosjetljivost (uključujući kožne reakcije) Vrlo rijetko: Anafilaktička reakcija 6 Endokrini poremećaji Često: hiperprolaktinemija 16, Vrlo rijetko Neprimjereno lučenje ADH 13

14 Poremećaji metabolizma i prehrane Često: Povećani apetit, Manje često: Hiponatrijemija 20, Rijetko: Dijabetes melitus 1,5,6 Psihijatrijski poremećaji Često: Nenormalni snovi i noćne more Rijetko: Mjesečarenje i povezane reakcije poput pričanja u snu i poremećaja hranjenja povezanim sa spavanjem Poremećaji živčanog sustava Vrlo često: Omaglica 4, 17, pospanost 2,17, glavobolja Često: Ekstrapiramidni simptomi 1,13, dizartrija Manje često: Konvulzije 1, sindrom nemirnih nogu, tardivna diskinezija, 1 sinkopa 4,17 Srčani poremećaji Često: Tahikardija 4, palpitacije 22 Poremećaji oka Često: Zamućen vid Krvožilni poremećaji Često: Ortostatska hipotenzija 4,17 Rijetko: Venska tromboembolija 1 14

15 Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Često: dispneja 24 Manje često rinitis Poremećaji probavnog sustava Vrlo često: Suha usta Često: Zatvor, dispepsija, povraćanje 24 Manje često: Disfagija 1, 8 Poremećaji jetre i žuči Rijetko: Žutica 6, hepatitis Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Vrlo rijetko: Angioedem 6, Stevens-Johnson sindrom 6 Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Vrlo rijetko: Rabdomioloza Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje Nepoznato: Sindrom ustezanja lijeka kod novorođenčeta 27 Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Manje često: Seksualna disfunkcija Rijetko: Prijapizam, galaktoreja, oticanje dojki, Poremećaji menstruacije 15

16 Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često: Simptomi ustezanja 1,10 Često: Blaga astenija, periferni edemi, razdražljivost, pireksija Rijetko: Neuroleptički maligni sindrom 1,hipotermija Pretrage Vrlo često: porast vrijednosti serumskih triglicerida 11 porast ukupnog kolesterola (pretežno LDL kolesterola) 12 smanjenje vrijednosti HDL kolesterola 18 povećanje tjelesne težine 9 Često porast serumskih transaminaza (ALT, AST) 3 smanjenje broja neutrofila, povećanje razine glukoze u krvi do hiperglikemijskih vrijednosti 7 Manje često povećanje koncentracije gama-gt 3 smanjenje broja trombocita 14 Rijetko: Porast kreatin fosfokinaze u krvi 15 venski tromboembolizam 1 _ (1) Vidjeti poglavlje 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi. (2) Može se javiti pospanost, obično tijekom prva dva tjedna terapije, koja s nastavkom uzimanja kvetiapina obično prolazi. (3) U nekih bolesnika koji su uzimali kvetiapin, uočen je asimptomatski porast razine serumskih transaminaza (ALT, AST) i gama-gt. (4) Kao i ostali antipsihotici koji blokiraju alfa1-adrenergičke receptore, i kvetiapin može izazvati ortostatsku hipotenziju, povezanu s omaglicom, tahikardijom i u nekih bolesnika sinkopom, napose u početnom razdoblju titriranja doze (vidjeti poglavlje 4.4). (5) U vrlo rijetkim slučajevima bilo je prijava hiperglikemije ili pogoršanja od ranije prisutne šećerne bolesti. 16

