KΑΛΟΗΘΕΙΣ ΠΟΣΟΤΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΩΝ ΛΕΥΚΩΝ ΙΜΟΣΦΑΙΡΙΩΝ ΣΤΗΝ ΝΕΟΓΝΙΚΗ ΚΑΙ ΒΡΕΦΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ

Transcript

1 KΑΛΟΗΘΕΙΣ ΠΟΣΟΤΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΩΝ ΛΕΥΚΩΝ ΙΜΟΣΦΑΙΡΙΩΝ ΣΤΗΝ ΝΕΟΓΝΙΚΗ ΚΑΙ ΒΡΕΦΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ Σοφία Πολυχρονοπούλου, MD, PhD, Παιδίατρος Αιματολόγος-Ογκολόγος, Συντονίστρια Διευθύντρια του Τμήματος Παιδιατρικής Αιματολογίας- Ογκολογίας Πρόεδρος της Ογκολογικής Επιτροπής και Διευθύντρια του Β Παθολογικού Τομέα, Νοσοκομείο Παίδων «Η ΑΓΙΑ ΣΟΦΙΑ»

2 Ο μυελός των οστών, αναλαμβάνει ως το κύριο αιμοποιητικό όργανο στην παιδική, εφηβική και ενήλικο ζωή ενώ προγεννητικά κατά την εμβρυική εξέλιξη σταδιακά αναλαμβάνουν και επιτελούν αιμοποιητικό έργο, διαδοχικά και σε άλλοτε άλλο βαθμό επικαλυπτόμενα, ο λεκιθικός ασκός, το ήπαρ, ο σπλήνας και εν τέλει ο μυελός των οστών.

3 Cell hierarchy (Haemopoiesis schematic representation) Η παραγωγή των κοκκιοκυττάρων και των μονοκυττάρων στον μυελό των οστών, επιτελείται κατά ένα τρόπο σύνθετο και αυστηρά ρυθμιζόμενο που απαιτεί, ένα σωστό μυελικό μικροπεριβάλλον και την ενορχηστρωμένη δράση ειδικών αυξητικών αιμοποιητικών παραγόντων.

4 Interaction of stromal cells, growth factors and haemopoietic cells Το μικροπεριβάλλον της μυελικής κοιλότητας, που φιλοξενεί το αιμοποιητικό όργανο, αποτελείται από ένα τεράστιο δίκτυο αγγεακών σχηματισμών ( μικροτριχοειδών και κολποειδών), μέσα στα οποία «πλέουν» αιμοποιητικές νησίδες που εμπεριέχουν όλο το φάσμα των αιμοποιητικών προβαθμίδων αλλά και λιποκύτταρα.

5 21% Μιτωτική δεξαμενή 73% 3 % 3 %

6 Αιματολογικές διαταραχές στα νεογνά παρουσιάζονται σε φυσιολογικές καταστάσεις κατά τη προσαρμογή από την ενδομήτρια στην εξωμήτρια ζωή αλλά και σε πληθώρα μη αιματολογικών νοσημάτων τα οποία οφείλουν να γνωρίζουν ο αιματολόγος και ο παιδίατρος/νεογνολόγος. Ιστορικό κύησης Περιγεννητικό ιστορικό Μαιευτικό ιστορικό Ενδελεχής Α/Ε Βασικός Ε/Ε Προσδιορισμός αιτίου Επιλογή κατάλληλης θεραπευτικής προσέγγισης

