ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΣΑΡΚΟΕΙΔΩΣΗΣ

Transcript

1 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΣΑΡΚΟΕΙΔΩΣΗΣ ΗΛΙΑΣ ΠΑΠΑΝΙΚΟΛΑΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΚΉ ΚΛΙΝΙΚΉ ΓΕΝΙΚΌ ΝΟΣΟΚΟΜΕΊΟ ΚΈΡΚΥΡΑΣ

2 Clinical Outcome in Sarcoidosis at 5 years SARCOIDOSIS VASCULITIS AND DIFFUSE LUNG DISEASES 2011; 28; 56-64

3 Παθοφυσιολογική εξέλιξη της νόσου και απόφαση για θεραπεία Treat Judson MA, Respir Med. 2012;106(10):

4 Πότε θεραπεύουμε ασυμπτωματική νόσο? Treat Οπίσθια Ραγοειδίτιδα, Υπερασβεστιαιμία: ΘΕΡΑΠΕΙΑ Ήπαρ, σπλήνας, λεμφαδένες, οστά και ασυμπτωματική ήπια (με κριτήρια PFT) πνευμονική νόσος ΔΕΝ χρήζουν θεραπείας Ασυμπτωματική καρδιολογική/νευρολογική νόσος: στενή παρακολούθηση±θεραπεία

5 Θεραπεία Πνευμονικής Σαρκοείδωσης #: Asymptomatic Stage II-III with minimal PFT impairment: observe 3-6 months and treat on deterioration #: Asymptomatic Stage II-III with severe PFT impairment: Start Treatment (O. Sharma) Baughman RP, Eur Respir J 2013; 41:

6 Rationale for not Treating Stage I Pulmonary Sarcoidosis Περισσότερη πνευμονική νόσος στη CXR μετά 5 έτη στους ασθενείς Στ I που έλαβαν κορτικοστεροειδή Τα στεροειδή αναστέλλουν την ύφεση της νόσου ή είναι θέμα γενετικού καθορισμού? Nagai S, Clin Chest Med 2008:

7 Rationale for Treating Stage IV Sarcoidosis Mεταξύ 26 ασθενών με Stage IV νόσο, 22 (85%) ήταν ΡΕΤ(+) για ενεργή ενδοθωρακική νόσο PFT και Συμπτωματολογία στο Στάδιο IV μπορεί να σχετίζονται με ενεργό φλεγμονή Mostard RLM, Respiratory Medicine 2013:

8 Θεραπεία 1 ης γραμμής: Κορτικοστεροειδή Aναστέλλει την έκφραση πλειάδας κυτταροκινών Μεγάλη ευαισθησία της νόσου στα ΚΣ short-term Διάρκεια χορήγησης 6-24 μήνες Resistance occasionally in CNS disease Δεν τροποποιoύν τη φυσική πορεία της νόσου, no long-term effect Βελτιώνουν τα συμπτώματα και την ακτινογραφία θώρακος στα στάδια ΙΙ και ΙΙΙ Data inconclusive for PFT`s? Στις διάφορες μελέτες ΔFVC έως 15% Κάποιοι ειδικοί συστήνουν ICS μετά 3 μήνες OCS

9 13 RCT`s, 1066pts CXR IMPROVEMENT SMS, HRQOL MINIMAL PFT IMROVEMENT Paramothayan NS, Cochrane Library 2005

10 Πόσα κορτικοστεροειδή και για πόσο? Beegle S, Drug Design, Development and Therapy 2013:

11 Monitoring and clinical trials end-points in Sarcoidosis IPF Pirfenidone, nintedanib trials: FVC Sarcoidosis Δεν επιδεινώνεται απαραίτητα Πλέον βραδεία εξέλιξη Μεταβολές FVC <10% συνήθως Συχνά Εξωπνευμονική/Ετερογενής νόσος Ήδη «αποτελεσματική» θεραπεία

12 Monitoring and clinical trials end-points in Sarcoidosis Composite End-Points for Pulmonary Sarcoidosis: CXR Scadding (inflammatory markers)+ ΔFVC 5% (physiology) + MMRC/SAT/SGRQ/FAS (HRQoL) +..steroid sparing effect Baughman RP, SARCOIDOSIS VASCULITIS AND DIFFUSE LUNG DISEASES 2012; 29; 90-98

13 Υποτροπή, APES, πρόοδος νόσου Φαινότυπος Πνευμονική ίνωση, καρδιακή νόσο, νευροσαρκοείδωση, lupus pernio, oστική νόσο, ιστορικό προηγούμενης λήψης στεροειδών Γονότυπος HLA-DRB1, HLA-DQB1, TGF-β2, TNF-α, CARD-15, CCR5