17 (6) Učestalost nuspojava izračunata samo na temelju podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet. (7) Barem jednom izmjerena vrijednost šećera u krvi natašte 7,0 mmol/l, ili barem jednom izmjerena vrijednost šećera u krvi nakon uzimanja obroka 11,1 mmol/l. (8) Povećanje učestalosti disfagije uzrokovane kvetiapinom u odnosu na placebo je primijećena samo u kliničkim ispitivanjima učinkovitosti u liječenju depresije povezane s bipolarnim poremećajem. (9) Temeljeno na >7% povećanju tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost. Pojavljuje se naročito u prvim tjednima liječenja. (10) U akutnim placebo-kontroliranim kliničkim ispitivanjima koja su ispitivala simptome koji nastaju nakon prekida monoterapije kvetiapinom, opaženi su slijedeći simptomi ustezanja: nesanica, mučnina, glavobolja, proljev, povraćanje, omaglica i razdražljivost. Učestalost ovih reakcija je značajno smanjena tjedan dana nakon prestanka uzimanja lijeka. (11) Barem jednom izmjerena vrijednost triglicerida 2,258 mmol/l, (bolesnici 18 godina starosti) ili 1,694 mmol/l) (bolesnici <18 godina starosti). (12) Barem jednom izmjerena vrijednost kolesterola 6,2064 mmol/l, (bolesnici 18 godina starosti) ili 5,172 mmol/l (bolesnici <18 godina starosti). Povećanje LDL kolesterola od 0,769 mmol/l bilo je vrlo često zabilježeno. Srednja vrijednost među bolesnicima koji su imali ovo povećanje je bila 1,07 mmol/l. (13) Vidjeti tekst niže (14) Barem jednom izmjerena vrijednost tromboocita 100 x 10 9 /L. (15) Temeljeno na prijavljenim slučajevima porasta kreatin fosfokinaze u kliničkim ispitivanjima, a koji nisu povezani s neuroleptičkim malignim sindromom. (16) Razina prolaktina (bolesnici >18 godina): >20µg/L (>869,56 pmol/l) muškarci; >30µg/L (>1304,34 pmol/l) žene bilo kad. (17) Može uzrokovati padove. (18) HDL kolesterol < 1,025 mmol/l za muškarce; < 1,282 mmol/l za žene; u bilo koje doba. (19) Učestalost bolesnika koji pomak QT intervala od <450 milisekundi do 450 milisekundi s povećanjem od 30 milisekundi. U placebo-kontroliranim ispitivanjima s kvetiapinom promjena srednje vrijednosti i učestalost bolesnika koji imaju značajan klinički pomak je sličan između kvetiapina i placeba. (20) Pomak od >132 mmol/l do 132 mmol/l u barem jednom navratu. 17

18 (21) Barem jedno smanjenje hemoglobina 130g/L za muškarce i 120g/L za žene, zabilježeno je u 11% bolesnika koji su uzimali kvetiapin u svim kliničkim ispitivanjima uključujući i otvorena ispitivanja. U kratkotrajnim placebo-kontroliranim ispitivanjima, smanjenje hemoglobina na 130g/L za muškarce i 120g/L za žene u barem jednom navratu zabilježeno je u 8,3% bolesnika koji su uzimali kvetiapin, u usporedbi sa njih 6,2% koji su primali placebo. U dugotrajnim randomiziranim ispitivanjima koja su proučavala reakcije ustezanja, vrijeme do početka smanjenja hemoglobina je bilo varijabilno, uz trend većeg smanjenja uz dulju izloženost lijeku. (22) Često su opisani slučajevi uz tahikardiju, omaglicu, orotstatsku hipotenziju i/ili srčane/respiratorne bolesti u podlozi. (23) Temeljeno na promjeni normalnih vrijednosti prema potencijalno klinički važnim vrijednostima u bilo koje vrijeme nakon početnih vrijednosti u svim kliničkim ispitivanjima. Promjene u vrijednostima ukupnog T 4, slobodnog T 4, ukupnog T 3 i slobodnog T 3 su definirane kao <0,8xLLN (pmol/l) i promjene u TSH >5 miu/l u bilo koje vrijeme. (24) Temeljeno nakon povećane učestalosti povraćanja kod starijih bolesnika ( 65 godina) (25) Temeljeno na promjeni normalnih vrijednosti prema potencijalno klinički važnim vrijednostima u bilo koje vrijeme nakon početnih vrijednosti u svim kliničkim ispitivanjima. Promjene u bijeloj krvnoj slici su definirane kao 1 x10 9 stanica/l u bilo koje vrijeme. (26) Temeljeno na promjeni normalnih vrijednosti prema potencijalno klinički važnim vrijednostima u bilo koje vrijeme nakon početnih vrijednosti u svim kliničkim ispitivanjima. Promjene u vrijednosti eozinofila su definirane kao 1 x10 9 stanica/l u bilo koje vrijeme. (27) Vidjeti poglavlje 4.6. Pri primjeni neuroleptika zabilježeni su slučajevi produljenja QT-intervala, ventrikularnih aritmija, iznenadne neobjašnjive smrti, srčanog zastoja i aritmije poznate pod nazivom "torsades de pointes". Navedeni učinci se smatraju svojstvenima svim lijekovima ove farmakološke skupine (vidi poglavlje 4.4) U kratkotrajnim, placebo-kontroliranim kliničkim studijama liječenja depresije povezane s bipolarnim poremećajem, ukupna incidencija ekstrapiramidalnih simptoma iznosila je 8,9 % u skupini koja je dobivala kvetiapin i 3,8% u skupini koja je dobivala placebo, dok je učestalost pojedinačnih slučajeva bila općenito niska i nije prelazila 4% u bilo kojoj skupini. U kratkotrajnim, placebo-kontroliranim kliničkim studijama liječenja shizofrenije i manije povezane s bipolarnim poremećajem, ukupna incidencija ekstrapiramidalnih simptoma 18

19 bila je slična onoj u placebo skupini (shizofrenija: 7,8% u skupini koja je dobivala kvetiapin i 8,0% u skupini koja je dobivala placebo; manija povezana s bipolarnim poremećajem: 11,2 % u skupini koja je dobivala kvetiapin i 11,4 % u skupini koja je dobivala placebo). Liječenje kvetiapinom bilo je povezano i s malim, o dozi ovisnim, smanjenjem vrijednosti tiroidnih hormona, poglavito ukupnoga T4 i slobodnoga T4. Smanjenje ukupnog i slobodnog T4 bilo je maksimalno tijekom prva dva do četiri tjedna liječenja kvetiapinom, a daljnji pad vrijednosti nije primijećen tijekom dugotrajnog liječenja. U skoro svim slučajevima, prekid uzimanja kvetiapina dovodio je do povlačenja učinaka na vrijednosti T4, bez obzira na to koliko je liječenje trajalo. Manje smanjenje ukupnog T3 i reverznog T3 uočeno je samo pri velikim dozama. Vrijednosti tireoglobulina (TBG-a) nisu se mijenjale i općenito nije primijećeno recipročno povećanje TSH, što je ukazivalo da kvetiapin ne izaziva klinički relevantnu pojavu hipotireoidizma. Djeca i adolescenti (10 do 17 godina) Prethodno opisane nuspojave koje su bile zabilježene u odraslih trebaju se uzeti u obzir kod djece i adolescenata. U slijedećoj tablici su prikazane nuspojave koje su se u djece i adolescenata (10-17 godina) javljale s većom učestalosti nego u odraslih i nuspojave koje nisu zabilježene u odraslih. Navedene nuspojave razvrstane su prema učestalosti na sljedeći način: vrlo često ( 1/10); često ( 1/100, < 1/10); manje često ( 1/1000, < 1/100); rijetko ( 1/10 000, < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000). Nije poznato (na temelju dostupnih podataka ne može se procijeniti učestalost) Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo često: Povećani apetit _ Pretrage Vrlo često: Povećanje serumskog prolaktina 1, povišenje krvnog tlaka 2 Poremećaji živčanog sustava 19