7 ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΚΑΙ ΚΑΤΑΣΤΡΟΦΗ ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΩΝ ΣΤΑ ΝΕΟΓΝΑ τελειόµηνα: αποθήκες ουδετεροφίλων µέσα στα φυσιολογικά πλαίσια των ενηλίκων πρόωρα νεογνά : Φυσιολογικά επίπεδα ουδετεροφίλων αποκτώνται στις 4 εβδοµάδες ζωής Χημειοταξία Λειτουργικότητα ουδετεροφίλου στο νεογνό Ικανότητα μετακίνησης (rolling) εντός των αγγείων Ικανότητα προσκόλλησης στο ενδοθήλιο των αγγείων Δυναμική αλλαγής σχήματος Φαγοκυττάρωση Αναπνευστική λειτουργίαικανότητα οξειδοαναγωγικών αντιδράσεων των πολυμορφοπυρήνων (Respiratory burst) Φυσιολογική Gram (+)/(-) φυσιολογική σε τελειόμηνα νεογνά υπό κανονικές συνθήκες

8 ΠΟΣΟΤΙΚΕΣ ΚΑΛΟΗΘΕΙΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΩΝ ΚΟΚΚΙΟΚΥΤΤΑΡΩΝ ΣΤΗΝ ΝΕΟΓΝΙΚΗ ΚΑΙ ΒΡΕΦΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ ΟΥΔΕΤΕΡΟΠΕΝΙΑ: Ελάττωση του απόλυτου αριθµού των κυκλοφορούντων κοκκιοκυττάρων ήπια :1-1.5 x 109/L µετρίου βαθµού : x109/l βαρειά <0.5x109/L ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΙΑ

9 ΟΥΔΕΤΕΡΟΠΕΝΙΕΣ ΚΥΡΙΩΣ ΑΠΑΝΤΩΜΕΝΕΣ ΣΤΗΝ ΝΕΟΓΝΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ Παροδική ουδετεροπενία Χρόνια ουδετεροπενία (1) Συγγενείς ουδετεροπενίες Κυκλική ουδετεροπενία Δικτυωτή δυσγενεσία (reticular dysgenesis) Βαριά χρόνια ουδετεροπενία Μειωμένη παραγωγή από το Μυελό των οστών (2) Ουδετεροπενίες σχετιζόμενες με σύνδρομα Πρωτοπαθής ανοασοανεπάρκειες: ανοσοανεπάρκεια Bruton(XLA), υπέρ- ΙgM σύνδρομο Γλυκογονίαση τύπου Ιb Shwachman Diamond σύνδρομο Σύνδρομο ονυχο-τριχο-δυσπλασίας Καρδιο-σκελετικές μυοπάθειες Αυτοάνοσες ουδετεροπενίες Αυτοάνοση ουδετεροπενία των νεογνών Αλλοάνοση νεογνική ουδετεροπενία Νεογνική ουδετεροπενία οφειλόμενη σε αυτοάνοσο νόσημα της μητέρας Ιδιοπαθής Χρόνια καλοήθης ουδετεροπενία

10 Nutritional (folate, vitamin B12) Sepsis with exhaustion of bone marrow storage pool Viral bone marrow suppression υπέρταση της µητέρας σηψαιµία σοβαρές λοιµώξεις αλλοανοσοποίηση αιµολυτική νόσος του νεογνού ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΟΥΔΕΤΕΡΟΠΕΝΙΑΣ ΝΕΟΓΝΟΥ Complex syndromes including neutropenia Cartilage-hair hypoplasia Chediak-Higashi syndrome Dyskeratosis congenita Primary immunodeficiencies (e.g., X-linked hyper-igm syndrome) Metabolic disorders (e.g., glycogen storage disease type 1b, organic acidurias) Fanconi anemia Reticular dysgenesis Shwachman-Diamond syndrome. Congenital Cyclic hematopoiesis Familial benign neutropenia Myelokathexis Severe chronic neutropenia