14 Υποτροπή: Νέο σχήμα ΚΣ+φάρμακο 2 ης γραμμής Όλα τα φάρμακα 2 ης γραμμής είναι λιγότερο αποτελεσματικά από τα ΚΣ Use: In relapsing chronic disease for a steroid-sparing effect When steroids are contraindicated or have significant side-effects Ειδικά όταν η δόση συντήρησης πρεδνιζόνης >10mg Χρειάζονται λίγους μήνες για να δράσουν; Προσθέτουμε 1 μήνα προ tapering στεροειδών Συνήθως τα στεροειδή δεν κόβονται τελείως 2 nd agent selection depends on organs involved and toxicity risk profile Schutt A, Respiratory Medicine 2010:

15 Methotrexate vs Azathioprine in Second-line Therapy of Sarcoidosis Retrospective cohort international 2-yr study, 145 pts on MTX & 55 pts on AZA Ισοδύναμα μεταξύ τους αποτελέσματα στη 1) μείωση των στεροειδών 2) αύξηση στον FEV1 κατά 2.1%, στη FVC κατά 2.8% και στη DLCO κατά 1.2% Η αζαθειοπρίνη όμως συνοδεύτηκε από συχνότερες λοιμώξεις Vorselaars AD, CHEST 2013; 144(3):

16 Multinational evidence-based World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders recommendations for the use of methotrexate in sarcoidosis: integrating systematic literature research and expert opinion of sarcoidologists worldwide. Cremers J, Curr Opin Pulm Med 2013, 19: st 2 nd line option 60-80% effectivity in pulmonary and extra-pulmonary sarcoidosis Consider especially in lung disease, neurosarcoidosis and uveitis; even as 1 st line regimen MTX-steroids combination or MTX monotherapy when steroids contraindicated 5-15mg/week Folic acid 1mg/daily

17 Other 2 nd line agents Baltzan M, AM J RESPIR CRIT CARE MED 1999;160: Effective steroid-sparing agent in 40% of chronic pulmonary sarcoidosis Consider in skin sarcoidosis and hypercalcaemia 76pts, retrospective chart review Sahoo DH, Eur Respir J 2011; 38: % complete or partial response of extrapulmonary manifestations Small but significant increase in FVC (190ml) 87% successful steroid tapering

18 Refractory Sarcoidosis Baughman RP, Eur Respir J 2013; 41: , Modified

19 Aιτίες ανθεκτικής στη θεραπεία Σαρκοείδωσης Noncompliance Fibrotic disease with no further inflammation Secondary complication on disease, including pulmonary hypertension, hydrocephalus, or cataracts Complication of therapy Steroid resistance 3 rd line agents: Mycophenolate mofetil Cyclophosphamide (CNS disease) Anti-TNF: infliximab (lung, lupus pernio,cns) adalimumab (eye) golimumab ustekinumab (anti-il12/23) thalidomide pentoxifylline Rituximab

20 Φάρμακα 3 ης γραμμής Efficacy of mycophenolate mofetil in sarcoidosis Retrospective review, 37 pts on MMF, average dose 2g/d, f-up 1yr Indication: previous Tx intolerance (43%) or Tx failure (57%) (usually steroids+mtx) Hamzeh N, Respiratory Medicine (2014) 108, Steroid tapering from prednisone 14mg to 8mg 38% tapered off steroids ΔFVC 140 ml in the Intolerant group Potentially 2 nd line drug

21 Infliximab: Does it work? Effectiveness of infliximab in refractory FDG PET-positive sarcoidosis Vorselaars AD, Eur Respir J 2015; in press OLT, 56pts (60% lung disease) 92% 2 drugs prior IFX Infliximab 5mg/kg 6mo Infliximab very effectively controlled chronic severe active, pulmonary, sarcoidosis

22 Efficacy results of a 52-week trial of adalimumab in the treatment of refractory sarcoidosis Sweiss NJ, Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2014 ; 31(1): Small open-label trial 11pts Stabilized or improved FVC, improved HRQoL, tapered steroids

23 Safety and efficacy of ustekinumab or golimumab in patients with chronic sarcoidosis. Phase II, DBRPCT (1 golimumab:1 ustekinumab:1 placebo) 24wk Oral steroids tapered from week 16 to pts, 67% lung disease- 24% skin-9% both Truly ineffective? low golimumab dose? too much steroids, too fast tapering assessment? Judson MA, Eur Respir J 2014; 44:

24 A Randomized, Investigator-Masked, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial on Thalidomide in Severe Cutaneous Sarcoidosis. No response Frequent adverse events in the thalidomide arm Droitcourt C, CHEST 2014; 146(4):