20 Vrlo često: Ekstrapiramidni simptomi 3 Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često: razdražljivost 4 (1) Razina prolaktina (bolesnici <18 godina): >20µg/L (>869,56 pmol/l) muškarci; >26µg/L (>1130,428 pmol/l) žene bilo kad. manje od 1% bolesnika je imalo povećanje razine prolaktina >100 µg/l. (2) Temeljeno na povećanju vrijednosti >20 mmhg za sistolički tlak ili >10 mmhg za dijastolički tlak u dvije kratkotrajne (3-6 tjedana) placebo-kontrolirane studije liječenja djece i adolescenata. (3) Vidjeti poglavlje 5.1 (4) Učestalost razdražljivosti slična je onoj u odraslih bolesnika liječenih kvetiapinom, ali se njezin klinički značaj razlikuje u djece i adolescenata Predoziranje Nakon akutnog predoziranja dozom od 13,6 grama lijeka, u kliničkim je ispitivanjima izvješteno o smrtnom ishodu a isto govore i iskustva prikupljena nakon stavljanja lijeka u promet i to u dozi od samo 6 grama. Ipak, zabilježeno je i preživljavanje nakon akutnih predoziranja dozama od 30 grama. Nakon stavljanja lijeka u promet rijetko su zabilježeni slučajevi predoziranja koji bi kao ishod imali komu ili smrt. Slijedeći simptomi su opisani prilikom predoziranja kvetiapinom; produljenje QT intervala, napadaji, status epilepticus, rabdomioliza, depresija respiracije, retencija urina, konfuzija, derilijum i agitacija Nakon stavljanja lijeka na tržište rijetko su zabilježeni slučajevi predoziranja samo kvetiapinom koji bi kao ishod imali komu, smrt ili produženje QT- intervala Opisani znaci i simptomi općenito se mogu svrstati među poznate, ali prenaglašene farmakološke učinke lijeka: mamurnost i sedacija, tahikardija i hipotenzija. 20

21 U bolesnika koji od ranije boluju od teških kardiovaskularnih bolesti, rizik od očitovanja učinaka predoziranja može biti povećan (vidi poglavlje 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi: kardiovaskularne bolesti). Liječenje predoziranja Nema specifičnog antidota za kvetiapin. U slučajevima teške intoksikacije valja imati na umu i mogućnost da je riječ o učincima više lijekova te se preporučuju mjere intenzivne skrbi, uključivši uspostavu i održavanje prohodnosti dišnih putova, primjerenu oksigenaciju i ventilaciju, te praćenje i mjere za potporu kardiovaskularnom sustavu. Premda prevencija apsorpcije pri predoziranju nije istražena, valja razmotriti ispiranje želuca (po mogućnosti unutar jednog sata), te primjenu aktivnog ugljena. U slučajevima predoziranja kvetiapinom, refraktornu hipotenziju valja liječiti prikladnim mjerama poput intravenskog nadomjeska tekućine i/ili simpatomimetika. Epinefrin i dopamin se trebaju izbjegavati zbog toga što stimulacija beta receptora može pogoršati hipotenziju nakon kvetiapinom inducirane blokade alfa receptora. Bolesnika treba pozorno pratiti i nadzirati sve dok se ne oporavi. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: N05AH04 Pripravci koji djeluju na živčani sustav; Psiholeptici; Antipsihotici; Diazepini, oksazepini i tiazepini. Mehanizam djelovanja Kvetiapin je atipični antipsihotik. Kvetiapin i njegov djelatni metabolit N-dezalkil-kvetiapin stupaju u interakcije sa širokim rasponom neurotransmiterskih receptora. Kvetiapin i N-dezalkilkvetiapin imaju afinitet za serotoninske receptore (5HT 2 ) u mozgu i za dopaminske receptore D1 i D2 u mozgu. To je kombinacija receptorskog antagonizma pri kojoj postoji veća selektivnost za receptore 5HT 2 negoli za receptore D2 i vjeruje se da to doprinosi antipsihotičkim svojstvima i 21