11 ΝΕΟΓΝΙΚΗ ΙΣΟΑΝΟΣΗ ( ΑΛΛΟΑΝΟΣΗ) ΟΥΔΕΤΕΡΟΠΕΝΙΑ 2/1000 ζώσες γεννήσεις Μέτρια ή σοβαρής βαρύτητος ουδετεροπενία δυνατόν να προκύψει στο νεογέννητο νεογνό, λόγω διαπλακουντιακής µεταφοράς IgG αντισωµάτων σε ειδικά ουδετεροφιλικά αντιγόνα που το νεογνό έχει κληρονοµήσει από τον πατέρα του. Σπανιώτερα το αντίσωµα δυνατόν να προέρχεται από αυτοάνοση ουδετεροπενία της µητέρας Οι κλινικές εκδηλώσεις µπορούν να ποικίλλουν από ήπιες έως σοβαρές Αυτοϊαση, συνήθως την 12η-15η εβδοµάδα ζωής Σπάνιος τύπος ισοάνοσης ουδετεροπενίας σε συνδυασµό µε ανεπάρκεια του Fc gamma RIIIb (CD16), της µητέρας

12 Ο R. Kostmann περιγράφει το 1956, βαρειές ουδετεροπενίες σε νεογνά µε σοβαρές λοιµώξεις και συχνά θανατηφόρα κατάληξη 1-2 περιπτώσεις / 10 6 µε παρόµοια κατανοµή ανά φύλο επικρατούντα αυτοσωματικό χαρακτήρα (σποραδικά) υπολειπόμενο αυτοσωματικό χαρακτήρα (απομονωμένες περιοχές της βόρειας Σουηδίας) Σπάνια παρατηρείται φυλοσύνδετη υπολειπόμενη κληρονομικότητα (μεταλλάξεις του γονιδίου WAS).

13 Τύποι κληρονομικότητας Αυτοσωματικός επικρατών: Μεταλλάξεις στο γονίδιο της ELA2/ELANE (60% των περιπτώσεων). Υπόλοιπες περιπτώσεις είναι σποραδικές Αυτοσωματικός υπολειπόμενος (Kostmann): Μεταλλάξεις στο γονίδιο HAX1 (30% περιπτώσεων) Φυλοσύνδετος Σποραδικές περιπτώσεις

14 Βαρειά συγγενής ουδετεροπενία Χαρακτηρίζεται από: Διαταραχή ωρίμανσης της κοκκιώδους σειράς στο στάδιο προμυελο/μυελοκυττάρου ΑΑΠ περιφ. αίματος < 0,5 10 9/L Συχνές βακτηριδιακές λοιμώξεις από την πρώτη βρεφική ηλικία Θεωρείται προλευχαιμική κατάσταση (21% αναπτύσσουν λευχαιμία μετά από 10 έτη)

15 Μορφολογικά μπορεί να συνυπάρχει : μέτρια αναιμία, θρομβοκυτταραιμία, αυξημένα μονοκύτταρα και ηωσινόφιλα και αυξημένες ανοσοσφαιρίνες µυελός των οστών: Øαναστολή ωρίµανσης, Øάτυπα προµυελοκύτταρα Øκαι φυσιολογική εως Øελαττωµένη κυτταρικότητα

16 Øαυξομείωση του αριθμού των ουδετεροφίλων και μονοκυττάρων με περιοδικότητα 21 ημερών Øαυτοσωματικό επικρατούντα τύπο κληρονομικότητας Øσποραδικές περιπτώσεις απο νέες germ - line μεταλλάξεις Διάρκεια ναδίρ 3-5 ημέρες Ανορεξία, κακουχία, αφθώδης στοματίτιδα, πυρετός Μεταλλάξεις της ELA2/ELANE. ØΘεραπεία: αυξητικός παράγοντας των κοκκιοκυττάρων Ø η μεταμόσχευση έχει ρόλο σε περιπτώσεις μη ανταπόκρισης στον αυξητικό παράγοντα.