25 DOSE + - Corticosteroids 20-40mg 30-40mg cardiac 40-80mg neuro Best effectivity Methotrexate 5-15mg/wk 2/3 effectivity Steroid sparing Neuro, eye, lung Long term side effects 10% lung toxicity Azathioprine mg/d Steroid sparing infections Anti-malariants mg/d Steroid sparing lung Skin, Ca mono? Less toxic leflunomide 10-20mg Steroid sparing MTX alternative Less effective MTX Retinopathy RCT? Mycophenolate 1-2g Steroid sparing RCT? Infliximab 5mg/kg/ 4wk Refractory active ds Caution side effects cost

26 Θνησιμότητα στη Σαρκοείδωση, ΗΠΑ

27 H αναμενόμενη φαρμακευτική τοξικότητα επηρεάζει τη χορηγούμενη αγωγή Δεν θεραπεύουμε «συστηματική» νόσο αλλά με βάση κλινικούς δείκτες Bernie Mac Infliximab related pneumonia-sepsis

28 Other issues in Managing Sarcoidosis feeling unwell that may not necessitate drug escalation: Pulmonary Hypertension Πολυπαραγοντική: Aγγειοπάθεια, μηχανική συμπίεση, LV dysfunction, υποξική σε εκτεταμένη ίνωση

29 Bosentan decreases mpa in SAPH DBRPCT, 35pts, 2 bosentan 250mg: 1 placebo, 16wks Primary E-P: mpa, PVR Secondary E-P: 6MWD, NYHA, HRQoL mpa: 36 32mmHg PVR: WU No effect on the rest E-P Same effect regardless FVC Survival pre-transplant? Baughman RP, CHEST 2014; 145(4):

30 Fatigue affects >50% of Sarcoidosis patients Excessive daytime sleepiness OSA Depression Small fiber neuropathy Patterson KC, CHEST 2013; 143(6):

31 Armodafinil improves fatigue DBRPCT cross-over 4wk armodafinil 150mg +4wk armodafinil 250mg Απέκλεισαν AHI>6/ώρα Σημαντική βελτίωση στο FAS Ανεξάρτητα από MSLT Lower EE, J Pain Symptom Manage February ; 45(2):

32 Severe Vitamin D deficiency is very prevalent in Sarcoidosis even in Stage I disease Absolute number of pts p=0.018 Sarcoidosis Controls 0 Deficient Insufficient Normal Supplementation is not safe 1.25(OH)D better marker Consider bisphosphonates in osteopenia-osteoporosis Detrimental effect of steroids Papanikolaou I, under submission

33 Organ specific Treatment: Cardiac Sarcoidosis Steroids first option Prednisone 30-40mg/d (no benefit for dosing >40mg) Very good results in AV block and LVEF>30% Steroid sparing 2 nd line agents efficacy largely unknown Electrophysiological study: risk stratification for VT`s when LVEF preserved ICD indicated: A) VT`s + LVEF 35% B) VT`s+ near syncope event

34 How to deal with asymptomatic cardiac sarcoidosis? 61 ασθενείς χωρίς ενδείξεις καρδιακής προσβολής 90% με πνευμονική σαρκοείδωση Μόνο 10% έλαβαν κορτικοστεροειδή Υποβλήθηκαν σε LGE-CMR 8/61 (13%) είχαν θετική CMR E-P: νοσηρότητα-θνησιμότητα από κάθε αιτία στα 5 έτη Nagai T, CHEST 2014; 146(4):

35 Θεραπεία νευροσαρκοείδωσης Νόσος ανθεκτική στα στεροειδή και σε δόσεις <20mg Nozaki K, Current Treatment Options in Neurology (2013) 15:

36 «Αιτιολογική» θεραπεία στη Σαρκοείδωση. Drake WP, SARCOIDOSIS VASCULITIS AND DIFFUSE LUNG DISEASES 2013; OLT phase Ib, 8wk regimen: Levofloxacin 750mg d1 500mg/d, Ethambutol 15mg/kg/d, Azithromycin 500mg d1 250mg/d, Rifampin 10mg/kg/d

37 Future sarcoidosis trials END POINTS: Δείκτες ενεργότητας+φυσιολογικοί δείκτες+pro (δείκτες ποιότητας ζωής) ΧΡΗΣΗ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΣΤΙΣ ΜΕΛΕΤΕΣ Taper CS beginning intervention, allow >6mo observation to prove stability vs placebo OR Non-inferiority intervention, de novo pts vs steroids (rescue steroids) Clinical Trials Acthar gel, apremilast, anti-ccr5, VIP, anti-tlr2