22 maloj sklonosti kvetiapina k izazivanju ekstrapiramidnih simptoma (EPS) u usporedbi s tipičnim antipsihoticima. Nadalje, N-dezalkil-kvetiapin ima visok afinitet za norepinefrinski nosač (NET). Kvetiapin i N-dezalkil-kvetiapin imaju i visok afinitet za histaminergičke i adrenergičke receptore α 1, a niži afinitet za adrenergičke receptore α 2 i serotoninske 5HT 1 receptore. Kvetiapin nema značajnijeg afiniteta za kolinergičke muskarinske receptore, ni za benzodijazepinske receptore. Kvetiapin iskazuje aktivnost u testu antipsihotičke aktivnosti, npr. testu uvjetovanog izbjegavanja. Blokira i djelovanje dopaminskog agonizma, mjerenog obrascem ponašanja ili elektrofiziološki, te djelovanjem metabolita povećava koncentracije dopamina, što je neurokemijski iskaz blokade receptora D2. Ne zna se koliko metabolit N-dezalkil-kvetiapin doprinosi farmakološkoj aktivnosti kvetiapina u čovjeka. Farmakodinamski učinci U nekliničkom testiranju, kada se provjeravala sklonost k izazivanju EPS, kvetiapin je iskazao netipični profil, izdvajajući se time od standardnih antipsihotika. Kvetiapin pri kroničnoj primjeni ne izaziva superosjetljivost dopaminskih receptora D 2. Pri dozama koje učinkovito blokiraju dopaminske receptore D 2, kvetiapin izaziva samo blagu katalepsiju. Kvetiapin iskazuje selektivnost prema limbičkom sustavu, izazivajući pri kroničnoj primjeni depolarizacijsku blokadu mezolimbičkih, ali ne i nigrostrijatnih neurona koji sadrže dopamin. Kvetiapin je pri akutnoj i kroničnoj primjeni izazvao minimalni distonički učinak u Cebus-majmuna senzibiliziranih haloperidolom i u onih koji još nisu primali lijek. Na temelju rezultata tih pokusa može se pretpostaviti da bi kvetiapin morao imati minimalnu sklonost k izazivanju EPS. Pretpostavlja se da bi pri uzimanju lijekova sa slabom sklonošću k izazivanju EPS i rizik od tardivnih diskinezija mogao biti malen (vidjeti poglavlje 4.8). Klinička učinkovitost Rezultati triju placebom nadziranih kliničkih pokusa u bolesnika sa shizofrenijom i različitim dozama kvetiapina, pokazali su da između kvetiapina i placeba nije bilo razlike u pojavnosti EPS ni u potrebi za istodobnom primjenom antikolinergika. U placebom nadziranom pokusu s fiksnim dozama u rasponu od 75 do 750 mg/dan, nije bilo razlike u pojavnosti EPS ni u potrebi za istodobnom primjenom antikolinergika. U četiri nadzirana pokusa nadziranih placebom, kojima su se evaluirale doze kvetiapina do 800 mg/dan u liječenju umjerene do teške manije (dva pokusa s kvetiapinom kao monoterapijom, 22