17 Ουδετεροπενία στα πλαίσια συνδρόμων Διαταραχές ριβοσωμιακής λειτουργίας Σ. Shwachman-Diamond Σύνδρομα μυελικής ανεπάρκειας Διαταραχές μεταβολισμού Σ. Barth Σ.Pearson Γλυκογονίαση τύπου 1b Διαταραχές ενδοκυτταρικής διακίνησης Σ. Chediak-Higashi Σ.Cohen Ανοσολογικές διαταραχές Διαταραχή χόνδρων-τριχών Υπερ IgM Σ.WHIM

18 Εκτίμηση παιδιού με ουδετεροπενία Ιστορικό: Ατομικό Οικογενειακό / Κληρονομικό Αντικειμενική εξέταση Εργαστηριακός έλεγχος

19 Ατομικό Ιστορικό Ηλικία παιδιού και εθνικότητα Ηλικία έναρξης προβλημάτων Συχνότητα / περιοδικότητα Εντόπιση βλαβών Βαρύτητα λοιμώξεων Ποιότητα ζωής Γενική κατάσταση: Ανεπαρκής αύξηση Παρουσία ογκωδών δύσοσμων κενώσεων Λήψη φαρμάκων ή βοτάνων

20 Οικογενειακό / Κληρονομικό Ιστορικό Μέλη της οικογένειας με: συχνές λοιμώξεις γνωστή ουδετεροπενία αυτοάνοσο ή άλλο νόσημα

21 Αντικειμενική εξέταση Ύψος, βάρος, στάδιο Tanner Δυσμορφίες Σκελετικές ανωμαλίες Διαταραχές ονύχων, δέρματος Λοιμώξεις δέρματος / βλεννογόνων Ενδείξεις χρόνιου αναπνευστικού νοσήματος Παρουσία ηπατομεγαλίας / σπληνομεγαλίας

22 Εργαστηριακός έλεγχος Ι Γενική αίματος επίχρισμα Εκτίμηση όλων των σειρών Μορφολογία ΔΕΚ Επανάληψη 3 φορές / εβδομάδα επί 6 εβδομάδες επί υποψίας κυκλικής ουδετεροπενίας Έλεγχος κυτταρικής /χυμικής ανοσίας Έλεγχος ηπατικής/νεφρικής λειτουργίας

23 Εργαστηριακός έλεγχος ΙΙ Μυελόγραμμα/ΟΜΒ: αναστολή ωρίμανσης στο επίπεδο προμυελοκυττάρου Υποπλασία Υπερπλασία με μειωμένες ώριμες μορφές Ξένα κύτταρα / βλάστες Κυτταρογενετικός έλεγχος μυελού

24 Εργαστηριακός έλεγχος ΙΙΙ Έλεγχος ευθραυστότητας χρωμοσωμάτων Έλεγχος μεταβολικών νοσημάτων Οστική πυκνότητα (οστικά άλγη, κατάγματα) Θρυψινογόνο ορού / λίπος κοπράνων (SD)

25 Θεραπευτική αντιμετώπιση παιδιού με ουδετεροπενία Εξωνοσοκομειακή παιδί σε καλή γενική κατάσταση, χωρίς υψηλό πυρετό. Ενδονοσοκομειακή: παιδί με μέτρια ή επηρεασμένη γενική κατάσταση, υψηλό πυρετό ή ιστορικό σοβαρών λοιμώξεων κατά το παρελθόν.

26 Φροντίδα παιδιού με χρόνια ουδετεροπενία Ι Διατήρηση καλής στοματικής και σωματικής υγιεινής Εμβολιασμός σύμφωνα με το εθνικό πρόγραμμα (εξαίρεση τα παιδιά με ανοσοανεπάρκεια: όχι εμβόλια με ζώντες εξασθενημένους ιούς) Τακτική παρακολούθηση θερμοκρασίας (όχι θερμομέτρηση από το ορθό) Αποφυγή βρώσης ωμών ή μη καλά μαγειρεμένων φαγητών Αποφυγή δυσκοιλιότητας

27 Φροντίδα παιδιού με χρόνια ουδετεροπενία Ι Ι Χημειοπροφύλαξη (TMP/SMX - 5 mg/kg) Συγκεκριμένο κέντρο αναφοράς του παιδιού και γενετική καθοδήγηση όταν χρειάζεται Ψυχολογική υποστήριξη του ασθενούς και της οικογένειας