23 druga dva s kvetiapinom kao dopunom terapiji litijem odnosno divalproeksom), između pokusne skupine koja je uzimala kvetiapin i one koja je uzimala placebo nije bilo razlika u pojavnosti EPS ni u potrebi za istodobnom primjenom antikolinergika. Odsutnost indukcije EPS obilježje je atipičnih antipsihotika. U placebom kontroliranim pokusima u starijih bolesnika sa psihozom povezanom s demencijom, pojavnost cerebrovaskularnih događaja na 100 bolesnika u skupini koja je uzimala kvetiapin nije bila veća od one u skupini koja je uzimala placebo. Za razliku od ostalih antipsihotika, kvetiapin ne uzrokuje održivi porast razine prolaktina, što je inače obilježje atipičnih antipsihotika. U kliničkom pokusu s višekratnim dozama u bolesnika sa shizofrenijom koji su opetovano primali fiksne doze, na kraju pokusa nije bilo razlika u razini prolaktina između bolesnika koji su primali kvetiapin u rasponu preporučenih doza i bolesnika koji su uzimali placebo. Dva pokusa s monoterapijom, kojima se evaluiralo liječenje umjereno teških do teških maničnih epizoda, pokazala su da je kvetiapin iskazao bolji učinak od placeba na ublažavanje maničnih simptoma nakon 3 i nakon 12 mjeseci. Dugoročnim pokusima nisu dobiveni podaci koji bi upućivali na sposobnost kvetiapina da sprječava kasniju pojavu razdoblja manije ili depresije. Podaci o primjeni kvetiapina u kombinaciji s divalproeksom ili litijem u liječenju umjereno teških do teških maničnih epizoda ograničeni su, no ta se terapija dobro ponosila. Podaci su pokazali aditivni učinak oko 3. tjedna. U drugom pokusu nije uočen aditivni učinak oko 6. tjedna. Nema podataka o kombiniranoj terapiji u trajanju dužem od 6 tjedana. Medijan doze kvetiapina, davane zadnjeg tjedna bolesnicima koji su odgovorili na terapiju, iznosio je oko 600 mg, a oko 85 % bolesnika koji su odgovorili na terapiju primalo je doze u rasponu od 400 do 800 mg na dan. Provedena su četiri dodatna klinička ispitivanja, u trajanju od 8 tjedana, u kojima je kvetiapin primjenjivan kod bolesnika s umjerenim do teškim depresivnim epizodama u bipolarnom I poremećaju i bipolamom II poremećaju. Kvetiapin tablete s trenutnim oslobađanjem od 300 mg i 600 mg su se pokazale značajno učinkovitije od placeba u relevantnim pokazateljima: srednjem poboljšanju na MADRS (Montgomery Åsberg Depression Rating Scale) ljestvici i odgovoru definiranom kao najmanje 50% poboljšanja u ukupnom MADRS zbroju bodova. Nije bilo 23

24 razlike u veličini učinka između bolesnika koji su dobivali 300 mg kvetiapina s trenutnim oslobađanjem u usporedbi s onima kojima su davane doze od 600 mg. U nastavku dvaju od navedenih ispitivanja, pokazano je da je, kod bolesnika koji su imali klinički odgovor na Kvetapin 300 ili 600 mg tablete s trenutnim oslobađanjem, dugotrajno liječenje u usporedbi s placebom djelotvorno u liječenju simptoma depresije, ali ne i simptoma manije. Provedena su dva ispitivanja u kojima je kvetiapin korišten u kombinaciji sa stabilizatorima «raspoloženja u svrhu sprječavanja ponovne pojave bolesti, u bolesnika s maničnim, depresivnim ili mješovitim epizodama. Kombinacija kvetiapina se pokazala djelotvornijom u odnosu na monoterapiju stabilizatorima raspoloženja u povećanju razmaka između ponovnih pojava bilo koje epizode (manične, mješovite ili depresivne). Kvetiapin je davan kao kombinirano liječenje s litijem ili valproatom dvaput dnevno u ukupnoj dozi od 400 mg do 800 mg. U jednom dugoročnom ispitivanju (do dvije godine liječenja), u kojoj je evaluirano sprječavanje ponovne pojave maničnih, depresivnih ili mješovitih epizoda, kvetiapin je bio superiorniji u odnosu na placebo u sprječavanju ponovne pojave bilo koje epizode poremećaja raspoloženja (manične, mješovite ili depresivne) kod bolesnika s bipolarnim I poremećajem. Broj bolesnika s epizodom poremećaja raspoloženja iznosio je 91 (22,5%) u kvetiapin skupini, 208 (51,5%) u placebo skupini i 95 (26,1%) u skupini koja je liječena litijem. Kada se u. bolesnika kod kojih je došlo do odgovora na kvetiapin uspoređivao nastavak liječenja kvetiapinom s prelaskom na liječenje litijem, rezultati su pokazali da prelazak na liječenje litijem vjerojatno ne dovodi do produženja vremena do ponovne pojave epizode poremećaja raspoloženja. Klinička ispitivanja su pokazala da je kvetiapin učinkovit u liječenju shizofrenije i manije kada se uzima dva puta dnevno, iako je poluvrijeme raspada kvetiapina 7 sati. Ovo potvrđuju rezultati ispitivanja u kojima je korištena pozitronska emisijska tomografija (PET), koji su pokazali da kvetiapin ostaje vezan za 5HT2- i D 2 -receptore do 12 sati. Sigurnost i djelotvornost doza većih od 800 mg dnevno nisu ispitani. Dugotrajna djelotvornost kvetiapin tableta s trenutnim oslobađanjem u prevenciji relapsa shizofrenije nije bila potvrđena u slijepim kliničkim ispitivanjima. U otvorenim ispitivanjima, u bolesnika sa shizofrenijom koji su prvobitno reagirali na liječenje, kvetiapin je bio učinkovit u održavanju kliničkog poboljšanja tijekom kontinuiranog liječenja, što sugerira dugotrajnu djelotvornost. U placebo-kontroliranim kliničkim ispitivanjima u kojima je kvetiapin primjenjivan kao monoterapija, incidencija najmanje jedne pojave broja neutrofila nižeg od 1,5 X 10 9 /L, kod 24

25 bolesnika koji su prije početka liječenja imali broj neutrofila 1,5 X 10 9 /L, je bila 1,72% u skupini bolesnika koji su liječeni kvetiapinom u usporedbi s 0,73% kod bolesnika liječenih placebom. U svim kliničkim ispitivanjima (placebo-kontroliranim, otvorenim ispitivanjima, ispitivanjima s aktivnim lijekom komparatorom; kod bolesnika koji su prije početka liječenja imali broj neutrofila 1,5 X 10 9 /L), incidencija najmanje jedne pojave broja neutrofila nižeg od < 0,5 X 10 9 /L je bila 0,21% kod bolesnika liječenih kvetiapinom, u usporedbi s 0% kod bolesnika liječenih placebom, dok je incidencija broja neutrofila u rasponu od 0,5 - X bila 0,75% kod bolesnika liječenih kvetiapinom i 0,11% kod bolesnika liječenih placebom. Djeca i adolescenti (10 do 17 godina) U 3-tjednom placebo kontroliranom ispitivanju praćena je učinkovitost i sigurnost primjene kvetiapina u liječenju manije (n=284 bolesnika iz SAD-a, godina). Otprilike 45% bolesnika je imalo dodatno dijagnosticiran ADHD. U nastavku, provedeno je 6-tjedno placebo kontrolirano ispitivanje u liječenju shizofrenije (n=222 bolesnika, godina). U oba ispitivanja, isključeni su bolesnici s dokazanim izostankom učinka kvetiapina. Liječenje kvetiapinom započeto je dozom od 50 mg dnevno, drugi dan doza je povišena na 100 mg dnevno te je dalje titrirana povećanjem od 100 mg dva ili tri puta dnevno do ciljane doze (manija mg dnevno; Shizofrenija mg dnevno). U ispitivanju, u kojem su sudjelovali bolesnici s manijom, promjena srednje vrijednosti u odnosu na početnu vrijednost ukupnog rezultata bodovanja YMRS (Young Mania Rating Scale) ljestvice (aktivni minus placebo) bila je -5,21 za kvetiapin 400 