28 ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΙΑ αλλαγή της φυσιολογικής ομοιοστασίας του μυελού των οστών είτε λόγω αύξησης της παραγωγής ( αυξημένος πολλαπλασιασμός των αιμοποιητικών προγεννητόρων ή αυξημένος ρυθμός διαιρέσεων των διαφοροποιημένων) λόγω διαταραχής της απελευθέρωσής τους από την μυελική κοιλότητα της κινητικής τους από και πρός τους ιστούς αυξημένης περιφερικής καταστροφής τους.

29 AITIA ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΙΑΣ ΑΙΤΙΑ ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΙΑΣ Αυξημένη παραγωγή Κλωνική νόσος: -μυελουπερπλαστικά συνδρομα χρόνια μυελογενής λευχαιμία χρόνια ουδετεροφιλική λευχαιμία -νεανική μυελομονοκυτταρική λευχαιμία -Παροδική ανώμαλη μυελοποίηση στα πλαίσια του συνδρόμου Down Συγγενής : -κληρονομική ουδετεροφιλία -οικογενής ψυχρή ουρτικάρια Αντιδραστική: -χρόνια λοίμωξη -χρόνια φλεγμονή(ρευματοειδής αρθρίτιδα, ελκώδης κολίτιδα, νόσος Kawasaki) -Νόσος Hodgkin -Φάρμακα: λίθιο, G-CSF, GM-CSF, χρόνια χρήση στεροειδών -Λευχαιμοειδής αντίδραση -Χρόνια ιδιοπαθής ουδετεροφιλία

30 AITIA ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΙΑΣ ΑΙΤΙΑ ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΙΑΣ Αυξημένη κινητοποίηση από τις αποθήκες του ΜΟ Φάρμακα:κορτικοστεροειδή, G-CSF Stress Οξεία λοίμωξη Υποξία Ελαττωμένη κινητοποίηση στη περιφερική κυκλοφορία Απώλεια προσκόλλησης των λευκοκυττάρων (LAD) -LAD Type I: έλλειψη των CD11/CD18 ιντεγκρίνης στα λευκοκύτταρα -LAD Type II: απουσία ουδετερόφιλου Sialyl Lewis X Ασπληνία Ελάττωση των περιφερικών δεξαμενών Άσκηση Επινεφρίνη

31 ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΙΑ ΣΤΗΝ ΝΕΟΓΝΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ Βακτηριδιακές λοιµώξεις Ιστική καταστροφή (αγγειακά εµφρακτα ποικίλης αιτιολογίας, δράση φαρµάκων ) Λευχαιµοειδής αντίδραση Λευκοερυθροβλαστική αντίδραση Αντιδραστική υπερδραστηριότητα του µυελού των οστών (οξεία αιµορραγία ή αιµόλυση ή υποξία του νεογνού) Θεραπεία µε κορτικοστεροειδή Αυτόσωµος επικρατής τύπος κληρονοµικής ουδετεροφιλίας Συγγενής ασπληνία Διαταραχές της αποµάκρυνσης λευκοκυττάρων από την κυκλοφορία Συχνότερη αιτία ακραία κατάσταση λευκοκυττάρωσης µε ουδετεροφιλία και µε παρουσία πολλών αώρων µορφών στο αίµα (WBC count >50x109/L). (πυογόνες λοµώξεις, σε νεογνά µε σύνδροµο Down,σκελετικές διαταραχές και θροµβοπενία. Leukemoid reaction

32 Σοφία Πολυχρονοπούλου, Συντονίστρια Διευθύντρια του Τμήματος Παιδιατρικής Αιματολογίας-Ογκολογίας Πρόεδρος της Ογκολογικής Επιτροπής και Διευθύντρια του Β Παθολογικού Τομέα, Νοσοκομείο Παίδων «Η ΑΓΙΑ ΣΟΦΙΑ»