mg dnevno i -6,56 kvetiapin 600 mg dnevno. Stopa odgovora (YMRS poboljšanje 50%) bila je 64% za kvetiapin 400 mg dnevno, 58% za 600 mg dnevno i 37% za placebo. U ispitivanju, u kojem su sudjelovali bolesnici sa shizofrenijom, promjena srednje vrijednosti u odnosu na početnu vrijednost ukupnog rezultata bodovanja PANSS ljestvice (aktivni minus placebo) bila je -8,16 za kvetiapin 400 mg dnevno i -9,29 kvetiapin 800 mg dnevno. Niti niža doza (400 mg dnevno), niti viša doza (800 mg dnevno) kvetiapina nisu bile superiornije placebu uzimajući u obzir postotak bolesnika kod kojih je došlo do odgovora na liječenje, definiran kao 30%-tno smanjenje od početne vrijednost PANSS ljestvice. I kod bolesnika s manijom i sa shizofrenijom više doze rezultirale su brojčano nižom stopom odgovora. Nisu dostupni podaci o terapiji održavanja ili sprječavanju ponovnih pojava epizoda u ovoj dobnoj skupini. 25

26 U dodatnom otvorenom ispitivanju (n=380 bolesnika) u trajanju od 26 tjedana, s fleksibilnim doziranjem kvetiapina u rasponu od mg dnevno, dobiveni su dodatni sigurnosni podaci. Povišenje krvnog tlaka primijećeno je samo u djece i adolescenata, a povećani apetit, ekstrapiramidni simptomi i povećanje serumskog prolaktina su primijećeni s većom učestalosti u djece i adolescenata u odnosu na odrasle (vidjeti odjeljke 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi i 4.8 Nuspojave). Ekstrapiramidni simptomi U kratkoročnom placebo-kontroliranom monoterapijskom ispitivanju sa kvetiapinom, u adolescenata (13-17 godina) sa shizofrenijom, ukupna incidencija ekstrapiramidnih simptoma bila je l2,9% za kvetiapin i 5,3% za placebo, iako učestalost pojedinačnih nuspojava (kao što su akatizija, tremor, ekstrapiramidni poremećaj, hipokinezija, nemir, psihomotorička hiperaktivnost, rigidnost mišića, diskinezija) nije prelazila 4,1% niti u jednoj skupini. U kratkoročnom placebokontroliranom monoterapijskom ispitivanju sa kvetiapinom u djece i adolescenata (10-17 godina) s bipolamom manijom, ukupna incidencija ekstrapiramidnih i simptoma bila je 3,6% za kvetiapin i 1,1% za placebo. U dugoročnom otvorenom ispitivanju liječenja shizofrenije i bipolame manije sa kvetiapinom, ukupna incidencija liječenjem izazvanih ekstrapiramidnih simptoma bila je 10%. Povećanje tjelesne težine U kratkoročnim kliničkim ispitivanjima sa kvetiapinom u pedijatrijskih bolesnika (10-17 godina), kod 17% bolesnika liječenih kvetiapinom i kod 2,5% bolesnika liječenih placebom tjelesna težina se povećala za 7%. Kada se normalan rast dugoročno podešava, kao mjera klinički značajne promjene koristi se povećanje od najmanje 0,5 standardne devijacije od početne vrijednosti Indeksa tjelesne težine (BMI od Body Mass Index); 18,3% bolesnika liječenih kvetiapinom najmanje 26 tjedana, postiglo je tu vrijednost povećanja BMI-a. Suicid/suicidalne misli ili kliničko pogoršanje U kratkoročnim placebo-kontroliranim kliničkim ispitivanjima sa kvetiapinom u pedijatrijskih bolesnika sa shizofrenijom, incidencija događaja povezanih sa suicidom bila je 1,4% (2/147) za kvetiapin i 1,3% (1/75) za placebo u bolesnika 18 godina. U kratkoročnim placebo-kontroliranim ispitivanjima sa kvetiapinom u pedijatrijskih bolesnika s bipolarnom manijom, incidencija 26